T6 101e-1

101e Bases genéticas del cáncer T3 T6

T2 T5 T6
T6
Pat J. Morin, Jeffrey M. Trent, Francis S. Collins, T6
T6
T2 T5
Bert Vogelstein T6
T6
T1 T6
T2 T4 T5 T6
T6
EL CÁNCER ES UNA ENFERMEDAD DE BASES GENÉTICAS N T1 T4
T6 T6
El cáncer surge a través de una serie de alteraciones somáticas en el DNA T1 T4
T1 T4
que culminan en la proliferación celular irrestricta. Muchas de las altera- T6
ciones mencionadas comprenden cambios secuenciales reales en el DNA T1 T4 T6
(es decir, mutaciones). Pueden aparecer como consecuencia de errores
aleatorios en la réplica, exposición a carcinógenos (como radiación), o por Tumor benigno Tumor maligno
defectos en los procesos de reparación del DNA. Muchos de los cánceres
aparecen de manera esporádica, pero también en algunas familias que FIGURA 101e1. Desarrollo clonal multifásico de un cáncer. En este esquema,
poseen una mutación germinal en un gen oncológico se observa agrupa- una serie de cinco mutaciones acumulativas (T1, T2, T4, T5, T6), cada una con una
pequeña ventaja en la proliferación, y que actúa sola, finalmente culmina en un
miento de algunas neoplasias, es decir, aparecen en varios de sus miembros.
tumor maligno. Adviértase que no todas las alteraciones ocasionan progresión;
por ejemplo, el clon T3 es una ruta “ciega”. El número real de mutaciones acumu-
HISTORIA lativas necesarias para transformar un estado normal a otro canceroso se desco-
noce en muchos tumores. (Con autorización de P. Nowell: Science 194:23, 1976.)
En los últimos 25 años ha tenido aceptación general el planteamiento de que
la progresión del cáncer es impulsada por mutaciones somáticas seriadas en
genes específicos. Antes de que se contara con el microscopio se pensaba

que el cáncer estaba compuesto de cúmulos de moco u otro material acelu-
lar. A mediados del siglo xix se pudo advertir que los tumores eran masas de
células y estas últimas surgían de células normales de los tejidos en los cuales
se originaba la neoplasia. Sin embargo, durante más de 100 años no se cono-
cieron las bases moleculares de la proliferación incontrolada de las células
cancerosas. En ese lapso, se plantearon diversas teorías de su origen. El gran
bioquímico Otto Warburg, propuso la teoría de la combustión que señalaba
que el cáncer era producto del metabolismo anormal de oxígeno. Además,
algunos autores pensaron que todos los cánceres eran causados por virus, y
CAPÍTULO 101e
vas para que un tumor evolucione de su fenotipo normal a otro totalmente
canceroso. Cabría concebir el proceso mencionado como una microevolu-
ción darwiniana en la que en cada etapa sucesiva las células mutadas ad-
quieren una ventaja proliferativa que culmina en una mayor representación,
es decir, un número mayor de ellas, en relación con sus vecinas (fig. 101e-
1). Con base en las observaciones de que la frecuencia del cáncer aumenta
durante el envejecimiento y también datos de estudios de genética molecu-
lar, se piensa ahora que se necesitan cinco a 10 mutaciones acumuladas
para que una célula evolucione de su situación normal y alcance finalmen-

Bases genéticas del cáncer

que de hecho constituían enfermedades contagiosas.
Al final, las observaciones del cáncer que afectaba a deshollinadores,
estudios radiográficos y los datos abrumadores que demostraban que el
humo de cigarrillos era un agente causal del cáncer de pulmón, junto con
las investigaciones de Ames sobre la mutagénesis química, apuntaron prue-
bas convincentes de que el cáncer se producía gracias a cambios en el DNA.
En términos generales, no se comprobó la exactitud de la teoría viral en las
neoplasias (con excepción de los virus del papiloma humano que originan
cáncer cervicouterino en mujeres), pero el estudio de los retrovirus permi-
tió identificar a finales del decenio de 1970 los primeros oncogenes de
humanos. Poco después, el estudio de familias con predisposición genéti-
ca a mostrar neoplasias fue de enorme utilidad para la identificación de
los genes supresores de tumores. Se conoce como genética del cáncer el
campo que estudia los tipos de mutaciones y las consecuencias que ellas
tienen en las células tumorales.
ORIGEN CLONAL Y NATURALEZA MULTIFÁSICA DEL CÁNCER
Prácticamente todos los cánceres nacen de una sola célula y este origen
clonal constituye un signo decisivo para diferenciar entre neoplasia e hi-
perplasia. Se necesitan indefectiblemente múltiples mutaciones acumulati-
te un fenotipo maligno absoluto.
Los científicos comenzaron a entender la naturaleza precisa de las altera-
ciones genéticas que son el punto de partida de algunos cánceres y captar
cierto sentido del orden en que se producen. El ejemplo mejor estudiado es
el cáncer de colon, en el cual se han identificado algunos de los genes muta-
dos en el proceso (fig. 101e-2), tejidos que van desde el epitelio normal de
dicha víscera, pasan por el adenoma y llegan a la fase de carcinoma. Se pien-
sa que otros cánceres evolucionan de una manera escalonada similar, aun-
que quizá sean diferentes el orden y la identidad de los genes afectados.
DOS TIPOS DE GENES EN EL CÁNCER: ONCOGENES
Y GENES SUPRESORES DE TUMORES
Se conocen dos grandes tipos de genes del cáncer. El primero abarca aque-
llos que influyen positivamente en la aparición del tumor y que se conocen
como oncogenes. El segundo tipo influye de manera negativa en tal fenó-
meno y por ello han sido llamados genes supresores de tumores. Los dos
tipos de genes ejercen sus efectos en la proliferación tumoral gracias a su
capacidad de controlar la división (nacimiento) o la muerte (apoptosis)
de células, pero por mecanismos muy complejos. Los oncogenes, a pesar de
que están estrictamente regulados o controlados en células normales, ex-

Inestabilidad de microsatélite (MIN) o inestabilidad de cromosoma (CIN)

Inactivación de APC Activación Inactivación Inactivación Otras

o activación de K-RAS de SMAD4 de P53 alteraciones
de β-catenina o BRAF O TGFβ II

Epitelio Adenoma Adenoma Adenoma

normal incipiente intermedio tardío Carcinoma Metástasis

FIGURA 101e2. Fases de mutaciones somáticas progresivas en la génesis del carcinoma de colon. La acumulación de alteraciones en diversos genes culmina en
la progresión que va del epitelio normal, pasa por el carcinoma y llega al carcinoma florido. La inestabilidad genética (microsatelital o cromosómica) acelera la progresión
al acrecentar la posibilidad de mutaciones en cada fase. Las personas con poliposis familiar están ya una fase adelante en dicha vía, porque heredan una alteración ger-
minativa del gen APC. TGF, factor transformante de crecimiento.
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 101e-2 CUADRO 101e1 Oncogenes alterados frecuentemente en cánceres de seres humanos
Oncogén Función Alteración en el cáncer Neoplasias
AKT1 Serina/treonina cinasa Amplificación Estómago
AKT2 Serina/treonina cinasa Amplificación Ovarios, mama y páncreas
BRAF Serina/treonina cinasa Mutación puntual Melanoma, cánceres de pulmón y colorrectal
CDK4 Cinasa dependiente de ciclina Mutación puntual, amplificación Mama, melanoma, mieloma, otros sitios
CTNNB1 Transducción de señales Mutación puntual Colon, próstata, melanoma, piel y otros sitios
FOS Factor de transcripción Sobreexpresión Osteosarcomas
ERBB2 Receptor de tirosincinasa Mutación puntual, amplificación Mama, ovario, estómago y neuroblastoma
JUN Factor de transcripción Sobreexpresión Pulmón
MET Receptor de tirosincinasa Mutación puntual, reordenamiento Osteocarcinoma, riñones, glioma
MYB Factor de transcripción Amplificación AML, CML, colorrectal y melanoma
C-MYC Factor de transcripción Amplificación Mama, colon, estómago, pulmón
L-MYC Factor de transcripción Amplificación Pulmón, vejiga
N-MYC Factor de transcripción Amplificación Neuroblastoma, pulmón
PIK3A Fosfoinositol-3-cinasa Mutación puntual Múltiples cánceres
HRAS GTPasa Mutación puntual Colon, pulmón, páncreas
KRAS GTPasa Mutación puntual Melanoma, colorrectal, AML
NRAS GTPasa Mutación puntual Carcinomas diversos, melanoma
PARTE 7

