Un Acad Bras Cienc (2020) 92 (2): e20200466 DOI 10.

1590 / 0001-3765202020200466
Anais da Academia Brasileira de Ciencias | Anales de la Academia Brasileña de Ciencias
Impreso ISSN 0001-3765 I En línea ISSN 1678-2690
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CIENCIAS DE LA SALUD

COVID-19: descripción y discusión de

enfoques terapéuticos

GUILHERME G. TRINDADE, SAMYRA MC CAXITO, ALESSANDRA REJANE EO XAVIER, MAURO AS XAVIER

y FABIANA BRANDÃO

Resumen: COVID-19 surgió en diciembre de 2019 en China y, desde entonces, ha alterado la salud pública mundial y

ha cambiado los paradigmas económicos. Al tratar con el nuevo Coronavirus, SARS-CoV-2, el mundo no se ha
enfrentado a una fragilidad global tan extrema desde la pandemia de "gripe española" en 1918. Los investigadores
de todo el mundo están dedicando esfuerzos a la búsqueda de un tratamiento eficaz para COVID-19. Los
medicamentos ya utilizados en un entorno clínico para otras patologías se han probado como un nuevo enfoque
terapéutico contra el SARS-CoV-2, lo que desencadenó un frenesí sobre los datos preliminares de diferentes
estudios. Este trabajo tiene como objetivo recopilar y discutir los datos publicados hasta ahora. A pesar de los
posibles efectos de algunos antivirales y antiparasitarios contra COVID-19, los estudios clínicos deben confirmar la
efectividad real. Sin embargo,

Palabras clave: antivirales, antiparasitarios, COVID-19, SARS-CoV-2, enfoques terapéuticos.

INTRODUCCIÓN
La familia surgió en la ciudad de Wuhan, China (Al Hasan et al.

El mundo se enfrenta actualmente a una pandemia causada por 2020, OMS 2020b). Inicialmente, el brote demostró

un virus en el Coronaviridae familia, a saber, SARS-CoV-2, que características y síntomas similares al Coronavirus relacionado

perturba la salud pública mundial y las economías mundiales. con el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SRAS).

COVID-19, la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 (OMS, Inicialmente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) le dio al

2020a), es una infección viral que afecta el sistema respiratorio y virus la nomenclatura 2019-nCoV, pero luego fue rebautizada

produce el síndrome respiratorio. COVID-19 se considera la como SARS-CoV-2 por el Comité Internacional de Taxonomía de

pandemia más grave desde 1918 cuando la "gripe española" Virus (Gorbalenya et al.2020). Desde el 21 de enero de 2020, la

(H1N1) (Al Hasan et al. OMS informa diariamente sobre la propagación de la enfermedad
(Millán-Oñate et al. 2020, OMS 2020a)

2020, Zand y Wang 2020) surgieron. La búsqueda de un tratamiento

efectivo y una vacuna es frenética, movilizando grupos de

investigación en todo el mundo. Actualmente, todavía no hay

medicamentos o vacunas probadas para tratar o prevenir la infección

BIOLOGÍA DE CORONAVIRUS
causada por el SARS-CoV-2 (CDC 2020). Sin embargo, actualmente

se están realizando numerosos estudios (CDC 2020, NIH 2020). Coronaviridae la familia del virus está envuelta, ARN
monocatenario de sentido positivo incluido en el grupo IV de la
La dramática historia de COVID-19 comenzó a fines de clasificación de Baltimore (Gorbalenya et al. 2020, Arakawa &
diciembre de 2019, cuando una nueva especie del virus del Coronaviridae
Morita 2019, Reid et al.
2015). Las partículas del virus SARS-CoV-2 son redondas.

