Braz J Otorhinolaryngol.

2014; 80 (5): 373 --- 378

Revista Brasileña de

OTORRINOLARINGOLOGÍA

www.bjorl.org

ARTÍCULO ORIGINAL

Asociación entre polimorfismo de interleucina-6 en el - 174 región G

/ C y pérdida auditiva en ancianos con antecedentes de exposición
,
ocupacional al ruido

Miula Portelinha Braga una , Sandra Mara Maciel si , C , Luciana Lozza de Moraes Marchiori re , una , ∗ ,
,
Regina Célia Poli-Frederico ae

una Universidade Norte do Paraná (UNOPAR), Londrina, PR, Brasil

si Universidad de Londres, Londres, Reino Unido
C Departamento de Odontopediatría, Universidade Estadual de Maringá (UEM), Maringá, PR, Brasil
re Universidade Estadual de Londrina (UEL), Londrina, PR, Brasil
mi Universidade Estadual Paulista '' Júlio de Mesquita Filho '' (UNESP), Botucatu, PR, Brasil

Recibido el 29 de julio de 2013; aceptado el 1 de febrero de 2014 On-line el

22 de julio de 2014

PALABRAS CLAVE Resumen

Ruido ocupacional; Introducción: Los procesos biológicos involucrados en la pérdida auditiva inducida por ruido (NIHL) aún no están claros. Se ha
Audición neurosensorial sugerido la participación de la inflamación en esta afección.
pérdida; Objetivo: Investigar la asociación entre el polimorfismo de la interleucina-6 (IL-6) y la susceptibilidad a NIHL.
Citocinas
Métodos: Se trata de un estudio transversal con una muestra de 191 ancianos independientes mayores de 60 años. La información sobre
la exposición al ruido ocupacional se obtuvo mediante entrevistas. La evaluación audiológica se realizó mediante audiometría de tonos
puros y se genotipificó mediante PCR mediante polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción --- PCR-RFLP. Los datos se
analizaron mediante la prueba de chi-cuadrado y la razón de probabilidades (OR), con el nivel de significación establecido en 5%.

Resultados: Entre los ancianos con pérdida auditiva (78,0%), el 18,8% tenía antecedentes de exposición al ruido laboral. Hubo una
asociación estadísticamente significativa entre las frecuencias genotípicas de la IL-6 - 174 y NIHL. Los ancianos con el genotipo CC
tenían menos probabilidades de tener pérdida auditiva debido a la exposición al ruido ocupacional en comparación con los
portadores del genotipo GG (OR = 0,0124; IC del 95%: 0,0023-0,0671; p < 0,001).

Conclusión: Este estudio sugiere que existe una asociación de polimorfismos en el gen IL-6 en la posición --- G174C con la
susceptibilidad a la pérdida auditiva inducida por ruido.
© 2014 Associa¸ ção Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cérvico-Facial. Publicado por
Elsevier Editora Ltda. Todos los derechos reservados.

Por favor cite este artículo como: Braga MP, Maciel SM, Marchiori LL, Poli-Frederico RC. Asociación entre polimorfismo de interleucina-6 en el
- 174 Región G / C e hipoacusia en ancianos con antecedentes de exposición ocupacional al ruido. Braz J Otorhinolaryngol. 2014; 80: 373 --- 8.
Institución: Universidade Norte do Paraná (UNOPAR), Londrina, PR, Brasil.
∗ Autorpara correspondencia en: Universidade Norte do Paraná (UNOPAR), Londrina, PR, Brasil.

Email: luciana.marchiori@unopar.br (LLM Marchiori).

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2014.07.001
1808-8694 / © 2014 Associa¸ ção Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cérvico-Facial. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Todos los derechos
reservado.
374 Braga MP y col.