REL Factor de transcripción Reordenamiento, amplificación Linfomas

WNT1 Factor de crecimiento Amplificación Retinoblastoma
Abreviaturas: AML, leucemia mieloide aguda; CML, leucemia mieloide crónica.

perimentan mutaciones en las células cancerosas, mismas que hacen que tooncogenes y por lo común son el asiento de mutaciones o de regulación
Oncología y hematología

dicho control quede anulado, y ello hace que aumente la actividad de los aberrante en el cáncer de humanos. Muchos oncogenes se descubrieron
productos génicos. El fenómeno de mutación comentado surge de manera gracias a su presencia en los retrovirus pero otros, en particular los que inter-
típica en un solo alelo del oncogén y actúa de manera dominante. A dife- venían en las traslocaciones características de leucemias y linfomas particula-
rencia de lo comentado, la función normal de los genes supresores de tu- res, fueron aislados gracias a técnicas genómicas. Los investigadores clonaron
mores es frenar y controlar la proliferación celular, función que se pierde las secuencias que rodeaban a las traslocaciones cromosómicas observadas
en el cáncer. Dada la naturaleza diploide de las células de mamíferos, es con técnicas citogenéticas y dedujeron la identidad o naturaleza de los genes
importante inactivar ambos tipos de alelos para que una célula pierda to- en que ocurrían preferentemente tales traslocaciones (véase después). Algu-
talmente la función del gen oncosupresor, y así surge un mecanismo rece- nos de ellos fueron oncogenes identificados en retrovirus (como ABL, que
sivo a nivel celular. Knudson y otros investigadores, a partir de las ideas intervenía en la leucemia mieloide crónica [CML, chronic myeloid leuke-
anteriores y datos de estudios de la forma hereditaria del retinoblastoma, mia]), en tanto que otros eran nuevos (como BCL2, que intervenía en el
plantearon la hipótesis bifactorial o de la inactivación de las dos copias (do- linfoma de células B). En el entorno celular normal, los protooncogenes des-
ble inactivación) en la cual, en su versión actual, señala que en el cáncer empeñan un papel crucial en la proliferación y la diferenciación celulares.
deben quedar inactivadas las dos copias del gen oncosupresor. En el cuadro 101e-1 se incluye una lista parcial de oncogenes que al parecer
Se ha identificado a un subgrupo de genes supresores de tumores, los intervienen en la génesis del cáncer de humanos.
cuidadores, que no modifican de manera directa la proliferación celular, La proliferación y la diferenciación normales de células son controladas
sino que más bien controlan la capacidad de la célula para conservar la por factores de crecimiento que se unen a receptores en la superficie de la
integridad de su genoma. Las células con deficiencia de tales genes tienen célula. Las señales generadas por dichos receptores son transmitidas al in-
un índice mayor de mutaciones en todos sus genomas que incluyen a los terior de las células gracias a cascadas de señales en que participan cinasas,
oncogenes y los genes supresores de tumores. Loeb fue el primero en plan- proteínas G y otras de tipo regulador. Al final, tales señales modifican la
tear la hipótesis del fenotipo “mutador” para explicar la forma en que du- actividad de factores de transcripción en el núcleo, que regulan la expre-
rante toda la vida de una persona se producen múltiples fenómenos de sión de genes irremplazables en la proliferación y diferenciación celulares
mutación necesarios para la oncogénesis. Se ha observado en algunas for- y en la muerte de las células. Se han identificado productos de oncogenes
mas de cáncer un fenotipo mutador, como en las neoplasias que surgen que actúan en fases cruciales en tales vías (cap. 102e), y la activación ina-
por virtud de deficiencias en la reparación de discordancias en el DNA. Sin propiada de tales vías puede culminar en la tumorigénesis.
embargo, la mayor parte de los cánceres no incluyen deficiencia de la repa-
ración y su rapidez de mutación es semejante a la observada en células MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE ONCOGENES
normales. A pesar de lo comentado, muchos de los cánceres en cuestión al
parecer poseen un tipo diferente de inestabilidad genética que influye en la MUTACIÓN PUNTUAL
pérdida o la ganancia de cromosomas completos o grandes partes de los La mutación puntual es un mecanismo frecuente de activación del onco-
mismos (como será explicado luego). gén. Por ejemplo, la mutación en uno de los genes RAS (HRAS, KRAS o
NRAS) aparece incluso en 85% de los cánceres de páncreas y en 45% de los
de colon, pero son menos frecuentes en otros tipos de neoplasias, aunque
ONCOGENES EN EL CÁNCER DE SERES HUMANOS surgen con frecuencias significativas en la leucemia, y en los cánceres de
Las investigaciones de Peyton Rous en los comienzos de 1900 indicaron que pulmón y de tiroides. Como aspecto destacable y a diferencia de las diver-
era posible transmitir el sarcoma de pollos de un animal a otro, gracias a sas mutaciones que se identifican en genes supresores de tumores (véase
extractos acelulares, lo cual sugirió que era factible inducir la neoplasia por luego), muchos de los genes RAS activados contienen mutaciones puntua-
un agente que actuara en sentido positivo para estimular la formación del les en los codones 12, 13 o 61 (dichas mutaciones disminuyen la actividad
tumor. El agente que causó la transmisión del cáncer fue un retrovirus (virus de GTPasa de RAS y originan la activación constitutiva de la proteína RAS
del sarcoma de Rous [RSV, Rous sarcoma virus]) y 75 años después se iden- mutante). El perfil restringido de mutaciones observado en los oncogenes,
tificó al oncogén que se ocupaba de tal función y fue denominado v-src. en comparación con el de dos genes supresores de tumores, refleja el he-
También se identificaron otros oncogenes al detectar su presencia en los ge- cho de que es menos posible que las mutaciones con ganancia de función
nomas de retrovirus capaces de ocasionar cánceres en pollos, ratones y ratas. surjan, en comparación con las mutaciones que simplemente originan
Los homólogos celulares de dichos genes virales han sido denominados pro- pérdida de actividad. Sobre tal base, en teoría, la inactivación de un gen se
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puede realizar por medio de la introducción de un codón de interrupción CUADRO 101e2 Oncogenes representativos en las traslocaciones 101e-3
en cualquier punto de la secuencia de codificación, en tanto que las activa- cromosómicas
ciones necesitan de sustituciones exactas en residuos que de alguna mane-
ra originan un incremento de la actividad de la proteína codificada. Como Gen (cromosoma) Traslocación Cáncer
dato importante, la especificidad de las mutaciones de oncogenes permite ABL (9q34.1)-BCR (9;22)(q34;q11) Leucemia mieloide crónica
contar con oportunidades para el diagnóstico, porque es más fácil elaborar (22q11)
métodos que identifiquen mutaciones en posiciones definidas, que otros ATF1 (12q13)-EWS (12;22)(q13;q12) Melanoma maligno de partes
orientados a detectar cambios aleatorios en un gen. (22q12) blandas
BCL1 (11q13.3)-IgH (11;14)(q13;q32) Linfoma de células de manto
AMPLIFICACIÓN DE DNA (14q32)
El segundo mecanismo de activación de los oncogenes es la amplificación de BCL2 (18q21.3)-IgH (14;18)(q32;q21) Linfoma folicular
secuencias de DNA, que origina sobreexpresión del producto génico; ese (14q32)
incremento en el número de copias de dicho ácido nucleico puede originar
FLI1 (11q24)-EWS (11;22)(q24;q12) Sarcoma de Ewing
alteraciones cromosómicas identificables por técnicas citológicas, conocidas (22q12)
como regiones de tinción homogénea (HSR, homogeneous staining regions), si
LCK (1p34)-TCRB (7q35) (1;7)(p34;q35) Leucemia linfocítica aguda de
están integradas dentro de los cromosomas, o cuerpos cromatínicos dobles
células T
diminutos (dmins, double minutes) si están en un sitio extracromosómico.
La identificación de la amplificación de DNA se obtiene gracias a algunas MYC (8q24)-IgH (14q32) (8;14)(q24;q32) Linfoma de Burkitt, leucemia
linfocítica aguda de células B
técnicas citogenéticas como la hibridación genómica comparativa (CGH,
comparative genomic hybridization), o la hibridación in situ por fluorescen- PAX3 (2q35)- (2;13)(q35;q14) Rabdomiosarcoma alveolar
cia (FISH, fluorescence in situ hybridization), con la cual se visualizan las FKHR/ALV (13q14)
aberraciones cromosómicas y para ello se usan colorantes fluorescentes. PAX7 (1p36)-KHR/ (1;13)(p36;q14) Rabdomiosarcoma alveolar
Además, se cuenta hoy con técnicas de micromatrices multigénicas (micro- ALV(13q14)

