Agentes Antiinflamatorios no Esteroides

(AINEs)

Área Química Medicinal

Dra. Boggian, Dora B.

Instituto de Química Rosario (IQUIR) CONICET

Fac. Cs. Bioquímicas y Farmacéuticas - UNR
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
AINEs

INFLAMACIÓN

Respuesta inespecífica generada por los agentes

inflamatorios frente a las agresiones del medio. La respuesta
inflamatoria ocurre sólo en tejidos conectivos vascularizados
INFLAMACION y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente
dañino, así como reparar el tejido u órgano dañado. Se
considera por tanto un mecanismo de inmunidad innata.
INFLAMACIÓN Herida inicial causando la secreción de
mediadores químicos de la inflamación
( Ej.: Histamina, Serotonina,Leucoquininas,
Enzimas Lisosomales y Prostaglandinas).

Vasodilatación.

Permeabilidad vascular y exudación

aumentadas.

Migración de leucocitos, quimiotaxis y

fagocitosis.
 CLASIFICACION FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS

Derivados del ácido Salicílico Pirazolonas Acidos Arilalcanoicos

 MECANISMO DE ACCIÓN

Derivados del ácido Salicílico MECANISMOS POSIBLES

❖ Inhibición de la biosíntesis de histamina.

❖ Antagonismo de la acción de varias kininas.

❖ Inhibición de la síntesis de mucopolisacáridos.

❖ Inhibición de la secreción de enzima lisosomal.

Desde 1838, acido Salicílico a partir ❖ Inhibición de la acumulación de leucocitos.

de Salicilina presente en la corteza
del sauce. ❖ El mecanismo más extensamente aceptado actualmente, es la
habilidad de estas drogas de inhibir la biosíntesis de prostaglandinas
en la etapa de las ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2.
 Estructura general de prostaglandina

Biosíntesis de prostaglandinas: derivan biosinteticamente de ácidos grasos insaturados como precursores.

El más común es el ácido araquidónico.
 MECANISMO DE ACCION

Aspirina es el único AINEs que modifica covalentemente las COX por acetilación de Ser530 de COX-1 y Ser516 de COX-2
MECANISMO DE ACCIÓN
 FUNCIONES DE LAS PROSTAGLANDINAS

1-Intervienen en la respuesta inflamatorias: Vasodilatación, aumento de

permeabilidad de los tejidos, estimulan las terminaciones nerviosas del dolor, etc.

2- Aumento de la secreción de mucus gástrico, y disminución de secreción

de acido gástrico .

3- Provocan la contracción de la musculatura lisa. Especialmente en el útero de la

PROSTAGLANDINAS Mujer, (favorecen la contracción del útero).

PGE2
PGF2 4- Intervienen en la regulación de la temperatura corporal.
PGD2

5- Controlan el descenso de la presión arterial al favorecer la eliminación de

sustancias en el riñón.
 Derivados del ácido Salicílico

Relación estructura actividad

El Ácido Benzoico tiene solo débil actividad.

Si se reduce la acidez transformándola en Otros sustituyentes en el lugar del carboxilo

amida, mantiene actividad analgésica. (por ejemplo: formación de la amida) mantiene la
acción analgésica, pero elimina la antiinflamatoria.

Responsable actividad antiinflamatoria.

La sustitución por anillos aromáticos en

la posición 5 aumenta la actividad Parte activa de la molécula
antiinflamatoria (Diflunisal).

La sustitución por halógenos en el anillo aumenta

La sustitución del OH a la posición “meta” o “para” la potencia y toxicidad.
al grupo carboxílico elimina la actividad.
 Absorción, Metabolización y Toxicidad

Absorción

Pka= 3,49

❖ Rápida absorción vía oral.

❖ Absorción intestino delgado.

❖ pH gástrico influye en la
absorción .

❖ presencia de alimentos
o sustancias que aumente el pH,
disminuye la absorción.
 Metabolización
Metabolismo de derivados del acido Salicílico. Glu, glucuronido conjugado

Ácido dihidroxibenzoico
 Efectos secundarios, Toxicidad

➢ Produce disturbios en el sistema gastro intestinal (GI), náusea, vómitos.