PALAVRAS-CHAVE Associa¸ ção entre interleucina-6 polimor fi smo na região de -174 G / C e perda auditiva em idosos com historia de

Ruído ocupacional; exposi¸ ção ao ruído ocupacional

Perda auditiva
Resumen
neurossensorial;
Introducción: Os processos biológicos envolvidos na perda auditiva induzida por ruído (PAIR) ainda não estão claros. O
Citocinas
envolvimento de processo in fl amatório nesta condi¸ ção tem sido sugerido.
Objetivo: Investigar a un asociado ção entre o polimor fi smo no gene da interleucina-6 (IL-6) ea
suscetibilidade à PAIR.
Método: Trata-se de estudo transversal com amostra de 191 idosos independent acima de 60 anos de idade. Informa¸
ções sobre a exposi¸ ção ao ruído ocupacional foram obtidas por entrevis-
tas. A avalia¸ ção audiológica foi realizada por meio de audiometria tonal liminar ea genotipagem
pela técnica da PCR-RFLP. Os dados foram analisados usando-se o teste Qui-quadrado ea razão de chance (OR), com o
nível de signi fi cância fi xado em 5%.
Resultados: Entre os idosos com perda auditiva (78,0%), 18,8% apresentavam histórico de exposi¸
ção ao ruído ocupacional. Houve asociado ção estatísticamente signi fi cante entre como fre-
quências genotípicas da IL-6-174 ea PAR. Os idosos portadores do genótipo CC foram menos propensos a apresentar perda
auditiva por exposi¸ ção ao ruído ocupacional quando comparados
a aqueles portadores do genótipo GG (OR = 0,0124; IC 95% 0,0023-0,0671; p <0,001).
Conclusão: O presente estudo sugere a associa¸ ção do polimor fi smo no gene da IL-6 na posi¸ ção
- G174C com a suscetibilidade à perda auditiva induzida por ruído. © 2014 Associa¸
ção Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cérvico-Facial. Publicado por
Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

Introducción citocina HSF-1 en la cóclea mediante la administración de GGA (geranil --- geranil
--- acetona) podría ser una forma importante de proteger el oído interno.

La salud de las personas mayores ha despertado cada vez más el interés de los
investigadores, ya que la población de los países desarrollados y en desarrollo está La expresión de citocinas puede verse influida por la variación genética, lo que

envejeciendo. 1 Se estima que para 2040 los países en desarrollo tendrán mil millones da lugar a condiciones patógenas. 15 y varios estudios han investigado los
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) como factores de riesgo de
de personas de 60 años o más. 2 Dada la rapidez y magnitud de este incremento, la
enfermedades inflamatorias. dieciséis Estos SNP pueden afectar la expresión, secreción
atención de este grupo específico es fundamental para que puedan envejecer con
y transporte celular de interleucinas. 17,18 y también puede disminuir el nivel del
buena salud y con buena calidad de vida.
3 antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que aumenta la producción y actividad de
IL-1. 19
Los tipos más comunes de pérdida auditiva son la presbiacusia (debido al
envejecimiento) y la pérdida auditiva inducida por ruido (NIHL). 4 La NIHL se debe a
la exposición continua a niveles de ruido altos, lo que resulta en una pérdida gradual El SNP de la región - 174 del gen de la interleucina-6 contiene el reemplazo de
G por C, y la presencia del alelo C representa una función protectora debido a la
de la agudeza auditiva y suele ser bilateral, simétrica, neurosensorial e irreversible.
producción reducida de IL-6. 20
Por lo general, afecta las altas frecuencias audiométricas de 3000 a 6000 Hz. 5 La
etiología de la pérdida auditiva también tiene componentes genéticos, además de
los ambientales, y más recientemente, se evaluó la inducción de la respuesta Considerando que el NIHL está involucrado en el proceso inflamatorio, este

inflamatoria del oído interno y la regulación positiva de citocinas proin fl amatorias en estudio tuvo como objetivo evaluar la asociación entre el polimorfismo del gen de la

presencia de ruido exacerbado. 5 --- 7 Varios investigadores han informado de la citocina 6 proin fl amatoria (IL-6) y la susceptibilidad a NIHL en ancianos brasileños

presencia de células inflamatorias en estado estacionario y su aumento después de físicamente independientes.

lesiones en el oído interno.

