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Uniones estrechas
Las uniones estrechas están formadas por
tres tipos de proteína, cada una de las
cuales se liga a otra homóloga de una
célula vecina. Estas proteínas son la
ocludina, la claudina y las proteínas
llamadas JAM (moléculas de uniones de
adhesión, Junctional Adhesion
Molecules).
La ocludina y la claudina tienen
una estructura similar. Ambas atraviesan
cuatro veces la membrana, poseen un asa
fuerzas hemodinámicas. Las uniones y los extremos carboxi- y aminoterminal en el
intercelulares son de tres tipos (Fig. 4): unión citoplasma, y poseen dos asas extracelulares que
adherente (macula adherens), unión estrecha se ligan a sus homólogas de una célula adyacente
(macula occludens) y unión comunicante en forma independiente del Ca2+ (Fig. 6). Ambas
(macula communicans). Las uniones estrechas y se asocian con una proteína citoplásmica
adherentes están vinculadas con el citoesqueleto, específica de las uniones estrechas (zonula
y forman estructuras que rodean el perímetro de occludens) llamada ZO-1. A través de ZO-1 se
las células. ligan a -catenina y a filamentos de actina. Estas
uniones proveen un nexo con las proteínas de las
Uniones adherentes uniones adherentes.
En ellas las membranas de células adyacentes se Las JAM presentes en el endotelio son de
ubican en estrecha aposición. La principal tres clases, de las cuales JAM-3 es exclusiva de
proteína que participa en la adhesión de células las células endoteliales. JAM-1 se encuentra
adyacentes es la VE-cadherina. Las cadherinas también en células epiteliales, y JAM-2 se halla
son proteínas integrales de membrana que median en el endotelio de las vénulas. Las JAM
la adhesión celular en presencia de Ca2+ pertenecen a la superfamilia de las
extracelular (de allí su nombre). La VE-cadherina inmunoglobulinas, atraviesan una sola vez la
se expresa exclusivamente en células endoteliales membrana y se ligan a moléculas homólogas de
vasculares (VE = Vascular Endothelium). La células vecinas. Por su cola citoplasmática están
única excepción es el trofoblasto1. unidas a ZO-1 y por su intermedio a los
La VE-cadherina es codificada por un gen filamentos de actina, e indirectamente a las
situado en 16q22.1 y presenta, como otros uniones adherentes.
miembros de la familia, cinco dominios Además de unirse a las proteínas de las
extracelulares, un dominio transmembrana y dos
dominios citoplásmicos, uno yuxtapuesto a la
membrana y el otro que corresponde al extremo
carboxiterminal. Los dominios citoplásmicos
ligan proteínas llamadas cateninas, que vinculan
la VE-cadherina a los filamentos de actina (Fig.
5). Además, las cateninas y indicadas en la
figura pueden asociarse a otras proteínas, entre
ellas algunas que polimerizan la actina y otras que
activan kinasas o fosfatasas, lo que permite que la
unión adherente funcione como originador de
1
Durante la implantación, el trofoblasto debe
penetrar el endometrio y establecer contacto con
los vasos maternos. Para ello, las células
trofoblásticas deben expresar en su superficie VE-
cadherina y otras moléculas de adhesión propias
del endotelio.
4 Función endotelial
Dr. Fernando D. Saraví
forman una unión comunicante (Fig. 7). La unión
tiene un poro de 2 nm de diámetro que permite el
paso de agua, iones y moléculas de masa inferior a
1 kDa. En consecuencia, las uniones
comunicantes proporcionan una vía directa de
paso de corriente eléctrica y de señales químicas
como Ca2+, cAMP, cGMP y trifosfato de inositol.
Las conexinas se asocian con proteínas
citoplásmicas como ZO-1 y espectrina, a través de
las cuales se vinculan con otras uniones
intercelulares y con el citoesqueleto. También
existen uniones comunicantes entre las células
endoteliales y el músculo liso subyacente, que
permiten que las células endoteliales transmitan
directamente el efecto de estímulos (sobre todo
relajantes) hacia las células musculares lisas. Esto
puede deberse al paso de corriente eléctrica
(hiperpolarización) o de mediadores intracelulares
de baja masa molecular, como nucleótidos
cíclicos o derivados del ácido araquidónico.
