Lectura química orgánica

Recuerde del capítulo 2 que un fármaco se unirá a un receptor biológico si el fármaco posee una
disposición tridimensional específica de grupos funcionales, denominada farmacóforo. por
ejemplo, el farmacóforo de la morfina se muestra en rojo.
La morfina es una molécula muy rígida, porque tiene muy pocos enlaces que se someten a
rotación libre. como resultado, el farmacóforo se bloquea en su lugar. por el contrario, las
moléculas flexibles son capaces de adoptar una variedad de conformaciones, y solo algunas de
esas conformaciones pueden unirse al receptor. por ejemplo, la metadona tiene muchos enlaces
songle, cada uno de los cuales experimenta una rotación libre.

La metadona se usa para tratar a los adictos a la heroína que padecen síntomas de abstinencia. La
metadona se une al mismo receptor que la heroína, y se cree ampliamente que la conformación
activa es aquella en la que la posición de los grupos funcionales coincide con el farmacóforo de la
heroína (y la morfina).

otras conformaciones más abiertas de metadona son probablemente incapaces de unirse al

receptor. esto explica cómo es posible que un fármaco produzca varios efectos fisiológicos. en
muchos casos, una conformación se une a un receptor completamente diferente. Por lo tanto, la
flexibilidad conformacional es una consideración importante en el estudio de cómo se comportan
las drogas en nuestro cuerpo.

Como se mencionó en el inicio del capítulo, la flexibilidad conformacional ha recibido

recientemente mucha atención en el diseño de nuevos compuestos para tratar infecciones virales.
para tratar los síntomas de un virus.

debemos estudiar la estructura y el comportamiento de ese virus en particular y los fármacos de

diseño que interfieren con los pasos clave en el proceso de replicación de ese virus.
La mayor parte de la investigación antiviral se ha centrado en el diseño de medicamentos para
tratar las infecciones virales que amenazan la vida, como el VIH. En las últimas décadas se han
desarrollado muchos fármacos anti-VIH. sin embargo, estos medicamentos no son 100% efectivos,
porque el VIH puede sufrir mutaciones genéticas que cambian efectivamente la geometría de la
cavidad donde se supone que se unen los medicamentos. la nueva cepa del virus es entonces
resistente a los medicamentos, porque los medicamentos no pueden unirse a sus receptores
previstos.
una nueva clase de compuestos, que exhiben flexibilidad conformacional, parece resolver el
problema de la resistencia a los fármacos. uno de esos ejemplos, llamado rilpivirina, exhibe cinco
enlaces simples cuya rotación conduciría a un cambio conformacional:

Los enlaces que se muestran en rojo pueden someterse a rotación sin un costo energético
significativo, lo que hace que el compuesto sea muy flexible. la flexibilidad de la rilpivirina le
permite unirse al receptor deseado y tolerar cambios en la geometría de la cavidad resultantes de
la mutación del virus. de esta forma, la rilpivirina dificulta que el virus desarrolle resistencia a ella.
La rilpivirina fue aprobada por la FDA (administración de alimentos y Drud) en 2011. compuestos
como la rilpivirina han cambiado la forma en que los científicos abordan el diseño de fármacos de
agentes antivirales. Ahora está claro que la flexibilidad conformacional juega un papel importante
en el diseño de fármacos eficaces.
En el siglo XIX, los químicos conocían muchos compuestos que contenían anillos de cinco
miembros y anillos de seis miembros, pero no se conocían compuestos con anillos más pequeños.
Muchos intentos infructuosos de sintetizar anillos más pequeños o más grandes alimentaron la
especulación sobre la viabilidad de crear tales compuestos. Hacia fines del siglo XIX, Adolph von
Baeyer propuso una teoría que describía los cicloalcanos en términos de deformación angular, el
aumento de energía asociado con un ángulo de enlace que se ha desviado del ángulo preferido de
109,5 °. La teoría de Baeyer se basó en los ángulos encontrados en formas geométricas Baeyer
razonó que los anillos de cinco miembros deberían contener.