6,8 --- 10

La exposición al ruido induce la expresión de citocinas proin fl amatorias,

incluido el factor de necrosis tumoral (TNF-), la interleucina 1 (IL-1) y la Método
interleucina-6 (IL-6). 11

Entonces et al. 12 observaron una regulación positiva transitoria de IL-6 en modelos
13
animales tratados con cisplatino. Wakabayashi y col. investigó el efecto de la
inhibición de IL-6 usando un anticuerpo anti-IL-6 (MR16-1) en ratones. Estos autores
encontraron que MR16-1 mostraba un efecto protector contra la lesión coclear
inducida por ruido, principalmente debido a la supresión de la pérdida neuronal y
presumiblemente al aliviar la respuesta inflamatoria, datos similares fueron
encontrados por Nakamoto et al. 14 Estas
Población de estudio
Este estudio transversal fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación con
Humanos de la Universidad del Norte de Paraná (0070/09). Es parte de una
investigación más amplia, el '' Estudio sobre envejecimiento y longevidad '', que se
realiza en Londrina desde 2009. Londrina (aproximadamente 500.000 habitantes)
está ubicada en la región norte del estado de Paraná, Brasil.

autores sugirieron que la supresión de proin fl amatorios

Polimorfismo genético y hipoacusia
De una población de 43.610 ancianos atendidos en 38 unidades básicas de
salud (UBS) del área urbana de la ciudad, el tamaño de la muestra se fijó en 343
individuos, considerando un intervalo de confianza del 95% y un margen de error del
5%. 21
Con el objetivo de obtener representatividad muestral, se realizó una
estratificación aleatoria considerando sexo y regiones de la ciudad. El estudio
incluyó a personas de 60 años o más, de ambos sexos, que vivían de forma
independiente y clasificadas en el nivel 3 o 4, como propone Spirduso. 22 Esta
clasificación evalúa el nivel de independencia de los ancianos, en el que el nivel 1
indica falta de movilidad propia y el nivel cinco indica deportistas. Se excluyó de la
muestra a los ancianos que presentaban alguna enfermedad o limitaciones que
impedían la realización de las pruebas, como una discapacidad física o mental.
Todos los participantes firmaron un formulario de consentimiento informado.
Evaluación audiológica
La valoración audiológica se realizó mediante audiometría convencional de tonos
puros, en un audiómetro interacústico. Para determinar la gravedad de la
hipoacusia, los criterios propuestos por BIAP --- Bureau Internacional d'Audio
Phonologie
- - - Se utilizó una institución formada por varias asociaciones de países europeos
con el objetivo principal de orientar la actividad de los profesionales en estas
regiones. Se analizaron las medias de los umbrales de audición en dB en
conducción aérea, a 500Hz, 1 kHz, 2 kHz y 4 kHz y las recomendaciones del 01/02
de 1997, evaluándose tanto el oído derecho como el izquierdo para un grupo de
individuos con antecedentes de ruido y el grupo de individuos sin antecedentes de
actividad ocupacional
ruido. 23 --- 25
Evaluación de la exposición al ruido ocupacional
La evaluación de la exposición al ruido ocupacional se realizó a través de
entrevistas con los participantes mayores, mediante un cuestionario
semiestructurado. Se recopiló información sobre si el trabajo se realizó en un
entorno ruidoso o no, cuántos años de trabajo en un entorno ruidoso y si la persona
usaba audífonos. Además, se recopilaron características demográficas (género,
edad y etnia).
Genotipado del polimorfismo del gen IL-6 G-174C (rs1800795)
Se recogieron muestras de sangre periférica en tubos de vacío que contenían ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA) al 6% y se extrajo ADN de leucocitos de sangre
periférica, utilizando el protocolo descrito por Olerup y Zeterquist. 26