uniones estrechas y a los filamentos de actina, la
ZO-1 se une a la conexina 43, proteína que forma
las uniones comunicantes (ver abajo). Esto CANALES IÓNICOS ENDOTELIALES
constituye una vía de comunicación entre las Las células endoteliales poseen un gran número
diferentes uniones intercelulares. de canales iónicos, aunque el papel funcional de
Otra molécula de adhesión importante es cada uno dista de ser claro. En general, los canales
la PECAM-1 (Platelet-Endothelial Cell Adhesion iónicos endoteliales no son operados por cambios
Molecule). La PECAM-1 es una glicoproteína de en el potencial transmembrana, aunque este
130 kDa con un largo dominio extracelular (que último puede modificar la conductancia de los
se liga a moléculas similares en otras células), una canales en algunos casos.
corta secuencia transmembrana y un dominio Existen canales catiónicos inespecíficos,
intracelular de 118 aminoácidos, donde está el pertenecientes a la familia TRP (Transient
extremo carboxiterminal. La PECAM-1 es capaz Receptor Potential) que permiten el ingreso de
de transmitir fuerza mecánica y, al ser fosforilada Na+ y Ca2+ y el egreso de K+. Algunos canales
en residuos intracelulares de tirosina, participa en TRP son activados por receptores de membrana,
la respuesta de las células endoteliales al esfuerzo como los acoplados a proteína Gq, que activan la
de corte, como se verá más abajo. enzima fosfolipasa C. Hay también canales para
entrada capacitiva de Ca2+, que se activan frente a
Uniones comunicantes
Están formadas por la
asociación de proteínas
llamadas conexinas, que se
denominan con un número
indicativo de su masa
molecular aproximada en
kilodaltons. En el endotelio
se hallan conexinas 37, 40 y
43. Todas las conexinas
tienen cuatro segmentos que
atraviesan la membrana,
mientras que los extremos
carboxi- y aminoterminal se
hallan en el citosol.
Seis conexinas se
ensamblan para formar un
conexón, y los conexones de
dos células adyacentes
5 Función endotelial
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un heterodímero formado por una combinación
determinada de sus subunidades, las cuales
atraviesan ambas la membrana y poseen un
dominio extracelular relativamente grande y otro
citoplásmico más pequeño que se liga a diversas
proteínas intracelulares como vinculina, paxilina,
tensina, talina y -actinina.
Las integrinas se fijan a la matriz
extracelular mediante diferentes clases de uniones.
Las más firmes y complejas anclan la integrina a
la proteína fibrosa vitronectina o al colágeno
(Fig. 8). Del lado intracelular, las integrinas
reclutan un complejo formado por decenas de
proteínas, muchas de ellas kinasas, que están
vinculadas a filamentos de actina. Estas uniones
se denominan placas de adhesión o adhesiones
focales. Además existen integrinas que se ligan a
otros componentes de la matriz extracelular. Las
interacciones entre la matriz extracelular y las
células endoteliales son importantes reguladoras
de la división, la migración y el estado funcional
de estas últimas.
EL ENDOTELIO ES UN TRANSDUCTOR
DE ESTÍMULOS MECÁNICOS
Cuando las células endoteliales fijas a
una matriz apropiada no están sometidas
a una tasa de corte, adquieren un fenotipo
redondeado, sin orientación preferencial.
Por el contrario, la aplicación de una tasa
de corte – especialmente si es similar a la
producida por el flujo sanguíneo normal –
hace que las células se aplanen y se
orienten con su eje mayor paralelo a la
dirección del flujo.
El esfuerzo de corte tiene una
profunda influencia en determinar un
fenotipo endotelial antiaterogénico.
Desde hace tiempo se sabe que las placas
ateromatosas surgen preferencialmente en
las porciones de los vasos en las cuales el
7 Función endotelial
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de vista químico, y en consecuencia
Tabla 1: Factores vasoactivos del endotelio inestable, de modo que su vida media en
Vasodilatadores Vasoconstrictores los líquidos biológicos es de
Óxido nítrico (NO) Endotelina-1 aproximadamente 5 s. Por la misma
Prostaciclina Enzima convertidora de razón, las células no pueden almacenar
Factor hiperpolarizante angiotensina (ACE) NO, que es continuamente sintetizado y
derivado del endotelio Factor activador de degradado. Se estima que, desde su sitio
(EDHF) plaquetas (PAF) de síntesis, el NO puede recorrer una
Adrenomedulina Especies reactivas del distancia de hasta 100 m (0.1 mm) antes
oxígeno de reaccionar químicamente. No obstante,
modificación de factores de transcripción como por mecanismos que luego se explicarán
NF-B. Una de las moléculas fosforiladas en ciertos efectos pueden ejercerse a distancias
residuos de tirosina es la PECAM-1. mucho mayores, mientras que en otros casos las
Cuando la PECAM-1 está fosforilada, acciones del NO están limitadas intracelularmente
forma un complejo de señalización asociándose a distancias menores.