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GUILHERME G. TRINDADE y col.
u ovalado, con un diámetro de aproximadamente 60-140 nm. El
análisis de secuencia demuestra que el nuevo coronavirus
pertenece al Linaje Betacoronavirus β, Sarbecovirus, ya que se
incluyen SARS-CoV y MERS-CoV (Zhu et al. 2020a).
Después de ingresar a las células, el coronavirus usa
maquinaria de traducción de proteínas de la célula huésped para
producir la poliproteína viral que necesita ser escindida en
proteínas efectoras.
Las proteasas virales, la proteasa principal coronaviral (3CLpro)
y la proteasa tipo papaína (PLpro) son responsables de la
escisión (Báez-Santos et al.
2015). El genoma viral también codifica una variedad de proteínas
no estructurales, como la ARN polimerasa dependiente de ARN
(RdRp) (Ziebuhr et al. 2000).
El tamaño del genoma del SARS-CoV-2 varía de
29.8 kb a 29.9 kb, y comparten un 96% idéntico en el nivel del
genoma completo a un coronavirus de murciélago, y una
identidad de secuencia del 79.6% para SARS-CoV (Zhou et al.
2020a). Su estructura genómica siguió las características
específicas del gen (Lu et al. 2020). La región 5 'corresponde a
aproximadamente dos tercios del genoma y contiene orf1ab que
codifica las poliproteínas orf1a. El 3 'consiste en genes que
codifican proteínas estructurales, incluidas proteínas de
superficie, envoltura, membrana y nucleocápside. Además, el
SARS-CoV-2 contiene seis proteínas accesorias, codificadas por
los genes ORF3a, ORF6, ORF7a, ORF7b y ORF8 (Khailany et al.
2020, Li y col. 2005).
En general, las infecciones virales siguen un patrón bien
establecido, en el que los virus dependen de la maquinaria
biosintética de las células huésped para replicar su genoma y
generar partículas de virus descendentes (Romero-Brey y
Bartenschlager 2014). Por lo tanto, los virus son parásitos
intracelulares obligatorios (Paul & Bartenschlager 2013,
RomeroBrey & Bartenschlager 2016). Dentro del citoplasma, al
inicio de la infección, la célula huésped se eleva para producir
proteínas virales en lugar de la síntesis de proteínas, que es
interrumpida por las proteasas virales. Este paso es esencial
para comenzar
Un Acad Bras Cienc ( 2020) 92 (2) e20200466 2 | 15
COVID-19: ENFOQUES TERAPÉUTICOS
El proceso de material genético de traducción viral (Modrow et al. 2013).
Estos pasos del ciclo de vida viral proporcionan objetivos potenciales para la
terapia con medicamentos.
La infección viral ocurre comúnmente entre la interacción de
las moléculas de la superficie viral y la membrana de la célula
huésped. Un receptor de células huésped media la entrada de
SARS-CoV-2 en las células, ya que esta hipótesis ya ha sido
probada para SARS-CoV (Xu et al. 2020, Zhou et al. 2020a).
los Inicialmente, se pensaba que el SARS-CoV ingresaba a las células
huésped a través de la fusión de membrana (Ng et al. 2003, Qinfen
et al. 2004). Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que
el proceso de entrada de SARS-CoV es por endocitosis de
membrana mediada por receptor, y que el pH también juega un papel
(Simmons et al.
2005, Wang et al. 2008).
Las observaciones han demostrado que el SARS-CoV infecta
las células epiteliales bronquiales ciliadas y los neumocitos tipo II a
través de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como
receptor (Qian et al.2013). Además, los datos respaldan que
SARSCoV utiliza su glucoproteína Spike (S) para unirse a su
receptor y mediar la fusión de la membrana y la entrada del virus. La
proteína S trimérica es de aproximadamente 180 kDa y contiene dos
subunidades, S1 y S2, mediando la unión y la fusión de membrana,
respectivamente. No obstante, las proteínas del pico de
SARS-CoV-2 (S) comparten aproximadamente el 76% y el 97% de
las identidades de aminoácidos con SARS-CoV y MERS,
respectivamente (Zhou et al. 2020a). Se ha demostrado que la
proteína del pico de la envoltura del SARSCoV-2 media la unión del
receptor y la fusión de la membrana, y es crucial para determinar el
tropismo del huésped y la capacidad de transmisión (Lu et al. 2020).
La proteína S del SARS-CoV-2 parece estar más
adaptada para unirse al receptor humano ACE2 (Andersen et al.
2020). Otro receptor de la célula huésped, la serina proteasa
transmembrana tipo 2, TMPRSS2, participa en el proceso de
infección facilitando la entrada celular a través de la proteína S
(Hoffmann et al. 2020a). Dentro de la célula huésped, se
sintetizan poliproteínas virales que
GUILHERME G. TRINDADE y col. COVID-19: ENFOQUES TERAPÉUTICOS

codificar para el complejo replicasa-transcriptasa. El virus
sintetiza ARN a través de su ARN polimerasa dependiente de
ARN. Las proteínas estructurales se sintetizan, lo que lleva a la
finalización del ensamblaje y la liberación de partículas virales
(Sanders et al. 2020).
factor de necrosis tumoral α (Huang et al. 2020). Este fenotipo
fisiopatológico de COVID-19 es un agravamiento adicional de la
infección y el desarrollo de la enfermedad.

ENFOQUES TERAPÉUTICOS VIABLES

Además del proceso de replicación, los virus pueden inducir

fuertes respuestas antivirales en el organismo huésped, lo que

A partir de los datos sobre otros coronavirus, como la infección por
representa una "hostilidad" entre el virus y el huésped para obtener
SARS-CoV y el proceso de replicación viral, así como las pruebas de
el control sobre los recursos de la célula infectada (Nagy & Pogany
drogas con posibles resultados de tratamiento, inicie una “fiebre del
2011) y, cuando no se neutralizan, los virus Tienden a ganar la
oro” para buscar un ligando o molécula disponible que pueda afectar
batalla. Por ejemplo, recientemente, los estudios han demostrado
el SARS-CoV-2 .
que la gravedad de la enfermedad de COVID-19 desencadena un

"síndromes de tormenta de citoquinas", un síndrome

Por lo tanto, esta revisión compiló los principales hallazgos
hiperinflamatorio caracterizado por una hipercitokinemia fulminante y
de los datos recientes. Hemos agrupado los medicamentos
mortal (Mehta et al. 2020). Este "síndromes de tormenta de
fundamentales estudiados en este momento con una alternativa
citoquinas" se caracteriza por un aumento de interleucina (IL) -2,
terapéutica a COVID-19. Las estructuras moleculares de estos
IL-7, factor estimulante de granulocitosis, proteína 10 inducible por
medicamentos se presentan en la figura 1. Para articular la
interferón-γ, proteína quimioatrayente de monocitos
discusión, agrupamos los medicamentos de acuerdo con sus
mecanismos de acción o función descrita previamente.