➢ Intensificación de los síntomas de úlcera, hemorragias gastrointestinal en individuos con elevadas dosis de aspirinas.
En bajas dosis estos incidentes son raros.

➢ El mecanismo por el cual los salicilatos pueden causar daño a la mucosa puede ser por numerosos factores, incluyendo
acidez gástrica y la capacidad de ceder al medio protones del ácido y la facultad de los salicilatos de inhibir la formación de
prostaglandinas (particularmente las de la serie PGE que normalmente inhiben la secreción de acidez gástrico). También
inhibe la agregación plaquetaria.

➢ Síndrome de Reye, la presentan niños menores de 10 años en los cuales se les ha suministrado AAS en una gripe o
viruela. Este daño puede ser mortal en el 20 o 30 % de los niños.

➢ En los últimos años no se le suministra AAS a niños con gripe o varicela.

 Aspirinas comerciales

Artritis rematoidea,
osteoartritis
Uso veterinario
 5-PIRAZOLONAS

Ludwig Knorr
1884, buscando un
Antipirético derivado de
Quinolinas, sintetizó 5-pirazolonas
resultando analgésicos.
 Relación estructura-actividad

La función carbonílica en posición 5 Los 4,4 dialquilos, al no tener

aumenta la acidez de los átomos de protón acídico, elimina la actividad
hidrógeno en la posición 4 resultando antiinflamatoria.
en el equilibrio siguiente.

Un grupo n-butilo en la posición 4 es el que mas

actividad presenta, pero los grupos alilo y propilo
también la aumentan.
 Relación estructura-actividad

La introducción de grupos polares en

esos grupos alquilo (R), dan resultados
variados: El g-hidroxi-n-butil derivado,
tiene una gran actividad uricosúrica
pero poco efecto antiinflamatorio.
El g-ceto derivado (Kebuzone)
posee una significativa actividad
antiinflamatoria.

La sustitución con 2-feniltioetilo produce

efectos interesantes la oxidación a sulfóxido lo
transforma en uricosúrico.
 Relación estructura-actividad

Los derivados más activos son los que tienen los dos nitrógenos del anillo sustituidos
con fenilos. El derivado monofenilo también es activo.

OH en p-, buena actividad antiinflamatoria, también Cl, NO2, CH3.

Nombre comercial
Butazolidin
Anillo puede ser pirazol, pirrol, isoxazol. Cadenas carbonadas carecen de actividad.
 ACIDOS ARILALCANOICOS

Es el grupo más grande de AINEs y son caracterizados por poseer la siguiente fórmula general:

Poseen la propiedad de inhibir la biosíntesis de prostaglandinas o inhibición de

la COX-1 y COX-2 con diferentes grados de selectividad.
 MECANISMO DE ACCIÓN ACIDOS
ARILALCANOICOS

A principios de los 60, lab. Merck probaron actividad antiinflamatorios 350 derivados , relacionados a
serotoninas y metabolitos de la misma.
Y a mediado de los 60, reportaron la síntesis, actividad antipirética y antiinflamatoria del compuesto más
potente que fabricaron: INDOMETACINA
 ESTRUCTURAS DE ARIL- ÁCIDOS HETEROARILACÉTICOS

* Indeno en lugar de Indol.

* Isómero Z más potente .

1085 veces > poder antiinflamatoria

10 veces > actividad antipirética que la
Fenilbutazona.

No acídico, se metaboliza a
producto acídico
 RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD ACIDOS HETEROARILACÉTICOS
Reemplazo de –COOH por otro grupo
Ácido, actividad.

Si el -COOH acidez actividad,

Si acidez actividad.
Si se aumenta 2 o 3 carbono
la actividad, el grupo acido
debe estar un átomo de C adyacente
a superficie plana. Análogos amida son inactivos.
-OCH3
-F
(CH3)2N-
-CH3 La acilación de este nitrógeno con
(aliloxi) actividad ác. Carboxílicos alifáticos resultando en amida, es
< activa que los derivados de ac. Benzoico.
(acetilo)
-F
-Cl
-CF3 actividad
Derivados N-benzoilo sustituidos en p-
-CH3S-
 RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD ACIDOS HETEROARILACÉTICOS

Un metilo en el carbono a al ácido Sólo enantiómero S, tiene actividad

la actividad antiinflamatoria.
antiinflamatoria.