CAPÍTULO 101e
chip de DNA) no citogenéticas, para identificar cambios en el número de REL (2p13)-NRG Inv(2(p13;p11.2-14) Linfoma no-Hodgkin
copias, con gran resolución. Se han utilizado nuevas técnicas de estableci- (2p11.2-14)
miento de secuencias basadas en tramos cortos, para valorar las amplifi- RET (10q11.2)-PKAR1A (10;17)(q11.2;q23) Carcinoma tiroideo
caciones. El método anterior, cuando se coteja con los instrumentos de se- (17q23)
cuenciación de la siguiente generación, permite obtener el máximo grado de TAL1(1p32)-TCTA (3p21) (1;3)(p34;p21) Leucemia aguda de células T
resolución y de cuantificación posible. Con la técnica de micromatrices y las TRK (1q23-1q24)-TPM3 Inv1(q23;q31) Carcinoma de colon
tecnologías de secuenciación es posible “repasar” todo el genoma en busca (1q31)
de ganancias y pérdidas de secuencias de DNA y de este modo se pueden
WT1 (11p13)-EWS (11;22)(p13;q12) Tumor desmoplásico de
precisar con exactitud las regiones cromosómicas que muy posiblemente (22q12) microcitos redondos

Bases genéticas del cáncer

contienen genes que son decisivos en la génesis o en la progresión del cáncer.
Se han señalado innumerables genes que muestran amplificación en el
cáncer; algunos de ellos, como NMYC y LMYC se identificaron gracias a
su presencia dentro de las secuencias de DNA amplificadas de un tumor y
tuvieron homología con oncogenes conocidos. La región amplificada in-
cluía cientos de miles de pares de bases, razón por la cual se pudieron
amplificar múltiples oncogenes en un solo amplicón en algunas neoplasias
(en particular, en sarcomas). Por todo lo señalado, se ha demostrado que
MDM2, GLI, CDK4 y SAS en el cromosoma 12q13-15 muestran amplificación
simultánea en varios tipos de sarcomas y otros tumores. La amplificación de
un gen celular suele anticipar un mal pronóstico; por ejemplo, se advierte
amplificación de ERBB2/HER2 y NMYC en cánceres de mama y en neuro-
blastomas, ambos muy malignos, respectivamente.
REORDENAMIENTOS CROMOSÓMICOS
Las alteraciones cromosómicas aportan señales o pistas importantes res-
pecto a los cambios genéticos en el cáncer. Las alteraciones cromosómicas
en tumores sólidos de humanos, como los carcinomas, son heterogéneas y
complejas y suelen ser resultado de inestabilidad cromosómica frecuente
(CIN, chromosomal instability), observada en tales tumores (véase después).
A diferencia de ello, las alteraciones cromosómicas en tumores mieloides
y linfoides suelen ser traslocaciones simples, por ejemplo, transferencias
recíprocas de brazos de cromosomas de un cromosoma a otro. En conse-
cuencia, en cánceres hematopoyéticos se han realizado análisis detallados
e informativos de cromosomas. Los puntos de rompimiento de anormali-
dades cromosómicas repetitivas suelen aparecer en el sitio de oncogenes
celulares. En el cuadro 101e-2 se incluyen ejemplos representativos de las
alteraciones repetitivas mencionadas en cánceres y los genes que se redis-
ponen o desregulan, por intervención del reordenamiento cromosómico.
Las traslocaciones son particularmente frecuentes en tumores linfoides,
tal vez porque dichas líneas celulares poseen la capacidad de redisponer su
DNA para generar receptores antigénicos. De hecho, los genes del receptor
de antígeno intervienen a menudo en las traslocaciones, lo cual denota
que en la patogenia pudiera participar la regulación imperfecta del reorde-
namiento del gen del receptor. Un ejemplo interesante es el linfoma de
Burkitt, un tumor de linfocitos B que se caracteriza por la traslocación
recíproca entre los cromosomas 8 y 14. El análisis molecular de dicho tipo
de linfoma demostró que los puntos de rotura se produjeron dentro del
locus MYC del cromosoma 8 o muy cerca de él o dentro del locus de las
cadenas inmunoglobulínicas pesadas en el cromosoma 14, todo lo cual dio
como resultado la activación transcriptiva de MYC. La activación acrecen-
tada, gracias a la traslocación, a pesar de no ser unánime, interviene im-
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Fuente: Con autorización de Hesketh R: The Oncogene and Tumour Suppressor Gene Facts Book,
2nd ed. San Diego, Academic Press, 1997.
portantemente en la progresión maligna. Además de los factores de
transcripción y las moléculas de transducción de señales, la traslocación
puede originar sobreexpresión de proteínas reguladoras del ciclo celular u
otras como las ciclinas, y de proteínas que regulan la muerte de la célula.
La primera anomalía cromosómica reproducible detectada en un cán-
cer de ser humano fue el llamado cromosoma Filadelfia, presente en la
leucemia mieloide crónica. Dicha anormalidad citogenética es generada
por la traslocación recíproca en que participan el oncogén ABL en el cro-
mosoma 9, que codifica una tirosincinasa, colocada muy cerca del gen de
la región del cúmulo del punto de rotura (BCR, breakpoint cluster region)
en el cromosoma 22. La figura 101e-3 ilustra la generación de la trasloca-
ción y su producto proteínico. La consecuencia de la expresión del pro-
ducto génico BCR-ABL es la activación de las vías de transducción de
señales que culminan en la proliferación celular, independientemente
de las señales externas normales. El imatinib (conocido en el mercado
como Gleevec), fármaco que bloquea de manera específica la actividad de
tirosincinasa de Abl, posee extraordinaria eficacia con escasos efectos tó-
xicos en individuos con leucemia mieloide crónica. Se espera que el cono-
cimiento de las alteraciones genéticas en otros cánceres, en forma similar,
permitirá el diseño con base en mecanismos, y la síntesis de una nueva
generación de agentes quimioterapéuticos.
INESTABILIDAD CROMOSÓMICA EN LOS TUMORES SÓLIDOS
En términos generales, los tumores sólidos son fuertemente aneuploides y
contienen un número anormal de cromosomas, mismos que también pre-
sentan alteraciones estructurales como traslocaciones, deleciones y am-
plificaciones, anormalidades que han sido denominadas en conjunto ines-
tabilidad cromosómica (CIN, chromosomal instability). Las células nor-
males poseen algunos puntos de control en el ciclo celular, que son en
esencia exigencias de control de calidad que es necesario cumplir para
que ocurran los fenómenos ulteriores. El punto de control en la mitosis, que
asegura el anclaje apropiado de los cromosomas al huso mitótico antes de
permitir la separación de las cromátides hermanas, se altera en algunos
cánceres. No hay certeza en cuanto a las bases moleculares de CIN, aunque
se ha detectado mutación o expresión anormal de diversos genes del pun-
to de control mitótico en algunos tumores. Se desconocen los efectos pre-
 101e-4 Chr 9 Chr 9 cambiado
Ph Chr
Chr 22
BCR
Traslocación
cromosómica
9q34
ABL
22q11