1, proteína inflamatoria de macrófagos 1-α, y

Figura 1. La estructura molecular de

Lopinavir Ritonavir Remdesivir Favipiravir
los medicamentos primarios como
un enfoque terapéutico para
COVID-19. Rojo: Antivirales Verde:

Antiparasitario Azul:
Inhibidor de la serina
proteasa. Amarillo:
Antibióticos macrólidos.

Cloroquina Nitazoxanida Nafamostat

Azitromicina
Hidroxicloroquina

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GUILHERME G. TRINDADE y col.
ANTIVIRALES
Los antivirales pertenecen a la clase farmacológica responsable
de inhibir la acción de los virus en el cuerpo. Estos
medicamentos se clasifican según sus mecanismos de acción
(Hardman y Limbird
2005, Ison 2017). Entre estos mecanismos destacan los
siguientes: la desactivación de viriones (partículas virales que
aparecen después del proceso de replicación viral que son
capaces de infectar nuevas células), bloqueando la unión del
virus al receptor celular e inhibiendo procesos relacionados con
su replicación, tales como proteasa, integrasa y / o transcriptasa
inversa (Ison 2017).
Inhibidores de la proteasa
Ampliamente utilizados en el tratamiento antirretroviral del VIH,
estos inhibidores interfieren con la síntesis de proteínas de la
célula huésped y, en consecuencia, interrumpen el proceso de
replicación viral. Ritonavir, Saquinavir, Fosamprenavir y Lopinavir
son ejemplos de inhibidores de la proteasa (Mitsuyasu et al.
1998, Tenore y Ferreira 2009, Lv et al. 2015, Midde et al. 2016,
Pokorná et al. 2009).
La proteasa es una enzima clave en el procesamiento de las
poliproteínas del coronavirus, y los medicamentos como el lopinavir y / o
el ritonavir podrían ser una opción que desempeñe la actividad
anti-coronavirus (Yavuz y Ünal
2020).
Lopinavir, ritonavir
En 2003, después de la aparición del SARS, la combinación de
Lopinavir y Ritonavir, dos antivirales de la clase de inhibidores
de la proteasa utilizados en el cóctel de tratamiento del VIH tipo
1, demostró actividad inhibitoria contra el SARSCoV (Chen et al.
2004, Chu et al. 2004, Wu et al.
2004). La combinación de Lopinavir + Ritonavir aumenta la vida
media plasmática de los medicamentos mediante la inhibición del
citocromo P450, lo que resulta en un mejor tiempo de acción (Kirby
et al. 2011).
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COVID-19: ENFOQUES TERAPÉUTICOS
Basado en los hallazgos de Lopinavir
+ Ritonavir contra SARS-CoV, un grupo de investigadores
realizó un ensayo clínico aleatorizado, abierto y controlado en
pacientes adultos hospitalizados con una infección confirmada
por SARS-CoV-2. Los datos de este estudio se publicaron
recientemente en el reconocido El diario Nueva Inglaterra de
medicina. En el estudio, los pacientes se dividieron en dos
grupos en una proporción de 1: 1. Un grupo recibió tratamiento
con Lopinavir (400 mg) + Ritonavir (100 mg) dos veces al día
durante 14 días además del tratamiento estándar. El grupo
control recibió solo el tratamiento estándar (Cao et al. 2020).
Los eventos adversos más comunes observados en el
grupo de Lopinavir-Ritonavir fueron cambios gastrointestinales.
En contraste, el grupo de control, que recibió el tratamiento
estándar, evolucionó con eventos adversos más graves, como
insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal aguda e infección
secundaria (Cao et al. 2020).
Aunque el tratamiento antiviral no difirió significativamente
del tratamiento estándar en términos de mejoría clínica (tasa de
riesgo de mejoría clínica 1.24, intervalo de confianza [IC] del
95%, 0.90 a 1.72), el índice de mortalidad durante 28 días fue
menor en el grupo tratado con Lopinavir + Ritonavir (19.2% vs.
25.0%, con un intervalo de confianza del 95%, 17.3% a 5.7%)
(Cao et al. 2020). Otra observación importante del estudio fue
que un número bajo de pacientes en el grupo de Lopinavir +
Ritonavir tuvo complicaciones graves (insuficiencia renal aguda
e infección secundaria) y menos necesidad de ventilación