Basado en la muestra original, el ADN se diluyó a una concentración de 100 ng
/ mL. La concentración se determinó mediante espectrofotómetro a 260 nm y 280
nm (Biomate
3, Thermo Fisher Scientific, Madison, EE. UU.).
El sitio polimórfico C a T ubicado en la posición - Se amplificó 174 del gen IL-6
(rs1800795) mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) dando como
resultado un fragmento de 99 pb. La mezcla de PCR contenía una mezcla de una
solución tampón
pH 8.0 1 ×, 1,5 mM de MgCl 2, 8 mM de cada uno de los desoxirribonucleótidos
trifosfatos, 1 M de cada cebador y 1U de ADN Taq
375
polimerasa (Invitrogen, Carlsbad, CA, EE. UU.). Los cebadores utilizados fueron F: 5
-TTGTCAAGACATGCCAAGTGCT-3
′
y R: 5 GCCTCAGAGACATCTCCAGTCC-3
′
′ ( Invitrogen,
′
Carlsbad, CA, EE. UU.). 27
La amplificación por PCR se realizó en un termociclador (TC512 Techne
Resistencia, Burlington, NJ, EE. UU.) En las siguientes condiciones: desnaturalización
inicial a 95ºC. ◦ C durante 5 minutos seguidos de 30 ciclos de 95 C durante 1 minuto,
◦ ◦
56 C durante 1 minuto y 72 C durante 1 minuto, y extensión final a 72 C durante 5
◦ ◦
minutos.
El producto de PCR se digirió con 2U de la enzima de restricción NlaIII
(Invitrogen, Carlsbad, CA, EE. UU.) Durante la noche a 65ºC. Los fragmentos
◦
digeridos se separaron en gel de agarosa al 2% (Invitrogen Life Technologies, São
Paulo, Brasil). Se utilizó una muestra con genotipo conocido como control positivo y
agua ultrapura como control de PCR negativo.
El marcador de peso molecular de ADN de 100 pb (Ladder, Invitrogen) se
incluyó en cada gel teñido con SybrSafe (Invitrogen Life Technologies, São Paulo,
Brasil) y se visualizó bajo iluminación UV. La lectura e interpretación de geles de
agarosa se realizó con el programa LabImage L-PIX (HE) 1D-L340 (Loccus
Biotechnology, São Paulo, Brasil). Fragmentos de 13, 227 y 59 pb (alelo G), y
fragmentos de 13,
Se observaron 118, 109 y 59 pb (alelo C).
análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó mediante el paquete estadístico SPSS 17.0 (SPSS
Inc., Chicago, IL, EE. UU.). Para probar la asociación entre la frecuencia del
genotipo y la pérdida auditiva relacionada con un historial de exposición al ruido
ocupacional, se realizó la prueba de chi-cuadrado. El equilibrio de Hardy-Weinberg
se probó en cada grupo mediante la prueba de chi-cuadrado. La razón de
posibilidades (OR) con un intervalo de confianza del 95% (95%
CI) se calculó. El nivel de significancia se fijó en 5%.
Resultados
De un total de 343, los procedimientos de genética molecular se realizaron en 191
ancianos. De estos, el 31,9% reportó antecedentes de exposición al ruido, y el
18,8% presentaba discapacidad auditiva. Del 68,1% sin antecedentes de exposición
al ruido, el 59,2% tenía pérdida auditiva. La edad media fue de 67,8 ± 5,3 años, con
una mayor proporción (58,6%) de mujeres mayores ( tabla 1 ).
De los ancianos evaluados, el 56% eran homocigotos para el alelo G, el 7,8%
eran homocigotos para el alelo C y el 36,2% eran heterocigotos ( tabla 1 ). La
distribución del genotipo del gen IL-6 estaba de acuerdo con el equilibrio de
Hardy-Weinberg ( p> 0,05).
Se encontró una asociación estadísticamente significativa entre el genotipo y las
frecuencias alélicas de la IL-6. - 174 (rs1800795) y pérdida auditiva entre adultos
mayores con antecedentes de exposición ocupacional al ruido ( p < 0,001) ( Tabla 2 ).
Los ancianos con genotipo CC fueron menos propensos a tener pérdida auditiva
debido a la exposición al ruido ocupacional en relación con los ancianos con el
genotipo GG (OR = 0,0124; IC 95%: 0,0023-0,0671; p < 0,0001). Sin embargo, esta
asociación no se observó en el grupo de ancianos sin antecedentes de exposición al
ruido ( 2 = 0,078; p = 0,961).
376 Braga MP y col.