FIGURA 101e3. Traslocación específica que surge en la leucemia mielógena crónica (CML). El cromosoma Filadelfia (Ph) proviene de la traslocación recíproca
entre los cromosomas 9 y 22, con el punto de ruptura que une las secuencias del oncogén ABL con el gen BCR. La fusión de las secuencias de DNA permite que se
genere una proteína totalmente nueva de fusión, con función modificada. Chr, cromosoma.
PARTE 7
cisos de tales cambios en el punto de control mitótico y se ha planteado la
posibilidad de que presente debilitamiento y sobreactivación. Es posible
que identificar la causa de CIN en los tumores sea una tarea formidable si
se considera que, según expertos, cientos de genes controlan el punto de
Oncología y hematología
control mitótico y otros procesos celulares que aseguran la segregación
cromosómica apropiada. Cualesquiera que sean los mecanismos que ex-
plican CIN, la medición de las alteraciones cromosómicas que aparecen en
los tumores es posible con las técnicas moleculares y citogenéticas actua-
les, y algunos estudios han demostrado que tal información es útil para
fines pronósticos. Además, dado que el punto de control mitótico es esen-
cial para la viabilidad celular, se torna un blanco para orientar las nuevas
estrategias terapéuticas.
INACTIVACIÓN DEL GEN SUPRESOR DE TUMORES EN EL CÁNCER
Los primeros datos de la existencia de los genes supresores de tumores se
obtuvieron de experimentos en que se observaba que la fusión de células can-
cerosas de ratones con fibroblastos normales de tales animales generaban un
fenotipo no maligno de las células fusionadas. La acción normal de los genes
supresores de tumores es frenar el crecimiento y la función de tales genes está
inactivada en el cáncer. Los dos tipos principales de lesiones somáticas obser-
vados en los genes supresores de tumores durante la aparición y desarrollo del
tumor son las mutaciones puntuales y las grandes deleciones. Las primeras, en
la región codificadora de los genes supresores de tumores, originarán a me-
nudo productos proteínicos truncados o proteínas por lo demás sin función.
En forma similar, las deleciones causan pérdida de un producto funcional y a
veces abarcan a todo el gen o incluso todo el brazo cromosómico, con lo cual
ocasionan pérdida de la heterocigosidad (LOH, loss of heterozygosity) en el
DNA del tumor, en comparación con el DNA correspondiente del tejido nor-
mal (fig. 101e-4). Se considera que LOH en el DNA del tumor es un signo
definitorio de la presencia de un gen oncosupresor en un sitio cromosómico
particular, y los estudios de dicho fenómeno (LOH) han sido útiles en la clo-
nación posicional de muchos genes supresores de tumores.
El silenciamiento génico, un cambio epigenético que lleva a la pérdida
de la expresión génica y surge junto con la hipermetilación del promotor y
la desacetilación de la histona, es otro mecanismo de inactivación del gen
oncosupresor. (El término modificación epigenética denota un cambio del
genoma que heredan las células hijas, en que no interviene un cambio en
la secuencia de DNA. La inactivación del segundo cromosoma X en las
células femeninas es un ejemplo del silenciamiento epigenético que impi-
de la expresión génica del cromosoma inactivado.) En el desarrollo em-
brionario, son silenciadas regiones de cromosomas de un progenitor y la
expresión génica proviene del cromosoma del otro. En lo que se refiere a
casi todos los genes, la expresión abarca los dos alelos o en forma aleatoria,
de un alelo o del otro. La expresión preferente de un gen particular, exclu-
sivamente del alelo, con que contribuyó un progenitor, recibe el nombre
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Gen quimérico
BCR ABL
BCR
ABL
Proteína de fusión BCR-ABL
de impronta parental y, según expertos, es regulado por las modificaciones
covalentes de la proteína y el DNA cromatínicos (a menudo metilación)
del alelo silenciado.
No hay certeza de la importancia de los mecanismos de control epige-
néticos en la génesis del cáncer de humanos. Sin embargo, según se sabe,
un cambio común en las neoplasias es una disminución general en el nivel
de metilación de DNA. Además, innumerables genes, incluidos algunos de
los supresores de tumores, al parecer se hipermetilan y silencian durante
la tumorigénesis. Ejemplos bien estudiados de dichos genes supresores de
tumores son VHL y p16INK4. En forma global, es probable que los meca-
nismos epigenéticos sean los encargados de reprogramar la expresión de
un gran número de genes en el cáncer, y junto con la mutación de genes
específicos, posiblemente sean de importancia crucial en la génesis de los
cánceres de humanos.
El uso de fármacos que reviertan los cambios epigenéticos en células
cancerígenas puede representar una opción terapéutica novedosa en cier-
tos cánceres o condiciones premalignas. Por ejemplo, los agentes desmeti-
lantes (azacitidina o decitabina) están aprobados por la U.S. Food and Drug
Administration (FDA) para el tratamiento de pacientes con síndrome mie-
lodisplásico de alto riesgo (MDS, myelodysplastic syndrome).
SÍNDROMES NEOPLÁSICOS DE TIPO FAMILIAR
Una fracción pequeña de cánceres aparece en sujetos con una predisposi-
ción genética a mostrarlos. En las familias en cuestión, los sujetos afecta-
dos tienen una mutación predisponente con pérdida de función en un
alelo de un gen oncosupresor. Las neoplasias en dichos pacientes presen-
tan una pérdida del alelo normal restante como consecuencia de fenóme-
nos somáticos (mutaciones puntuales o deleciones), lo cual concuerda con
la hipótesis de la doble inactivación (fig. 101e-4). Por todo lo señalado,
muchas de las células de una persona con una mutación hereditaria de
pérdida de función en un gen oncosupresor, son funcionalmente norma-
les, y sólo las escasas células que desarrollan una mutación en el alelo nor-
mal restante presentarán regulación incontrolada.
Se han notificado, en promedio, unos 100 síndromes de cáncer de origen
familiar, si bien muchos son raros. La mayor parte de ellos se heredan por
rasgos autosómicos dominantes, aunque algunos de los vinculados con
anormalidades de la reparación del DNA (xeroderma pigmentoso, anemia
de Fanconi y ataxia telangiectasia), son autosómicos recesivos. El cuadro
101e-3 muestra diversos síndromes de predisposición neoplásica y los ge-
nes de los que dependen. El paradigma actual plantea que los genes muta-
dos en síndromes familiares también pueden ser el asiento de mutaciones
somáticas en tumores esporádicos (no hereditarios). En consecuencia, gra-
cias al estudio de los síndromes neoplásicos se han obtenido conocimientos
utilísimos sobre los mecanismos de progresión de innumerables tipos de
tumores. La sección presente explora en detalle el caso del cáncer heredita-
 Reordenamiento Tipificación 101e-5
de cromosomas de microsatélite
en el tumor