mecánica no invasiva o invasiva que el grupo que recibió solo el
tratamiento estándar. Sin embargo,
GUILHERME G. TRINDADE y col.
En otro estudio clínico, un grupo de médicos coreanos con
experiencia en el tratamiento de pacientes infectados por
SARS-CoV-2 sugirió que no se recomienda el uso de
medicamentos antivirales en pacientes jóvenes y sanos con
síntomas leves y sin afecciones comórbidas subyacentes (Smith
& Prosser 2020) . En este estudio, los investigadores
recomendaron que el siguiente tratamiento esté dirigido a
pacientes de edad avanzada o aquellos con afecciones
subyacentes y síntomas graves. El tratamiento combina los
siguientes medicamentos: Lopinavir (400 mg), Ritonavir 100 mg
o Cloroquina (500 mg) o Hidroxicloroquina (400 mg) (Gao et al.
2020 Los médicos elaboran pautas de tratamiento para el
coronavirus - Revisión Biomédica de Corea 2020, Smith y Prosser
2020).
Análogos de nucleótidos
Esta clase se aplica como antivirales de amplio espectro y puede
inhibir la ARN polimerasa de los virus evitando su replicación (Xu
et al. 2020a). Un estudio de modelo animal (ratones) que prueba
Remdesivir, por ejemplo, demostró su efecto inhibitorio sobre el
síndrome respiratorio del Medio Oriente ( MERS)
(Agostini et al.2018) y SARS-CoV (Sheahan et al.2017).
Remdesivir
Remdesivir es un análogo de adenosina que se incorpora a las
cadenas de ARN nacientes y este paso da como resultado la
terminación prematura del ARN (Warren et al. 2016).
Remdesivir es un profármaco de fosforamidato de un nucleósido
C de adenosina metabolizado en su forma activa, GS-441524.
Remdesivir retrasa la terminación de la cadena y bloquea la
función de corrección por exoribonucleasa (Figura 2), una
enzima responsable de la degradación del ARN, al eliminar los
nucleótidos terminales de ambos extremos (5 "o 3") (Agostini et
al. 2018, Siegel et al. 2017 )
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COVID-19: ENFOQUES TERAPÉUTICOS
Un agente antiviral de amplio espectro sintetizado y
desarrollado por Gilead Sciences en 2017 como tratamiento
para la infección por el virus del Ébola (Siegel et al.2017).
Además, Remdesivir ha mostrado resultados prometedores
para una amplia variedad de infecciones de virus cuyo material
genético es ARN (Martínez 2020). Ha demostrado actividad
antiviral contra SARS y MERS ( Wang y col.
2020).
Con efectos prometedores previamente conocidos contra
Coronavirus, un grupo realizó pruebas in vitro que combinaban
Remdesivir y Cloroquina contra el SARS-CoV-2. El estudio in
vitro evaluó la actividad combinada de estos fármacos utilizando
el modelo celular Vero E6 (ATC-1586). Se realizaron pruebas
para medir la citotoxicidad y la tasa de infección viral (Wang et
al. 2020). Los datos demostraron que la combinación de estos
medicamentos bloqueaba potencialmente la infección por
SARS-CoV-2 a una concentración micromolar baja (Wang et al.
2020). Además, el mismo grupo de investigación afirmó que
Remdesivir también inhibió efectivamente la infección por
SARS-CoV-2 en una línea celular humana (células Huh-7 de
cáncer de hígado humano) (Wang et al. 2020).
A partir de estos resultados alentadores, algunos grupos
han comenzado estudios clínicos. Actualmente, se está llevando
a cabo un ensayo clínico que prueba la efectividad de Remdesivir
en pacientes infectados con SARS-CoV-2 en China (Smith &
Prosser
2020). Más recientemente, Remdesivir fue evaluado en un
estudio compasivo en pacientes hospitalizados diagnosticados
con COVID-19. Los pacientes presentaron una saturación de
oxígeno del 94% o menos, respirando en el ambiente o con la
ayuda de respiradores. Durante 10 días, Remdesivir se
administró en las siguientes dosis: 200 mg el primer día y 100
mg los siguientes 9 días, del 25 de enero al 7 de marzo de 2020
(Grein et al.
2020).
Un total de 53 pacientes, de diferentes regiones, como
América del Norte (EE. UU. Y Canadá), Europa
GUILHERME G. TRINDADE y col. COVID-19: ENFOQUES TERAPÉUTICOS