con VE-cadherina, que funciona como una
molécula adaptadora, y con VEGFR2, un receptor Efectos directos e indirectos
que posee actividad de tirosina kinasa. Como el Los efectos directos son aquellos mediados por
resultado se fosforilan otras proteínas efectoras, reacción del NO con moléculas biológicas, en
como la kinasa Akt, la kinasa de fosfatidilinositol particular la formación de complejos nitrosilo con
(PI3K) y la sintasa de óxido nítrico. El esfuerzo de el hierro de proteínas que poseen grupos hemo.
corte también aumenta la expresión de enzimas Los efectos indirectos se deben a productos
como la superóxido dismutasa, que tienen intermedios generados por la reacción del NO con
efectos contra el estrés oxidativo. otros compuestos reactivos, como oxígeno
molecular (O2) o anión superóxido (O2-).
REGULACIÓN ENDOTELIAL DEL TONO
El tipo de reacción predominante depende
de la tasa de producción de NO y de la presencia
VASCULAR
de las moléculas que pueden reaccionar con él. En
El endotelio regula continuamente el estado
general, con bajas tasas de producción
contráctil del músculo liso vascular y su estado
predominan los efectos directos, mientras que los
trófico a largo plazo mediante diversos
indirectos se tornan importantes cuando la tasa de
mediadores químicos y otros mecanismos. A
producción es elevada. Esta diferencia permite
continuación se tratan los de mayor importancia
explicar que el NO posea algunos efectos
(Tabla 1).
paradójicos – como por ejemplo acción
proinflamatoria o antiinflamatoria – según la tasa
OXIDO NÍTRICO con la que es generado.
El óxido nítrico, cuya denominación química El NO ejerce efectos importantes en el
moderna es monóxido de nitrógeno (NO), fue propio endotelio. En concentraciones normales,
considerado solamente un contaminante ambiental actúa como una molécula barrendera
hasta la década de 1980. Por entonces se demostró (scavenger) de especies reactivas del oxígeno y
que el NO es producido
normalmente por el endotelio y
posee efecto vasodilatador.
Posteriormente se han informado
numerosos efectos fisiológicos del
NO de origen endógeno. Es
sorprendente que una molécula tan
simple pueda tener efectos tan
variados y complejos.
El NO es un gas incoloro,
poco soluble en agua pero muy
soluble en lípidos. Este compuesto es
un radical libre, es decir, una
especie química que posee un
electrón no apareado en su orbital
externo. Su condición de radical libre
lo hace muy reactivo desde el punto
8 Función endotelial
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FACTOR HIPERPOLARIZANTE
DERIVADO DEL ENDOTELIO (EDHF)
El efecto vasodilatador del esfuerzo de 1. Hiperpolarización propagada desde las
corte y de agentes como la bradikinina y la células endoteliales. La estimulación del
acetilcolina se reduce pero no desaparece cuando endotelio con el esfuerzo de corte y diversos
se bloquea la síntesis de NO y prostaciclina. Esto agonistas causa ingreso de Ca2+ (o liberación
significa que deben de existir mecanismos de depósitos intracelulares) que causa la
adicionales por los cuales puede producirse activación de canales endoteliales KCa. Como
relajación del músculo liso. La relajación no existen uniones comunicantes entre las células
mediada por NO o prostaciclina se acompaña de endoteliales y el músculo liso, el cambio de
hiperpolarización del músculo liso. Por ello, se potencial del endotelio puede transmitirse
postuló la existencia de una sustancia llamada directamente al músculo liso.