que la estructura y expresión de las citocinas pueden verse afectadas por

tabla 1 Características generales, frecuencias alélicas y genotípicas entre
variaciones genéticas, como los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), lo que
ancianos brasileños ( n = 191).
da lugar a evidentes consecuencias patológicas. La funcionalidad de SNP con
15
Caracteristicas norte % respecto a la expresión génica es un tema importante en los estudios asociados a
enfermedades.
dieciséis

Género
En el presente estudio, las frecuencias de los alelos G y C en la población de
Masculino 79 41,4
estudio fueron 74,1% y 25,9%, respectivamente. Otros estudios también han
Hembra 112 58,6
demostrado un predominio del alelo ancestral (G) que oscila entre el 60% y el 70%. 28
Años de edad) Además, observamos una mayor frecuencia de genotipo GG (56%), seguido de GC
60 --- 64 63 33,0 (36,2%) y CC (7,8%). Esto es consistente con los estudios antes mencionados. 20,28
65 --- 74 104 54,5
75 o + 24 12,6
Observamos una asociación entre el genotipo GG de IL-6 y la pérdida auditiva
Media 67,8 (DE = 5,3)
con antecedentes de exposición al ruido ocupacional ( 2 = 40,201; p < 0,001). Los
Historia de exposición al ruido ancianos con el genotipo CC tenían menor susceptibilidad a la pérdida auditiva
Sin antecedentes de exposición al ruido Sin
debido a la exposición al ruido ocupacional (OR = 0,0124; IC del 95%:
pérdida auditiva 17 8,9
Con hipoacusia 113 59,2 0,0023 --- 0,0671; p < 0,01) en comparación con pacientes de edad avanzada con el

Con historial de exposición al ruido genotipo GG. La presencia del alelo C da como resultado una menor expresión de

Sin pérdida auditiva 25 13,1 IL-6 después de un estímulo inflamatorio, en comparación con el alelo G. 29 Se

Con hipoacusia 36 18,8 sugiere que el genotipo CC confiere un efecto protector frente al desarrollo de
comorbilidades, lo que se puede verificar en este análisis, en el que la frecuencia del
Frecuencia genotípica
alelo C en el grupo de hipoacusia sin exposición a ruido fue mayor que en el grupo
GG 107 56,0
NIHL.
CC 15 7.8
GC 69 36,2
Los estudios de Hirose et al. 6 y Fujioka et al. 11 señaló la posibilidad de cambios
Frecuencia alélica inflamatorios en la cóclea después de estímulos de ruido. Fujioka y col. 11 demostraron
GRAMO 283 74,1 por primera vez la inducción de citocinas proinflamatorias en la cóclea expuesta al
C 99 25,9 ruido y observaron un aumento en la expresión de interleucinas TNF-, IL-1 e IL-6 3 h
después de la exposición al ruido. Estos autores señalaron que se trata de un
mecanismo de autoprotección frente a la exposición a grandes cantidades de ruido y
Discusión que la consiguiente sobreexpresión de interleucinas durante largos períodos debe
empeorar la función coclear.