N T N T
A1
Pérdida del cromosoma 13 normal A3
A3
Rb B1
B3 B3

N T N T
Pérdida y reduplicación A1
A1 A2 A1 A3 A3 A3 A3
Marcadores + + + Rb B1
Rb Rb
A y B de B1 B2 B2 B3 B3
B3 B3
microsatélite

N T N T
Formación de tumor Entrecruzamiento mitótico A1
A3
A1 A3
Rb Rb B1
B3 B3 B3

CAPÍTULO 101e
N T N T
A1 A3 Mutación independiente
+ Rb o deleción pequeña A1
B1 B3 A3
A1 A3
Rb Rb B1
B1 B3 B3

Marcadores: A B

FIGURA 101e4. Esquema de posibles mecanismos de formación de un tumor, en una persona con retinoblastoma hereditario (de tipo familiar). A la iz-

Bases genéticas del cáncer

quierda se dibujó el árbol genealógico del sujeto afectado que heredó el alelo anormal (Rb) de su madre afectada. El alelo normal se muestra como (+). Los cuatro
cromosomas de los progenitores se dibujaron indicando su origen. A un lado del locus del retinoblastoma están los marcadores de microsatélites (A y B) que también
se analizaron en la familia del paciente. Los marcadores A3 y B3 están en el cromosoma que posee el gen de la enfermedad de retinoblastoma. Se forma el tumor
cuando el alelo normal, en el caso de este paciente, heredado de su padre, queda inactivado. A la derecha se señalan las cuatro formas posibles por las que puede
suceder tal situación. En cada caso, se incluye la disposición resultante del cromosoma 13 y también los resultados de la tipificación por medio de PCR, con empleo de
los marcadores de microsatélites, en que se comparan el tejido normal (N) con el tumoral (T). Se destaca que en las primeras tres situaciones se perdió el alelo normal
(B1) en el tejido tumoral, situación que se conoce como pérdida de heterocigosidad (LOH) en ese locus.

rio de colon, pero se pueden aplicar conocimientos generales similares a
muchos de los síndromes neoplásicos incluidos en el cuadro 101e-3. En
particular, el análisis del cáncer hereditario de colon ilustrará con claridad
la diferencia entre dos tipos de genes supresores de tumores: los guardaba-
rreras (gatekeepers), que regulan directamente la proliferación de tumores,
y los guardianes (caretakers), que al mutar originan inestabilidad genética y
por ello actúan de manera indirecta en la proliferación de la neoplasia.
La poliposis adenomatosa familiar (FAP, familial adenomatous polypo-
sis) es un síndrome de cáncer de colon con un mecanismo de herencia
dominante, por mutaciones en la línea germinal, en el gen oncosupresor
de la poliposis adenomatosa de colon (APC, adenomatous polyposis coli)
en el cromosoma 5. Las personas que muestran dicho síndrome desarro-
llan cientos o miles de adenomas en el colon y cada una de tales estructu-
ras anormales ha perdido el alelo normal restante de APC pero no ha
acumulado aún las mutaciones adicionales necesarias para generar células
totalmente malignas (fig. 101e-2). La pérdida del segundo alelo APC fun-
cional en los tumores que surgen en familias con FAP con frecuencia tiene
lugar gracias a la pérdida de la heterocigosidad. Sin embargo, fuera de es-
tos miles de adenomas benignos algunos invariablemente adquirirán más
anormalidades e incluso un subgrupo al final terminará por ser un cáncer
totalmente maligno. Por todo lo anterior, se considera que APC actúa
como guardabarrera de la tumorigénesis en el colon: en caso de que no
haya mutación de tal guardabarrera (o de un gen que actúa en la misma
forma), simplemente no aparecerá un tumor colorrectal. La figura 101e-5
muestra las mutaciones de la línea germinal y las somáticas que aparecen
en el gen APC. No se conoce en detalle la función de la proteína APC, pero
posiblemente permite la diferenciación, y envía señales apoptóticas a las
células del colon, al migrar en su ascenso en las criptas. Los defectos de
tal proceso pueden culminar en la acumulación anormal de células que en
circunstancias normales deben mostrar apoptosis.
A diferencia de las personas con poliposis adenomatosa familiar, las que
tienen un cáncer de colon no polipósico hereditario (HNPCC, hereditary
non-polyposis colon cancer) o síndrome de Lynch, no desarrollan polipo-
sis múltiple; en vez de ella terminan por mostrar sólo un adenoma o unos
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cuantos de ellos que evolucionan rápidamente hasta la forma de cáncer.
Muchos de los casos de HNPCC son producto de mutaciones de uno de los
cuatro genes de reparación de las desigualdades de DNA (cuadro 101e-3),
que son componentes de un sistema de reparación que se encarga en cir-
cunstancias normales de corregir errores en el DNA que surgió de una
réplica reciente. Las mutaciones de la línea germinal en MSH2 y MLH1
explican más de 90% de los casos de HNPCC, en tanto que las mutaciones
de MSH6 y PMS2 son mucho menos frecuentes. Cuando una mutación
somática inactiva el alelo natural restante de un gen que interviene en la
reparación de desigualdades, la célula termina por mostrar un fenotipo
hipermutable que se caracteriza por inestabilidad genómica profunda, en
particular para las secuencias cortas repetitivas llamadas microsatélites. La
inestabilidad de los microsatélites (MSI, microsatellite instability) induce el
desarrollo de cáncer al incrementar la tasa de mutaciones en muchos genes,
incluidos los oncogenes y los genes supresores de tumores (fig. 101e-2). Por
ello, cabría considerar a tales genes como guardianes. Como dato interesan-
te, también se identifica en el cáncer de colon inestabilidad cromosómica
(CIN), pero al parecer MSI y CIN son excluyentes en forma mutua, lo cual
sugiere que representan mecanismos alternativos para la generación de un
fenotipo mutante en dicho cáncer (fig. 101e-2). Otros tipos de cáncer rara
vez muestran MSI, pero muchos sí presentan CIN.
A pesar de que la mayoría de los síndromes neoplásicos que se heredan
en forma autosómico dominante se deben a mutaciones en los genes su-
presores de tumores (cuadro 101e-3), se han detectado pocas excepciones
interesantes. La neoplasia endocrina múltiple de tipo 2, cuadro dominante
que se caracteriza por adenomas hipofisarios, carcinomas de la médula del
tiroides y (en algunos árboles genealógicos) feocromocitomas, se debe a
mutaciones con ganancia de función en el protooncogén RET en el cromo-
soma 10. En forma similar, las mutaciones de ganancia de función en el
dominio de tirosincinasa del oncogén MET originan el carcinoma renal
papilar de tipo hereditario. Como dato interesante, las mutaciones con
pérdida de función en el gen RET ocasionan una enfermedad totalmente
diferente, la enfermedad de Hirschsprung (megacolon aganglionar [caps.
353 y 408]).
 101e-6 CUADRO 101e3 Síndromes de predisposición al cáncer y genes relacionados
Síndrome Gen Cromosoma Herencia Tumores
Ataxia telangiectasia ATM 11q22-q23 AR Mama
Síndrome linfoproliferativo autoinmunitario FAS 10q24 1q23 AD Linfomas
FASL
Síndrome de Bloom BLM 15q26.1 AR Varios tipos
Síndrome de Cowden PTEN 10q23 AD Mama, tiroides
Poliposis adenomatosa familiar APC 5q21 AD Adenoma intestinal, colorrectal
Melanoma familiar p16INK4 9p21 AD Melanoma, páncreas
Tumor de Wilms familiar WT1 11p13 AD Riñones (niños)
Cáncer hereditario de mama/ovario BRCA1 17q21 AD Mama, ovario, colon, próstata
BRCA2 13q12.3
Cáncer gástrico difuso hereditario CDH1 16q22 AD Estómago
Exostosis múltiples hereditarias EXT1 8q24 AD Exostosis, condrosarcoma
EXT2 11p11-12
Cáncer prostático hereditario HPC1 1q24-25 AD Próstata
Retinoblastoma hereditario RB1 13q14.2 AD Retinoblastoma, osteosarcoma
Cáncer de colon hereditario no polipósico MSH2 2p16 AD Carcinoma de colon, endometrio, ovario, estó-
(HNPCC) MLH1 3p21.3 mago, intestino delgado, uréter
PARTE 7