Célula huésped
Spike

Membraine

Nucleocapsid

Sobre

Traducción de
proteínas virales

SARS-CoV-2 ARN (+)

Pico de
glucoproteína (S)
Remdesivir inhibido
la ARN polimerasa
Fusión dependiente de ARN viral
(RdRp)
TMPRSS2

Receptor ACE2
RdRp

Sin recubrimiento

Replicación

CQ y Cuartel general inhibió la

glucosilación de los receptores del

Genoma de ARN de sentido positivo (+)
huésped, bloqueando el CQ y Cuartel general bloquear el procesamiento

entrada vírus proteolítico y endosómico

acidificación

Núcleo

Figura 2. Enfoques terapéuticos en pruebas clínicas para COVID-19. Modelo de infección por SARS-CoV-2 y mecanismos de remdesivir,
cloroquina e hidroxicloroquina aclarados.

y Japón, seguido en el estudio. Curiosamente, los datos su actividad antiviral similar a esta droga podría exhibir
mostraron que de los 53 pacientes hospitalizados potencialmente efectos contra el SARS-CoV-2 (Furuta et
diagnosticados con Covid-19 con síntomas graves, tratados con al.2017).
uso compasivo de Remdesivir, 36 (68%) lograron una mejoría Favipiravir actúa inicialmente como un profármaco que
clínica. Sin embargo, incluso con resultados prometedores, los ingresa a las células a través de la endocitosis, y luego, después
autores son cautelosos y afirman que se necesitan ensayos de la fosforibosilación y fosforilación, se convierte en un
clínicos aleatorios, que actualmente están en progreso (Grein et ribofuranosil fosfato de favipiravir activo (Furuta et al.2013). La
al. 2020). actividad antiviral se exhibe al seleccionar selectivamente el
dominio catalítico conservador de la ARN polimerasa dependiente
de ARN (RdRp), interrumpiendo el proceso de incorporación de
Favipiravir
nucleótidos durante la replicación viral de ARN (Furuta et
al.2017). El favipiravir demostró una efectividad del 100% en la
Favipiravir (Avigan) fue desarrollado por Fujifilm Toyama
protección de ratones contra el virus del Ébola, aunque su valor
Chemical en 2014 en Japón para el tratamiento de la gripe aviar
de CE50 en las células Vero E6 fue alto (Oestereich et al.
o la nueva influenza resistente a los inhibidores de la
neuraminidasa. Favipiravir (inhibidor de la ARN polimerasa) es
un análogo de guanina en la misma clase del Remdesivir y
2014). Favipiravir se ha utilizado en el tratamiento.
como

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GUILHERME G. TRINDADE y col. COVID-19: ENFOQUES TERAPÉUTICOS

de enfermedades infecciosas causadas por virus de ARN como
la gripe, el ébola y el norovirus (De Clercq 2019).
OTRAS MEDICAMENTOS
Antipalúdicos y antiprotozoarios
Cloroquina e Hidroxicloroquina
Una discusión enérgica sobre el uso de Ch ororquina y su
derivación de la hidroxicloroquina ha despertado el ánimo
acerca de los enfoques terapéuticos prácticos para el
tratamiento con COVID-19. La evidencia científica, aunque
impresionante, plantea muchas preguntas. De esta manera,
tenemos la intención de discutir y presentar datos actualizados
sobre este tema.
La cloroquina (CQ) y la hidroxicloroquina (HCQ) son
aminoquinolinas con propiedades antiinflamatorias conocidas
(Ornstein & Sperber 1996) y antipalúdicas (Ben-Zvi et al. 2012,
Wellems & Plowe 2001), han surgido recientemente como "una
promesa" en el tratamiento de COVID-19 (Colson et al. 2020,
Cortegiani et al. 2020).
lo convirtió en una alternativa considerable al tratamiento a gran
escala.
En humanos, el efecto de la cloroquina y la
hidroxicloroquina está bien descrito. Por ejemplo, se entiende
que la absorción oral es eficiente. En pruebas con animales,
ambos fármacos comparten estándares similares de
farmacocinética y biodisponibilidad, con concentraciones más
altas en el hígado, bazo, riñón y pulmón, alcanzando un pico
entre 200 y 700 veces mayor que los del plasma (Laaksonen et
al. 1974, Popert 1976).
CQ y HCQ pueden modular algunas funciones celulares
involucradas en la activación inmune, como la inhibición de la
expresión de MHC de clase II, la expresión de CD154 por las
células T, las citocinas IL-1, IFNα y TNFα, que pueden proteger
contra la GMP-AMP mediada por citoquinas ( Actividad de
cGAMP) sintasa (cGAS), lisosomas y autofagosomas que
cambian las concentraciones locales de pH (Schrezenmeier y
Dörner 2020). Además, tanto CQ como HCQ son bases débiles
que se sabe que aumentan el pH para reforzar la hipótesis de
interferir en los orgánulos intracelulares ácidos, como los
endosomas / lisosomas, que son esenciales para la fusión de
membranas (Krogstad y Schlesinger

La cloroquina se usó inicialmente para tratar

1987). Este mecanismo se propone para ambos fármacos que
Plasmodium sp., un agente de la enfermedad de la malaria
actúan como el enfoque terapéutico COVID-19.
(Aronson 2016, Homewood et al. 1972, Wellems & Plowe 2001).
Sin embargo, debido a su alta toxicidad y al desarrollo de Plasmodium
Según estos datos, algunos estudios probaron CQ y HCQ
contra SARS-CoV-2 y han demostrado que estos medicamentos
resistencia a la droga (Krogstad et al. 1987), surgió la necesidad
pueden inhibir razonablemente algunos pasos de infección del
de desarrollar nuevas moléculas. El sulfato de hidroxicloroquina
virus en una dosis segura (Liu et al. 2020). Se propuso que CQ y
es un derivado de la cloroquina y se sintetizó por primera vez en
HCQ podrían bloquear la entrada viral en las células al inhibir la
1946 mediante la introducción de un grupo hidroxilo, y demostró
glucosilación de los receptores del huésped, el procesamiento
ser menos tóxico que la cloroquina (McChesney
proteolítico (Figura 2) y la acidificación endosómica (Savarino et
al. 2006, Vincent et al.
1983) (Figura 1). HCQ se emplea ampliamente para tratar
enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso
2005, Zhou et al. 2020b).
sistémico y la artritis reumatoide (Rainsford et al. 2015). Su
La cloroquina, in vitro, fue capaz de inhibir el SARS-CoV-2
disponibilidad, historial de seguridad comprobado y costo
con una concentración semi-máxima (CE50) en el rango
relativamente bajo tienen
micromolar bajo. Pruebas de cultivo en células Vero E6 con 50%
y 90% de efectividad