tentativamente factor hiperpolarizante derivado 2. Metabolitos del ácido araquidónico. Los
del endotelio o EDHF por la sigla en inglés. La ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) son
apertura de canales de K+ activados por Ca2+ (KCa) productos generados a partir de ácido
parece ser la principal responsable de la araquidónico por una epooxigenasa de tipo
hiperpolarización que causa la relajación del citocromo P450. Los EET tienen efecto
músculo liso. vasodilatador que se acompaña de activación
No obstante, la naturaleza del EDHF es de canales KCa. Se desconoce si los EET
todavía motivo de discusión. En realidad hay actúan intracelularmente (tal vez modulando
varias sustancias y mecanismos posiblemente las uniones comunicantes) o deben ser
responsables, por lo cual debería hablarse de segregados para actuar sobre receptores de las
factores hiperpolarizantes derivados del endotelio. propias células endoteliales como un efecto
Además, la naturaleza de estos factores puede autocrino o del músculo liso como un efecto
variar de un lecho vascular a otro, y es probable paracrino. La anandamida o N-
que no exista un EDHF “universal”. araquidoniletanolamida es un
La actividad de EDHF puede deberse a endocanabinoide3 que también deriva del
uno o más de los siguientes factores, que no se
excluyen mutuamente (Fig. 17). Esta lista no es
3
exhaustiva. Un endocanabinoide es una sustancia endógena que
tiene efecto similar al 9-tetrahidrocanabinol, el
13 Función endotelial
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PAPEL EN LA
HEMOSTASIA
El endotelio posee
receptores y produce
factores que pueden tanto
promover como
antagonizar la hemostasia
y la fibrinólisis (Tabla 4).
El endotelio normal
intacto tiene una acción
antitrombótica, ya que
inhibe la agregación
plaquetaria y produce
inhibidores de la
coagulación. Por el
contrario, en presencia de
lesión endotelial o
inflamación, el endotelio
expresa moléculas de
adhesión y segrega
factores proagregantes y procoagulantes. sistema de trombomodulina y proteína C. En la
Fig. 18 se resumen los efectos de las HDL, que a
la vez promueven directamente la vasodilatación
METABOLISMO LIPÍDICO
(izquierda) e inhiben la adhesión de leucocitos y
El endotelio favorece el recambio de lipoproteínas
plaquetas (derecha).
y su depuración en la circulación. Las células
endoteliales poseen receptores para lipoproteínas
de baja densidad (LDL) y la enzima lipoproteína
PAPEL EN LA INFLAMACIÓN E INMUNIDAD
lipasa que extrae triacilglicéridos de las El endotelio normal limita la adhesión de
lipoproteínas circulantes. leucocitos y plaquetas, principalmente debido al
Por otra parte, las lipoproteínas de alta NO, que también reduce la permeabilidad
densidad (HDL) tienen varios efectos protectores endotelial y la extravasación de leucocitos. Por
sobre el endotelio y la función vascular. Las HDL otra parte, las células endoteliales presentan en su
extraen colesterol desde los tejidos y lo superficie moléculas presentadoras de antígenos
transportan al hígado y órganos esteroidogénicos, del complejo de histocompatibilidad MHC II,
fenómeno denominado transporte reverso de moléculas de adhesión (ICAM, VCAM,
colesterol. Esto puede tener de por sí efecto selectinas), y pueden producir citokinas como
interleukinas 1, 6 y 8 y leucotrienos (LTB4, LTC4,
antiaterogénico.
Adicionalmente, las HDL facilitan la LTD4 y LTE4), entre otras.
síntesis endotelial de NO por varios efectos sobre Frente a estímulos que inducen
la NOS-3. La extracción de colesterol de las inflamación, el endotelio expresa moléculas de
cavéolas facilita la activación de la NOS-3. adhesión y aumenta su permeabilidad. Esto
Además, la unión de las HDL a un receptor favorece el reclutamiento de leucocitos y su
específico llamado SR-B1 activa una cascada de posterior migración hacia el intersticio.
kinasas como Src, PI3K, Akt y MAPK que
contribuyen a activar la NOS-3 y a aumentar la DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
transcripción de su gen. De lo anterior se desprende que el endotelio tiene
Las HDL promueven la proliferación la capacidad tanto de preservar la función normal
endotelial e inhiben la apoptosis. Tienen también como de alterarla. Se denomina disfunción
efectos antitrombóticos, mediados en parte por el endotelial a un grupo de condiciones en las cuales,
aumento de la síntesis de NO, pero también por en ausencia de estímulos apropiados, el
inhibición de la agregación y activación endotelio se comporta como predominantemente
plaquetaria, y en el endotelio, de síntesis de vasoconstrictor, hipertrofiante de la íntima y el
moléculas de adhesión, y de factor tisular músculo liso, protrombótico y proinflamatorio.