MSH6 2p16
PMS2 7p22
Carcinoma papilar renal hereditario MET 7q31 AD Papilar del riñón
Poliposis juvenil SMAD4 18q21 AD Tubo digestivo, páncreas
Li-Fraumeni TP53 17p13.1 AD Sarcoma, mama
Neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 MEN1 11q13 AD Paratiroides, aparato endocrino, páncreas e hipófisis
Oncología y hematología

Neoplasia endocrina múltiple de tipo 2a RET 10q11.2 AD Carcinoma de médula tiroidea, feocromocitoma
Neurofibromatosis de tipo 1 NF1 17q11.2 AD Neurofibroma, neurofibrosarcoma, cerebro
Neurofibromatosis de tipo 2 NF2 22q12.2 AD Schwannoma vestibular, meningioma, cáncer de
columna
Síndrome del carcinoma basocelular nevoide PTCH 9q22.3 AD Carcinoma basocelular, meduloblastoma, quistes
(síndrome de Gorlin) de maxilar inferior
Esclerosis tuberosa TSC1 9q34 AD Angiofibroma, angiomiolipoma de riñón
TSC2 16p13.3
Von Hippel-Lindau VHL 3p25-26 AD Riñones, cerebelo y feocromocitoma
Abreviaturas: AD, autosómico dominante; AR, autosómico recesivo.

Las formas mendelianas del cáncer nos han aportado muchos datos de
los mecanismos del control del crecimiento, pero muchas formas de neo-
plasias no siguen los mecanismos sencillos de herencia. En muchos casos
(como el del cáncer de pulmón) interviene una importante contribución
de factores ambientales. Sin embargo, incluso en dichas circunstancias, las
personas pueden tener una susceptibilidad genética mayor a desarrollar
cáncer si se cumplen factores como exposición apropiada, por la presencia
de alelos modificadores.
ESTUDIOS GENÉTICOS DEL CÁNCER DE TIPO FAMILIAR
El descubrimiento de los genes de susceptibilidad para que aparezca cán-
cer plantea la posibilidad de elaborar pruebas de DNA que permitan conocer
anticipadamente el riesgo de cáncer en personas de familias afectadas. En
la figura 101e-6 se incluye un algoritmo de evaluación y decisiones sobre el
riesgo de cáncer en familias de alto riesgo, con el uso de estudios genéticos.
Una vez que se identifica una mutación en la familia, el estudio ulterior de
sus miembros asintomáticos puede ser de máxima importancia en el trata-
miento de un paciente. La prueba génica negativa en tales personas aho-
rrará años de angustia, en el entendimiento de que su riesgo de presentar
cáncer no es mayor que el de la población general. Por otra parte, la posi-
tividad de una prueba puede hacer que se modifique el tratamiento clínico
de factores como practicar con mayor frecuencia los métodos de detección
oncológico y, si es factible y adecuado, cirugía profiláctica. Las posibles
consecuencias negativas de una prueba positiva incluyen angustia y depre-
sión como elementos de alteración psicológica, así como discriminación,
si bien en Estados Unidos el Acta de No Discriminación de Información
Genética (GINA, Genetic Information Nondiscrimination Act) dictamina
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que no es legal utilizar la información genética predictiva para discriminar
en asuntos como la adquisición de un seguro médico o la solicitud de em-
pleo. De este modo, es importante no practicar los estudios sin orientación
antes de revelar los resultados de los mismos y después de haberlos hecho.
Además, la decisión de practicar los estudios dependerá de que existan
intervenciones eficaces contra el tipo particular de cáncer que se intenta
estudiar. A pesar de tales salvedades, los métodos genéticos para identifi-
car cáncer en algunos síndromes neoplásicos al parecer brindan mayores
beneficios que riesgos.
Ante los problemas inherentes de los estudios genéticos, como costo, es-
pecificidad y sensibilidad, todavía no es adecuado plantear la práctica de los
mismos a la población general. Sin embargo, la realización de dichas prue-
bas puede ser apropiada en algunas subpoblaciones en que existe un riesgo
mayor probado, incluso sin un antecedente familiar definido. Por ejemplo,
dos mutaciones en el gen BRCA1 (185delAG y 5382insC) de susceptibilidad
al cáncer mamario, presentan una frecuencia suficientemente grande en la
población de judíos asquenazíes, para que esté justificada la práctica de mé-
todos genéticos de una persona que pertenezca a dicho grupo étnico.
Como fue destacado en párrafos anteriores, es importante que asesores
genéticos con experiencia sean los que transmitan los resultados de estu-
dios genéticos a las familias, en particular en situaciones de gran penetran-
cia y alto riesgo como sería el síndrome hereditario de cáncer mama/ova-
rio (BRCA1/BRCA2). Para asegurar que la familia comprende con claridad
las ventajas y desventajas y también la trascendencia que tendrán tales da-
tos en el tratamiento de la enfermedad y en los aspectos psicológicos, nun-
ca se realizarán estudios genéticos antes del asesoramiento. Se necesita
gran experiencia en dicho terreno para comunicar los resultados de los
estudios de este tipo a las familias. Por ejemplo, un error frecuente es in-
 tructura en que actúan miR-15 y miR-16 es el 101e-7
MCR

Número de mutaciones
oncogén BCL2, y hace que disminuya el nú-
60
Somáticas 1 309 1 450 mero de células leucémicas y surja apopto-
50 sis. Como otro ejemplo de participación de
40 microRNA en las vías oncógenas, el gen on-
30 cosupresor p53 puede, por medio de trans-
20 cripción, inducir miR-34 después de estrés
10
0
genotóxico, y esta inducción es importante
para mediar la función de p53. La expresión
Región de microRNA es extraordinariamente espe-
APC O ARM 15 aa 20 aa básica E/D
cífica y hay datos de que sus perfiles de ex-
presión pueden ser útiles para identificar las
Número de mutaciones

140 1 309
Línea germinal líneas celulares y el estado de diferenciación,
120
1 061 lo mismo que para diagnosticar la neoplasia
100
80
y anticipar los resultados.
60
40 VIRUS EN EL CÁNCER DE SERES HUMANOS
20
Algunos cánceres de personas están vincula-
0
dos con virus. Entre los ejemplos de dicha
categoría están el linfoma de Burkitt (virus
0 200 400 600 800 1 000 1 200 1 400 1 600 1 800 2 000 2 200 2 400 2 600 2 800 de Epstein-Barr; cap. 218), el carcinoma he-
Número de aminoácidos patocelular (virus de hepatitis), el cáncer

CAPÍTULO 101e
cervicouterino [virus de papiloma humano
FIGURA 101e5. Mutaciones en la línea germinal y somáticas en el gen supresor de tumor APC. Se trata de un (HPV, human papillomavirus); cap. 222] y la
gen que codifica una proteína de 2 843 aminoácidos con 6 dominios mayores: una región de oligomerización (O); leucemia de células T (retrovirus; cap. 225e).
repeticiones en armadillo (ARM); repeticiones de 15 aminoácidos (15 aa); repeticiones de 20 aminoácidos (20 aa), una Son heterogéneos los mecanismos de acción
región básica y un dominio que participa en EB1 de unión y un gran homólogo de discos de Drosophila (E/D). En el de dichos virus, pero siempre abarcan la ac-
esquema se incluyen las posiciones que tienen dentro del gen APC, de un total de 650 mutaciones somáticas y de
826 de línea germinal (según la base de datos de APC en http//www.umd.be/APC). La mayor parte de las mutacio-
tivación de vías que estimulan la prolifera-
nes culminan en el truncamiento de la proteína APC. Se observa que las mutaciones de línea germinal están distri- ción o la inhibición de productos supreso-
buidas en una forma bastante uniforme hasta el codón 1 600, excepto en dos puntos calientes de mutación (hots- res de tumores de las células infectadas. Por
pots) en los aminoácidos 1 061 y 1 309, que en conjunto explican la tercera parte de las mutaciones identificadas en ejemplo, las proteínas E6 y E7 de HPV se
las familias con poliposis adenomatosa familiar (FAP). Las mutaciones somáticas de APC en los tumores de colon se unen e inactivan los genes supresores de tu-