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Se realizaron concentraciones (valores EC50 y EC90) de 1.13
μM y 6.90 μM, respectivamente (Wang et al. 2020). Además, los
mecanismos informados sugieren un bloqueo del transporte de
SARS-CoV-2 desde los endosomas a los lisosomas. Este paso
parece ser un proceso importante para la liberación del genoma
viral. Suponiendo que la maduración del endosoma puede estar
bloqueada en las etapas intermedias de la endocitosis, esto
provocará la falla del transporte adicional de viriones al sitio de
liberación final (Liu et al. 2020).
Una revisión sistemática del uso de cloroquina para el
tratamiento de COVID-19 afirmó que existe una justificación
suficiente para el uso clínico. Esto se suma a la evidencia
preclínica de eficacia y seguridad basada en el uso prolongado
del medicamento para otras enfermedades. Sin embargo, los
investigadores enfatizan que se necesitan con urgencia datos de
seguridad y datos de ensayos clínicos de alta calidad del uso
clínico para COVID-19, que deben ser monitoreados o aprobados
éticamente para ensayos clínicos (Cortegiani et al. 2020).
Desde los prometedores datos in vitro, los grupos han
comenzado estudios clínicos con CQ y HCQ en pacientes con
COVID-19 positivo. Un reciente estudio francés abierto no
aleatorizado de 36 pacientes (20 en el grupo de
hidroxicloroquina y 16 en el grupo de control) informó un
aclaramiento virológico mejorado. Se administró 200 mg de
sulfato de hidroxicloroquina por vía oral tres veces al día
durante diez días. El criterio de valoración fue el aclaramiento
virológico en el día 6 posterior a la inclusión, también los
resultados secundarios fueron el aclaramiento virológico en
horas extras durante el período de estudio, el seguimiento
clínico (temperatura corporal, frecuencia respiratoria, estadía
prolongada en el hospital y mortalidad) y la aparición de efectos
secundarios. Los autores probaron la combinación de
azitromicina + hidroxicloroquina e informaron que la adición en 6
pacientes resultó en un aclaramiento viral superior (6/6,
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COVID-19: ENFOQUES TERAPÉUTICOS
Un estudio clínico observacional reciente (financiado por los
Institutos Nacionales de Salud) publicado el 7 de mayo en The New
England Journal ( Geleris y col. 2020) siguió a 1376 pacientes, durante
una mediana de seguimiento de 22.5 días, 811 (58.9%) recibieron
hidroxicloroquina (600 mg dos veces el día 1, luego 400 mg diarios
durante una mediana de 5 días), el 45.8% de los pacientes fueron
tratados dentro de las 24 horas posteriores a la presentación al
departamento de emergencias, y
85,9% en 48 horas. Los autores afirmaron que la administración
de hidroxicloroquina no se asoció con un riesgo mucho menor o
mayor del punto final compuesto de intubación o muerte.
Además, los autores concluyen que son necesarios ensayos
controlados aleatorios de hidroxicloroquina en pacientes con
COVID-19 (Geleris et al. 2020).
Un estudio de cohorte multicéntrico retrospectivo de
pacientes de una muestra aleatoria publicada más
recientemente, calificó el uso de HCQ solo o con la interacción
de azitromicina en el área metropolitana del estado de Nueva
York, EE. UU. En total, 1438 pacientes diagnosticados con
COVID-19, hombres de mediana edad, de 63 años, recibieron
solo HCQ o ambos medicamentos, tuvieron complicaciones más
significativas que los pacientes que no recibieron esta terapia.
Los autores concluyen que el tratamiento con hidroxicloroquina,
azitromicina o ambos, en comparación con ninguno de los
tratamientos, no se asoció significativamente con diferencias en
la mortalidad hospitalaria. Sin embargo, los autores también
enumeran una serie de limitaciones de este estudio
observacional, enfatizan la necesidad de ensayos clínicos para
proporcionar evidencia causal definitiva del efecto de la
hidroxicloroquina y la azitromicina en la mortalidad.
Además, es necesario señalar que aunque la cloroquina y
la hidroxicloroquina son relativamente bien toleradas
GUILHERME G. TRINDADE y col.
Desde hace mucho tiempo que se utiliza para el tratamiento de la
malaria, los estudios advierten sobre los riesgos. Alrededor del 10% de
los pacientes que usan ambos agentes pueden presentar efectos
adversos raros y graves, incluida la prolongación del QTc, la
hipoglucemia, los efectos neuropsiquiátricos y la retinopatía (Sanders et
al. 2020).
En definitiva, una discusión sobre el uso emergente de la
cloroquina o su derivado hidroxicloroquina es indudablemente
necesaria. La evidencia científica para garantizar que esta
propuesta de tratamiento sea realmente convincente es
actualmente insuficiente.
En Brasil, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
(ANVISA) declaró por primera vez que, aunque prometedor, no
hay estudios concluyentes que prueben el uso efectivo de estos
medicamentos en el tratamiento de COVID-19 (ANVISA 2020a).
Más recientemente, ANVISA autorizó un estudio que aplicará
hidroxicloroquina en el tratamiento de pacientes con COVID-19
(ANVISA 2020b).
La agencia brasileña saludable, ANVISA, tiene consentimiento
(ANVISA 2020b) involucra dos estudios:
a) Un estudio abierto y controlado del uso de hidroxicloroquina y
azitromicina para prevenir complicaciones en pacientes
infectados con COVID-19: un estudio aleatorizado y controlado
(casos leves a moderados). b) Evaluación de la seguridad y la
eficacia clínica de la hidroxicloroquina asociada con azitromicina
en pacientes con neumonía causada por la infección con el
virus SarsCoV-2 (pacientes críticos).
Antibiótico
Azitromicina
La azitromicina es un antibiótico aplicado para el tratamiento de
varios tipos diferentes de infecciones causadas por bacterias
susceptibles (Perter et al.
1992). La azitromicina se une a la subunidad 50S del ribosoma
bacteriano, inhibiendo la traducción del ARNm (Bulkley et al.
2010, Tu et al. 2005).
Un Acad Bras Cienc ( 2020) 92 (2) e20200466 9 | 15
COVID-19: ENFOQUES TERAPÉUTICOS
El uso de azitromicina junto con otros medicamentos se ha
aplicado con éxito en la clínica para el tratamiento de virus y
para prevenir infecciones graves del tracto respiratorio para
pacientes que sufren de infección viral (Madrid et al. 2015,
Retallack et al. 2016). Como se discutió anteriormente, los datos
positivos para el uso de su azitromicina junto con
hidroxicloroquina, en un ensayo clínico COVID-19 se han
propuesto (Gautret et al.
2020). En un estudio abierto no aleatorio en Francia, la
hidroxicloroquina + azitromicina presentó la tasa de curación
virológica más alta después de un tratamiento de 6 días
(Gautret et al. 2020).
Sin embargo, otros estudios afirman que los datos
presentados hasta la fecha son insuficientes para evaluar los
posibles beneficios clínicos de la azitromicina en pacientes con
COVID-19 y repitieron los experimentos que encontraron que los
pacientes tenían comorbilidades significativas (Molina et al. 2020).
Nitazoxanida
La nitazoxanida (Fig. 1), un antiprotozoario, es un
nitrotiazolisalicilamida activo por vía oral y un profármaco
antiviral que se convierte rápidamente en los metabolitos activos
conjugados tizoxanida y nitazoxanida y a diferencia del
metronidazol (Rang et al.2007, Rossignol 2016). De manera
similar, también se sabe que la nitazoxanida potencia la
producción de interferón alfa e interferón beta y se ha
demostrado previamente que exhibe una actividad in vitro
contra MERS-CoV y otros coronavirus (Rossignol 2016).
La hipótesis de la nitazoxanida es un enfoque terapéutico
probable y podría tener un potencial antiviral contra Sars-CoV-2,
ya que funciona interfiriendo con las vías reguladas por el
huésped en la replicación viral, amplificando la detección de
ARN citoplasmático e interferón tipo 1. Algunos autores sugieren
que la nitazoxanida / la combinación de azitromicina podría tener
un potencial que debería probarse adecuadamente en ensayos
clínicos que incluyen
GUILHERME G. TRINDADE y col. COVID-19: ENFOQUES TERAPÉUTICOS