Los ácidos a-metilacéticos o propiónicos 2- El nitrógeno del anillo no es esencial para la actividad.
sustituidos son los “profenos.” Sulindac.

La conformación es crucial para la acción antiinflamatoria.

La conformación preferida y de baja energía del grupo
N-p-clorobencilo es aquella en la que el anillo clorofenilo
está orientado lejos del grupo 2-metilo
(o cis al anillometoxifenilo del nucleo del Indol)
al ser no coplanar con el anillo del Indol no hay
impedimento estérico producido por el 2-metilo ni el átomo
de H de la posición 7.
 ABSORCION Y METABOLIZACION

Rápida absorción vía oral.

En 2 a 3 horas niveles max. En plasma.

Siendo una sustancia acido (pKa=4,5),

se une fuertemente a proteínas de enlace (97%).

Metabolización

Se metaboliza en el hígado convirtiéndose en metabolitos inactivos.

inactivo
 EFECTOS ADVERSOS

• Se unen con alta afinidad a proteínas plasmáticas, por lo que desplazan a otras drogas de sus sitios de unión
aumentando la actividad o la toxicidad de las mismas.
ejemplo: con los anticoagulantes, si son coadministrados pueden prolongar el tiempo de protrombina.

• Producen daño gástrico por la suma de dos efectos: porque son ácidos en sí mismos y además porque inhiben
la síntesis de prostaglandinas que protegen la mucosa gástrica.
ÁCIDOS ARIL-ANTRANÍLICOS: FENÁMICOS

Son derivados del acido salicílico

Isosteros del OH
 RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

La sustitución en el anillo antranílico disminuye la actividad.

Anillo Antranilico

Esencial para la actividad El grupo NH es esencial para la actividad, su reemplazo por:

O, CH2, S, SO2, N-CH3 o N-COCH3 reduce significativamente la actividad.

La sustitución por CF3 en C3’ aumenta la actividad, un 2’Cl es

N-Arilo
más potente que un 3’ Cl.

Los derivados de los ácidos antranílicos son activos, mientras que

Los sustituyentes en 2’ y 3’ son activos. los m- y p- amino benzoicos no lo son.
 DICLOFENAC (arilalcanoico)
Es el AINEs más extensamente usado, disponible en 120 países, introducido en Japón en 1974
y en EEUU en 1989

Analgésico
❑ 6 veces más potente que indometacina.
❑ 40 veces más potente que aspirina.
Antipirético
❑ 2 veces más potente que indometacina.
❑ 350 veces más potente que aspirina.

Antiinflamatorios
❑ 2 veces más potente que indometacina.
❑ 450 veces más potente que aspirina.
 MECANISMO DE ACCIÓN

Diclofenac es el único AINEs que posee tres posibles mecanismo de acción

❑ Inhibe el ácido araquidónico sistema COX , decrece la producción de prostaglandinas y

trombosanos.

❑ Inhibe el paso de lipoxigenasa, resultando en una disminución de producción de leukotrienos,

particularmente la LKTB4 proinflamatorio.

❑ Inhibe la disponibilidad del ácido araquidónico.

RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

Los 2 o-cloro fuerzan la torsión del anillo fenil-anilino

fuera del plano del grupo fenil acético, este efecto es
importante para el efecto AINEs en el sitio activo del COX.
 ABSORCIÓN Y METABOLISMO

pKa=4
❖ Rápida absorción (100%) vía oral.

❖ Con niveles plasmáticos máximos

alcanzados en 1,5 a 2,5 horas.

❖ pH gástrico influye en la
absorción .

Diclofenac sódico

metabolización ➢ Artritis rematoidea

➢ Osteoartritis
➢ Espondilitis anquilosante
(forma crónica de artritis)
 Aril y Acidos Heteroarilpropiónico

Miembros de esta clase representa el grupo de AINEs más extensamente usado, son de “venta libre”, (OTC= over the
counter).