Bases genéticas del cáncer

agrupan en el área del gen conocida como región del conjunto de mutación (MCR, mutation cluster region). El sitio en mores p53 y pRB, respectivamente.
que está MCR sugiere que el dominio de 20 aminoácidos interviene en forma decisiva en la supresión del tumor. Existen varios tipos de HPV, y algunos de
estos tipos se han asociado con el desarrollo
de varios cánceres, incluyendo el cervical,
vulvar, vaginal, peneano, anal y orofaríngeo.
terpretar equivocadamente el resultado de estudios genéticos negativos. No basta la intervención de virus para la génesis del cáncer, pero consti-
En muchos genes que predisponen al cáncer, la sensibilidad de los méto- tuyen una alteración en la serie de varias fases en la progresión del cáncer.
dos de este tipo es menor de 70% (es decir, de 100 grupos familiares estu-
diados, en el mejor de los casos en 70 se identifican mutaciones que causan
EXPRESIÓN GÉNICA EN EL CÁNCER
enfermedad). Por tal razón, en términos generales, los métodos de esa ín-
dole deben comenzar con un miembro afectado del grupo familiar (el El proceso de oncogénesis, inducido por alteraciones en los genes supreso-
miembro más joven que viva y que haya tenido la neoplasia de interés). Si res de tumores, los oncogenes y la regulación epigenética, se acompaña de
en él no se identifica una mutación, habrá que notificar el resultado de la cambios en la expresión génica. El advenimiento de técnicas de gran poder
prueba como no informativo (fig. 101e-6) y no calificarla de negativa (por- para la elaboración de perfiles de expresión génica de alto volumen que se
que es posible que por razones técnicas, la mutación en tal persona no se basa en la secuenciación o en las micromatrices, ha permitido el estudio
pueda detectar con las técnicas genéticas corrientes). Por otra parte, si en integral de la expresión génica en células neoplásicas. Gracias a ello ha sido
esa persona se identifica la mutación, podrá emprenderse el estudio de posible identificar los niveles de expresión de miles de genes expresados en
otros miembros de la familia, y la sensibilidad de los métodos ulteriores tejidos normales y en los cancerosos. La figura 101e-7 señala un experi-
de ese tipo alcanzará 100% (porque la mutación en la familia en ese caso, mento típico de micromatriz multigénica que explora la expresión génica
es detectable por el método utilizado). en el cáncer. Los conocimientos globales de la expresión génica menciona-
dos permiten identificar genes de expresión diferencial y, en principio,
conocer los circuitos moleculares complejos que regulan los comporta-
MICRORNA Y CÁNCER mientos normales y los neoplásicos. Los estudios en cuestión han permiti-
Los microRNA (miRNA) son pequeños RNA no codificadores de 20 a 22 do establecer el perfil molecular de las neoplasias, lo cual ha sugerido
nucleótidos de longitud que participan en la regulación génica postrans- métodos generales para diferenciar tumores de diversos comportamientos
cripcional. Los estudios sobre leucemia linfocítica crónica originalmente biológicos (clasificación molecular), dilucidar vías importantes para el de-
sugirieron un vínculo entre los miRNA y el cáncer, cuando se advirtió que sarrollo de tumores e identificar blancos moleculares para la detección y
en la mayor parte de los tumores había deleción o regulación a la baja tratamiento del cáncer. Las primeras aplicaciones prácticas de dicha tec-
de miR-15 y miR-16. Desde esa fecha se ha descubierto expresión anormal de nología han sugerido que los perfiles globales de expresión génica aportan
varios miRNA en algunas neoplasias de seres humanos. La expresión abe- información pronóstica que no se obtiene con otros métodos clínicos o de
rrante de tales microRNA en el cáncer se ha atribuido a mecanismos como laboratorio.
reordenamientos cromosómicos, cambios en el número de copias genómicas, La plataforma Gene Expression Omnibus (GEO, http://www.ncbi.nlm.
modificaciones epigenéticas, defectos en la vía de biogénesis de microRNA y nih.gov/geo/) es una base de datos en línea con motor de búsqueda para la
regulación por factores transcripcionales. información de perfiles de expresión.
Las mutaciones somáticas de los miRNA se han identificado en muchos
cánceres, pero las consecuencias funcionales exactas de estos cambios
sobre el desarrollo del cáncer no se han establecido. La base de datos So-
ELABORACIÓN DE PERFILES MUTACIONALES DE GENOMA
maMir (http://compbio.uthsc.edu/SomamiR) cataloga a la mutaciones so- COMPLETO EN CÁNCER
máticas y de línea germinal de los miRNA que se han identificado en Con la conclusión del Proyecto genoma humano y los avances en las tecno-
cáncer. Desde el punto de vista funcional se ha sugerido que los micro- logías de secuenciación, ha sido posible el análisis mutacional sistemático
RNA contribuyen a la tumorigénesis, a causa de su capacidad de regular del genoma del cáncer. En efecto, la secuenciación del genoma completo de
las vías de señales oncógenas. Por ejemplo, se ha demostrado que la es- las células de cáncer es ahora posible, y esta tecnología tiene el potencial
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 101e-8 PRÁCTICA DE ESTUDIOS GENÉTICOS EN UNA Normal Cáncer
FAMILIA CON PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER Tejidos

Paciente 1) de una familia con síndrome identificado de

cáncer; 2) sujeto de una familia con el antecedente
de cáncer; 3) con cáncer de comienzo temprano

Genes
Preparar
cDNA, marcar
Orientación antes del estudio

Análisis de datos
Revisión de los antecedentes familiares para confirmar/identificar de múltiples matrices
posibles síndromes de cáncer y genes “candidatos”

Hibridar

Obtención del consentimiento informado

Captura
Estudios en el de imagen
enfermo con cáncer

Identificación de la mutación que No se identifican mutaciones

causó la enfermedad
FIGURA 101e7. Experimento con micromatriz multigénica (microchip de
PARTE 7

DNA). El operador prepara RNA obtenido de células, lo hace objeto de transcrip-

Detección de miembros
asintomáticos de la familia
Estudios negativos: los miembros
de la familia no tienen un
mayor riesgo de cáncer
Oncología y hematología
Final de los estudios
sin datos informativos
Estudios positivos: los miembros
de la familia necesitan mayor
detección y otras intervenciones
ción inversa hasta la forma de cDNA y lo marca con colorantes fluorescentes (típi-
camente verde para células normales y rojo para células cancerosas). Las sondas
fluorescentes se mezclan e hibridan hasta un microchip de cDNA. Cada zona en el
microchip es un oligonucleótido (o fragmento de cDNA) que representa a un gen
distinto. Hecho lo anterior se capta la imagen con una cámara para fluorescencia;
la zona roja señala una mayor expresión en las células tumorales, en comparación
con la célula testigo (de referencia), en tanto que las zonas verdes representan la