ensayos controlados aleatorios (Kelleni 2020, Şimşek y Ünal intervenciones (NPI) para reducir la mortalidad por COVID-19 y la
2020). demanda de atención médica) ha estado transformando el
paradigma mundial con respecto a la comprensión de las medidas
Inhibidor de la serina proteasa adoptadas. El estudio demuestra que los enfoques no
Nafamostat farmacológicos pueden tener un impacto mucho más eficiente en el
control de la propagación de COVID-19, evitando así el colapso del
Nafamostat, un inhibidor de la serina proteasa que funciona
sistema de salud (Ferguson et al. 2020).
como anticoagulante, ha demostrado resultados satisfactorios
en la inhibición de la acción de MERS-CoV y ha demostrado ser
Las estrategias propuestas para contener a la población
eficaz contra la infección por SARS-CoV-2, previniendo la fusión
son: mitigación cuyo objetivo es reducir la demanda de atención
de membranas (Wang et al.2020).
médica mediante la protección de los grupos en riesgo), y supresión
cuyo objetivo es revertir el crecimiento de la epidemia,
El mesilato de nafamostat inhibe la entrada de MERS-CoV
reduciendo el número de casos a niveles bajos y manteniendo
dependiente de TMPRSS2 de MERS-CoV (Yamamoto et
esta situación indefinidamente) (Ferguson et al. 2020). Según
al.2016), y TMPRSS2 es responsable de escindir y activar la
este modelo epidemiológico, sin acciones de contención, el
proteína Sars-Cov-2 S. Sin embargo, el uso de este
número de muertes en los Estados Unidos, por ejemplo, podría
anticoagulante en el tratamiento de COVID-19 se encuentra en
llegar a un total de 2.2 millones de personas.
un ensayo clínico, y la concentración exacta del compuesto para
inhibir la replicación viral aún no está clara. En la deficiencia de
esta información, se probaron otros inhibidores de la proteasa
Sin embargo, los autores enfatizan que no es seguro que
en serie para inhibir la entrada de Sars-Cov-2 en la célula, como
la supresión tenga éxito a largo plazo, y que ninguna
el mesilato de naftóstato, que ya se usa para uso humano en
intervención de salud pública con efectos tan perjudiciales para
Japón y el hecho de que este medicamento inhibe la acción de
la sociedad se haya intentado antes durante un período tan
TMPRSS2 en la célula huésped para infecciones causadas por
largo (Ferguson et al. 2020).
MERS-CoV (Hoffmann et al. 2020b).