La introducción del a-metilo al ácido carboxílico, resulta

un átomo de carbono quiral, y la existencia de enantiómero.
El S-enantiómero es el activo, algunas de estas drogas se
comercializan como racémicos porque la epimerizacion
es rápida de R a S-enantiómero.
 Relación Estructura-Actividad

El grupo a-metilo mejora la actividad antinflamatoria,

reduce algunos efectos adversos.
En la actualidad se comercializa como el isómero S.

Su síntesis fue reportada en 1964 pero fue comercializada en EEUU

en 1974. Es un AINEs de venta libre. Es más potente que aspirina
pero menos que indometacina en actividad antiinflamatorio.
 Absorción y metabolismo

❖ Vía oral, absorción ❖ Niveles máximos en plasma

rápida a las 2 horas, y duración 6 h.

pKa=4,4

❖ Se une fuertemente a proteínas de plasma (99%) por su

grupo ácido.
❖ Se metaboliza rápidamente, se excreta totalmente por orina.
 Oxicams

Nuevo tipo de drogas, son AINEs se desarrollaron en un intento de sintetizar drogas NO CARBOXÍLICAS
= potentes que Indometacina.
+ potentes que: Ibuprofeno,
Naproxeno, Fenoprofeno,
Fenilbutazona y Aspirina en
La inhibición de la biosíntesis
de protaglandinas.

Clasificado como ácido enólico, el termino “OXICAMS” es descripto para nombrar a las
carboxamidas 4-hidroxi-1,2-benzotiazina con actividad antiinflamatoria y analgésicas.

❖ Inhibe la migración de células polimorfonucleares del sitio de inflamación.

❖ Efectivo inhibidor del ácido araquidónico COX.

 Relación Estructura-Actividad

Pertenecen a la serie de las 4-hidroxi-1,2-benzotiazino carboxamidas.

El sustituyente de la carboxamida R, es generalmente arilo o heteroarilo, los

alquilos son menos activos. (Piroxicam es un 2-piridilo, es el heteroarilo más
activo).

La actividad óptima se presenta

cuando R1 es un CH3.
Patología Gástrica Inducida Por AINEs no selectivo de COX-1 y COX-2
-COOH
▪ Cambian la permeabilidad de la
membrana celular dado que
2 Mecanismos la parte lipofílica permite la
penetración dentro de las células
de la mucosa gástrica, a > pH
se ionizan.

Inhiben biosíntesis de prostaglandinas

75 millones de prescripciones de AINEs por año en el mundo.
Por medio de su acción sobre las COX.
úlceras, erosión de la mucosa y sangrado,
Las prostaglandinas representa
protegen uno gástrica.
la mucosa de los mayores
efectos adversos consecuentes al uso de AINEs.
 INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2

Prostaglandina

Necesarias para la
Protección de la
mucosa gástrica
 INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2

Los AINEs tradicionales inhiben COX-1, COX-2 y Tromboxano Sintasa con variados grados de selectividad.
La disminución de la protección de la mucosa gástrica (que resulta en un aumento del riesgo de úlceras)
es el resultado de la inhibición NO SELECTIVA de COX.

Los AINEs que tienen mayor selectividad por COX-1 generalmente causan mayor sangrado gastrointestinal y toxicidad renal
que los que son selectivos para COX-2.

Se desarrolló una intensa búsqueda de inhibidores selectivos de COX-2 que redujeran la respuesta
inflamatoria pero que no interfirieran con las funciones protectoras de la mucosa gástrica de COX-1.
 Se desarrollaron dos compuestos líderes o prototipos:

Los “coxibs”: CELECOXIB, ROFECOXIB, retirado del mercado en el 2004. El Rofecoxib casi duplicó la tasa
de acontecimientos trombóticos cardiovasculares (sobre todo infarto agudo de miocardio e ictus
trombótico, ACV). En 2005 se retiró Valdecoxib por razones similares.
 Derivados del ácido Salicílico

Derivados de 5 pirazolonas

Derivados de ácidos Arilalcanoicos

(Arilacéticos y arilpropiónicos) y Heteroarilalcanoicos

Derivados de Aril-Antranílicos (Fenámicos)

Oxicam

Coxib