FIGURA 101e6. Algoritmo para la realización de estudios genéticos en una
familia con predisposición al cáncer. El factor decisivo en esta serie es la iden-
tificación de una mutación en un paciente con cáncer, que permite estudiar a
miembros asintomáticos de su familia; estos últimos, que resultan positivos, nece-
sitarán mayores detecciones sistemáticas o cirugía, en tanto que los demás no
tienen un mayor riesgo de cáncer en comparación con la población general.
de revolucionar nuestro enfoque para la prevención, diagnóstico y trata-
miento del cáncer. El International Cancer Genome Consortium (ICGG;
http://icgc.org/) fue desarrollado por agencias destacadas en el cáncer a ni-
vel mundial, científicos enfocados al estudio del genoma y el cáncer, y esta-
dísticos, con el objetivo de emprender y coordinar los proyectos de
investigación de genómica del cáncer a nivel mundial y divulgar la infor-
mación. Cientos de genomas de cáncer de al menos 25 tipos de cáncer se
han secuenciado a través de varios esfuerzos colaborativos. Además, tam-
bién se ha realizado secuenciación de exoma (secuenciación de todas las
regiones codificantes del genoma) en un gran número de tumores. Estos
datos de secuenciación se han utilizado para dilucidar el perfil mutacional
del cáncer, incluyendo la identificación de mutaciones conductoras (driver
mutations) que están funcionalmente involucradas en el desarrollo de tu-
mores. En general, existen de 40 a 100 alteraciones genéticas que afectan la
secuencia de proteínas en un cáncer típico, sin embargo, los análisis esta-
dísticos sugieren que solamente 8-15 están funcionalmente involucradas
en la tumorigénesis.
El panorama que surge en tales estudios es que muchos de los genes
mutados en los tumores en realidad lo están con frecuencias relativamente
bajas (<5%), si bien un número pequeño de genes (como p53, KRAS), están
mutados en una proporción grande de las neoplasias (fig. 101e-8). En épo-
cas pasadas la investigación se centraba en los genes frecuentemente muta-
dos pero, al parecer, el gran número de genes que pocas veces están mutados
en el cáncer, contribuye importantemente al fenotipo de la neoplasia. El
conocer las vías de señales alteradas por mutaciones de tales genes, así
como la importancia funcional que tienen varias de ellas, representa el si-
guiente gran problema por abordar en este terreno.
Por otra parte, el conocimiento detallado de los genes alterados en un
tumor particular permitirá una nueva era de tratamiento personalizado en
la medicina del cáncer (véase después). Un gran esfuerzo en Estados Uni-
dos, el Atlas del Genoma del Cáncer (The Cancer Genoma Atlas, http://
cancergenome.nih.gov) es un esfuerzo coordinado del Instituto Nacional
del Cáncer (National Cancer Institute) y del Instituto Nacional de Investi-
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menor expresión en las células tumorales. Las señales amarillas indican niveles de
expresión igual en las muestras normal y tumoral. Después del análisis de grupo
de múltiples microchips los resultados se representan en forma típica en un gráfi-
co que utiliza un programa de visualización por ordenador; para cada muestra in-
dica una imagen codificada en color de la expresión de cada gen en el microchip.
gación del Genoma Humano (National Human Genome Research Institu-
te) para caracterizar de manera sistemática el espectro completo de los
cambios genómicos involucrados en el cáncer humano. En forma similar,
COSMIC (Catálogo de Mutaciones Somáticas en Cáncer, Catalogue of So-
matic Mutations in Cancer) es una iniciativa del Welcome Trust Sanger Ins-
titute para almacenar y mostrar información de mutaciones somáticas y
detalles relacionados concernientes a los cánceres humanos (http://cancer.
sanger.ac.uk/).
TRATAMIENTO ANTINEOPLÁSICO PERSONALIZADO CON
BASE EN PERFILES MOLECULARES: TERAPIA DE PRECISIÓN
Los perfiles de expresión génica y las técnicas de secuenciación de genoma
completo han permitido un conocimiento sin precedentes del cáncer a
nivel molecular. Se ha sugerido que el conocimiento individualizado de las
vías o de los genes desregulados en una neoplasia particular (genómica
personalizada), puede proporcionar una guía de las opciones terapéuticas
para tratar el tumor, y de este modo, permitir una terapia personalizada
(también llamada medicina de precisión). Debido a que el comportamien-
to de un tumor es muy heterogéneo, incluso dentro de un mismo tipo
neoplásico, la medicina con información personalizada probablemente
complementará o quizás algún día sustituirá el tratamiento actual basado
en la histología, en especial en el caso de tumores resistentes a los intentos
terapéuticos corrientes.
La nosología molecular ha revelado similitudes en tumores de diversos
tipos histológicos. El éxito de esta estrategia dependerá de la identificación
de cambios lo suficientemente prácticos (mutaciones o vías que pueden
ser blanco con un fármaco específico). En la actualidad, ejemplos de cam-
bios prácticos incluyen mutaciones en BRAF (blanco del fármaco vemura-
fenib) y RET (blanco de sunitinib y sorafenib), y reordenamientos de ALK
(blanco de crizotinib). De manera interesante, los estudios han informado
que 20% de los cánceres de mama triple negativos y 60% de los cánceres de
pulmón tienen cambios genéticos potencialmente prácticos.
La expresión génica también tiene la posibilidad de anticipar sensibili-
dades a fármacos y también aportar información pronóstica. Se cuenta
 con métodos diagnósticos en el comercio, como Mammaprint y Oncotype 101e-9
PIK3CA FBXW7 TP53 DX en el cáncer mamario, para auxiliar a las mujeres y sus médicos a to-
KRAS mar decisiones terapéuticas. La medicina personalizada es una estrategia
nueva y fascinante para la oncoterapia con base en empatar las caracterís-
APC ticas únicas de un tumor con un tratamiento efectivo, y tal concepto está
en el proceso de cambiar nuestro enfoque del tratamiento oncológico de
maneras fundamentales.
Una última observación, la expresión génica varía considerablemente
dentro del cáncer de una sola persona y en diferentes sitios anatómicos del
paciente. Los autores no han determinado si tales variaciones clonales
dentro de un tumor individual interferirán con el objetivo de adaptar el
tratamiento al tumor de un paciente en particular.
Cáncer colorrectal 1
Cáncer colorrectal 2 EL FUTURO
Ambos cánceres
En los últimos 25 años se ha producido una revolución en la genética del
cáncer. La identificación de los genes de las neoplasias ha permitido cono-
cer a fondo el proceso de tumorigénesis y ha tenido repercusiones impor-
tantes en todos los aspectos de la biología del cáncer. En particular, los
avances en técnicas de gran poder para conocer los perfiles de expresión a
nivel de genoma completo y los análisis de mutación, han permitido ela-
borar una imagen detallada de los defectos moleculares que aparecen en
neoplasias individuales. El tratamiento personalizado con base en altera-

CAPÍTULO 101e
ciones genéticas específicas dentro de algunos tipos tumorales se ha vuelto
una realidad. A pesar de que tales progresos no se han traducido en cam-
bios globales en la prevención, el pronóstico o el tratamiento del cáncer, se
espera que las innovaciones en tales áreas seguirán y se podrá aplicar a un
número cada vez más amplio de neoplasias.

FIGURA 101e8. Mapas bidimensionales de genes mutados en el cáncer colo-

rrectal. El panorama bidimensional representa las posiciones de los genes
RefSeq en los cromosomas y la altura de los picos indica la frecuencia de muta-

Bases genéticas del cáncer

ción. En el mapa de la mitad superior, los picos más altos representan los genes
que a menudo están mutados en el cáncer de colon, en tanto que el gran núme-
ro de cimas de menor altura señala los genes mutados con menor frecuencia. En
el mapa inferior se señalan las mutaciones de dos tumores individuales. Se advier-
te que es poco el traslape entre los genes mutados en los dos cánceres colorrec-
tales de este ejemplo. Las diferencias en cuestión pueden constituir la base de la
heterogeneidad en términos de la conducta y reactividad a la terapia observadas
en el cáncer de humanos. (Con autorización de Wood et al.: Science 318:1108, 2007.)

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