CONCLUSIONES
Nafamostat cuenta con la aprobación de la FDA (no
Existe alguna evidencia científica de medicamentos particulares
relacionada con infecciones causadas por coronavirus), y se ha
como antivirales, antiparasitarios y anticoagulantes como enfoques
demostrado que inhibe la entrada de Sars-Cov-2 mediada por la
para el tratamiento de las infecciones por Coronavirus (Chu et al.
proteína S en la célula huésped con mayor eficacia que el
2004, Martinez
mesilato de naftostato, por lo que se considera la mejor opción
2020, Wu y col. 2004). Actualmente, más de 300 ensayos de
para el tratamiento de COVID-19 con respecto a los otros
tratamiento clínico activo están avanzando. Desafortunadamente,
inhibidores de serina proteasa debido a su mayor seguridad y
hasta ahora, no hay evidencia de ensayos clínicos aleatorizados
actividad antiviral (Hoffmann et al. 2020b).
con terapia sustancial que mejore los resultados en pacientes con
COVID-19. No hay datos de ensayos clínicos que respalden
ninguna terapia profiláctica.

Enfoques no farmacológicos
La actual pandemia de COVID-19 ha causado desesperanza
Un estudio de modelado epidemiológico publicado en
en la población, dando como resultado una
Colegio Imperial (Impacto de productos no farmacéuticos

Un Acad Bras Cienc ( 2020) 92 (2) e20200466 10 | 15

GUILHERME G. TRINDADE y col.
propagación abrumadora de pánico y desequilibrio económico en
las regiones afectadas (Anderson et al.
2020, Atkeson 2020, Ruiz Estrada 2020). Por lo tanto, la
población anhela un enfoque terapéutico práctico.
Se debe enfatizar que aún se necesitan realizar más
pruebas clínicas para garantizar el uso y la efectividad de los
medicamentos revisados ​en este trabajo en el tratamiento y
prevención de COVID-19 (Cao et al. 2020). El mundo está
alarmado y confundido; Sin embargo, la ciencia se basa en la
evidencia generada a través de una metodología rigurosa, que
requiere estudios aleatorios para la aplicación clínica.
Lamentablemente, estos estudios requieren tiempo para
realizarse, y los resultados para la población general pueden
diferir de los que se evidenciaron inicialmente en
investigaciones in vitro o en poblaciones específicas.
Por lo tanto, los investigadores, los profesionales de la
salud y los representantes del gobierno deben analizar la mejor
manera de enfrentar esta crisis de salud pública. La forma más
confiable hasta ahora adoptada en varios países es evitar que el
virus se propague al contener a la población y hacer cumplir la
mitigación. Sin embargo, el atractivo para el uso de drogas con
probable efectividad, incluso con estudios limitados, es
notablemente fuerte.
Un aspecto importante a considerar es que los medicamentos
actualmente propuestos tienen la ventaja de ser utilizados como
opciones terapéuticas para otras enfermedades. En consecuencia,
estos están aprobados para el tratamiento de humanos, y sus
efectos son bien conocidos. Sin embargo, los resultados de estudios
más refinados sobre opciones de medicamentos seguras y efectivas
garantizarán a los pacientes un tratamiento verdaderamente seguro
con la posibilidad de curación y / o prevención. Hoy, con los datos
hasta ahora, esto no se puede garantizar.
Expresiones de gratitud
Al profesor Dr. Luiz Antonio Soares Romeiro, del Departamento de
Farmacia de la Universidad de Brasilia, por
Un Acad Bras Cienc ( 2020) 92 (2) e20200466 11 | 15
COVID-19: ENFOQUES TERAPÉUTICOS
Su apoyo con el diseño de las estructuras moleculares de las drogas
discutidas en este trabajo.
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Correo electrónico: fabianabrandao@unb.br
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revisión crítica del manuscrito. Fabiana Brandão AS contribuyó a la concepción,
adquisición e interpretación de datos, diseño, discusión, diseño de figuras y
revisó críticamente el manuscrito. Todos los autores dieron su aprobación final y
están de acuerdo con todos los aspectos del trabajo.

Como citar
TRINDADE GG, CAXITO SMC, XAVIER AREO, XAVIER MAS & BRANDÃO F.

2020. COVID-19: descripción y discusión de enfoques terapéuticos. Un Acad Bras Cienc 92:
e20200466. DOI 10.1590 / 0001-3765202020200466.

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