(tromboplastina). Las HDL también favorecen la La disfunción endotelial o “activación”
degradación de la trombina por activación del anormal del endotelio se ha demostrado en
17 Función endotelial
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enfermedades diversas, tanto cardiovasculares El endotelio produce varias sustancias
como aterosclerosis, hipertensión arterial, y vasodilatadoras y vasoconstrictoras, de cuyo
enfermedad coronaria, como metabólicas balance depende el flujo normal. El principal
(obesidad, diabetes) y autoinmunes (vasculitis y vasodilatador producido por el endotelio es el
otras enfermedades reumáticas). Se cree que la óxido nítrico (NO) que es sintetizado por una
disfunción endotelial es una vía final común en la sintasa unida a las caveolas. Esta enzima se
fisiopatología de dichos trastornos. expresa constitutivamente (aunque su expresión
puede aumentar con varios estímulos) y su
SUMARIO actividad es regulada por el esfuerzo de corte y
agentes humorales como bradikinina y VEFG.
El endotelio vascular es el epitelio aplanado que En concentraciones bajas, el NO tiene efecto
recubre los vasos sanguíneos y linfáticos y el vasodilatador y antiagregante plaquetario.
endocardio. Consta de 1013 células cuya masa Además inhibe la proliferación del músculo liso y
conjunta es de 1 kg. Además de constituir una aumenta la deformabilidad de los eritrocitos. El
barrera al paso de sustancias, el endotelio cumple NO es la activación de la guanilato ciclasa
importantes funciones regulatorias de la soluble de las plaquetas y el músculo liso, con
circulación. aumento de la síntesis de cGMP.
Las células endoteliales tienen un espesor de La prostaciclina es un derivado del ácido
0.2 a 0.5 m y presentan en su superficie araquidónico, cuya síntesis es posibilitada por la
invaginaciones (caveolas) y un glicocálix bien ciclooxigenasa 2. La prostaciclina tiene sobre los
desarrollado. Las células endoteliales forman vasos y plaquetas efectos similares a los del NO,
entre sí uniones estrechas dependientes de Ca2+ con el cual actúa sinérgicamente, y opouestos a
mediante VE-cadherinas y uniones adherentes los de otro derivado del ácido araquidónico, el
independientes de Ca2+. tromboxano A2 producido por las plaquetas
Entre las células endoteliales hay también activadas. La prostaciclina actúa sobre
uniones comunicantes formadas por conexones, receptores de membrana que activan la adenilato
que forman vías de transferencia de moléculas ciclasa y aumentan la síntesis de cAMP.
menores de 1 kDa y presentan baja resistencia Otros vasodilatadores endoteliales son el
eléctrica. Además las células endoteliales tienen péptido adrenomedulina y uno o más factores
uniones comunicantes con las células musculares hiperpolarizantes derivados del endotelio, cuya
lisas subyacentes. naturaleza exacta se discute.
Las células endoteliales poseen un esqueleto La endotelina-1 es un péptido con acción
de membrana formado principalmente por vasoconstrictora directa, pero que indirectamente
espectrina y ankirina, que está vinculado al produce vasodilatación porque estimula la
glicocálix y al citoesqueleto. Este último está producción de NO. El endotelio expresa en su
formado por microtúbulos, filamentos intermedios superficie la enzima de conversión de
y filamentos de F-actina (microfilamentos). angiotensina, que activa la angiotensina I a
A su vez el citoesqueleto está anclado por un angiotensina II, vasoconstrictora y estimulante de
lado a las uniones intercelulares y por otro a la secreción de aldosterona. Otros
complejos de adhesión formados por integrinas vasoconstrictores que se originan en el endotelio
que se ligan a componentes de la membrana en condiciones anormales son el factor activador
basal, como vitronectina y colágeno. de las plaquetas y especies reactivas del oxígeno
Gracias a las estructuras antes citadas, el (radicales libres).
endotelio funciona como un transductor de las El endotelio cumple un papel importante en
fuerzas mecánicas que lo deforman, en particular controlar la proliferación del músculo liso y la
el esfuerzo de corte y (en las arterias) la síntesis de matriz extracelular. Asimismo
distensión cíclica con la onda de pulso. El participa en el metabolismo lipídico como
esqueleto de membrana y el citoesqueleto, con sus regulador de la transferencia de lípidos a través
conexiones, forman una estructura denominada de la pared vascular.
de tensegridad, que asegura la distribución de las El endotelio participa también activamente en
fuerzas mecánicas aplicadas. la hemostasia y la inflamación, con una acción
El esfuerzo de corte elevado favorece la predominantemente inhibitoria en condiciones
activación de kinasas, canales iónicos y genes que normales, que se torna protrombótica y
promueven la relajación del músculo liso vascular proinflamatoria cuando existe lesión endotelial.
y permiten el mantenimiento de un fenotipo
antitrombótico y antiaterogénico.