Aunque el mecanismo y el papel de las citocinas proin fl amatorias en NIHL no se

comprenden bien, se sabe

Tabla 2 Asociación entre la frecuencia del genotipo para el polimorfismo del gen de la interleucina-6 G-174C y la pérdida auditiva relacionada con el historial de exposición al ruido
ocupacional ( n = 191).

Exposición al ruido ocupacional Genotipado Sin pérdida auditiva Con hipoacusia pags valor

n (%) n (%)

No historia Frecuencia genotípica 0,961 una

GG 09 (52,9) 62 (54,9)
CC 01 (05,9) 08 (07,0)
GC 07 (41,2) 43 (38,1)
Frecuencia alélica 0.8696 si
GRAMO 25 (73,5) 167 (76,9)
C 09 (26,5) 59 (23,1)

Con historia Frecuencia genotípica <0,01 C

GG 03 (12,0) 33 (91,7)
CC 04 (16,0) 02 (05,5)
GC 18 (72,0) 01 (02,8)
Frecuencia alélica <0,01 re
GRAMO 24 (48,0) 67 (93,0)
C 26 (52,0) 05 (07,0)

una 2 = 0.078.

si 2 = 0,027.

C 2 = 40.201.

re 2 = 31.605.
Polimorfismo genético y hipoacusia
Los hallazgos de So et al. 12 demostró claramente que IL-6 actúa como un
inductor de daño coclear agudo, considerando que se produjo una regulación
positiva transitoria de IL-6 después de la exposición de animales con cisplatino.
Algunos estudios han demostrado que la inhibición de la producción de IL-6 tiene un
efecto protector coclear. Wakabayashi y col. 21 utilizó un anticuerpo anti-IL-6
(MR10-1) para inhibir la producción de IL-6 en ratones, identificando un efecto
protector para la lesión coclear inducida por ruido. En esta misma línea de
investigación, Nakamoto et al. 14 encontraron que el fármaco geranil --- geranil ---
acetona (GGA) estimula la expresión del gen HSF que, a su vez, inhibe la
inflamación en la cóclea, protegiendo el oído interno.
Es de destacar que esta fuerte evidencia de la participación de IL-6 con NIHL ha
sido verificada por varios estudios en modelos animales. 11 --- 14 Nuestro grupo informó
recientemente de evidencia en seres humanos relacionada con interleucinas proin fl
amatorias y NIHL, cuando investigamos la asociación de polimorfismos en el gen
IL-1 y NIHL. Ese estudio demostró que el polimorfismo en este gen no está asociado
30
con NIHL en los sujetos de edad avanzada evaluados. Sin embargo, los hallazgos
del presente estudio mostraron que los polimorfismos en el gen IL-6 deberían
contribuir al riesgo de NIHL en los ancianos brasileños.
Teniendo en cuenta este contexto, la identificación del polimorfismo en el gen IL-6
en pacientes con antecedentes de pérdida auditiva relacionada con la exposición
ocupacional al ruido puede ayudarnos a comprender la variabilidad individual de la in fl
amación que da lugar a la pérdida auditiva, así como, en el futuro. , para sugerir el
genotipado de individuos para este polimorfismo en particular (rs1800795) con el fin
de determinar la susceptibilidad individual, proporcionando una nueva estrategia para
la prevención de la pérdida auditiva relacionada con la exposición al ruido.
Conclusiones
Se encontró una asociación entre la presencia del polimorfismo del gen IL-6 y la
pérdida auditiva asociada con la exposición al ruido ocupacional en ancianos
brasileños. Se deben realizar estudios basados en grandes poblaciones y con
diferentes etnias para con fi rmar nuestros hallazgos.
Fondos
Este estudio fue financiado por FUNADESP / Brasil (Funda¸
Nacional de Desenvolvimento do Ensino Superior Particular).
Conflictos de interés
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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