Novedades en Infectología

pediátrica

Dra. Marta Aravena U.

Pediatra Infectólogo
Hospital El Carmen Maipú
 Temario

• Infecciones neonatales.
• Vacunas en embarazadas.
• Nuevas herramientas diagnósticas.
Infecciones neonatales
 Introducción

• Infecciones graves por M.O multirresistentes son

un problema importante en UCIN.

• Recomendaciones de 2 estudios pediátricos,

enfatizaron la necesidad de Meropenem en
infusión de 4 horas ( Pseudomonas).

• Estrategia de infusión prolongada no ha sido

probada en neonatos.
 Objetivo

• Comparar eficacia clínica y microbiológica, y

seguridad de la infusión prolongada v/s
administración convencional de Meropenem en
neonatos con sepsis por Gram negativos.
 Métodos

• Estudio prospectivo, randomizado.

• Abierto.
• Una UCIN en Egipto.
• Entre Agosto de 2013 y Junio de 2015.
 Métodos

• Criterios de inclusión:
– RN menores de 28 días con sepsis neonatal tardía
( ≥ 72 horas) por Gram negativos sensibles al Meropenem.

• Criterios de exclusión:
– PEG.
– Insuficiencia renal.
– Neonatos con sepsis neonatal tardía por Gram positivos.
– Evidencia clínica o de laboratorio de una ICN.
– Malformaciones congénitas, anomalías cromosómicas,
errores innatos del metabolismo.
 Métodos

• Todos con sepsis confirmada por cultivos.

– Orina, HC, PL, Liq. Articular.
• Randomización 1:1.
– Meropenem en 30 minutos o en 4 horas.
– Tratante no ciego.
• Evaluar respuesta antibiótica:
– Se repitió HC a los 7 días de iniciado antibiótico.
– Hemograma y PCR a las 48 horas, y semanalmente.
 Métodos

• Outcome primario:
– Éxito clínico: resolución completa de los signos y síntomas
de sepsis al final del tto.
– Éxito microbiológico: erradicación del M.O a los 7 días de
tto.

• Outcome secundarios:
– Mortalidad neonatal.
– Días de V.M y de estadía en UCIN desde inicio de antb.
– PCR a los 7 días de inicio de Meropenem.
– Efectos adversos (IRA, diarrea, erupción cutánea,
convulsiones, náuseas, vómitos y aumento T.A).
Resultados
Resultados
Resultados
Resultados
Resultados
Resultados
 Discusión

• Primer estudio sobre el efecto de la infusión

prolongada de Meropenem en el tto de sepsis
neonatal tardía.

• Diferencia significativa en mejoría clínica.

– Demostrado en dos estudios (NAVM y sepsis en adultos).
– Debido a mejor actividad bactericida.
 Discusión

• Mayor tasa de erradicación bacteriana.

– Similares hallazgos en niños con FQ.
• M.O CIM ≥1 mg/dL.
– Alteración de la microcirculación en paciente
crítico, que es contrarrestado con la
administración continua, al mantener mayores
concentraciones libres en sangre y tejido.
 Discusión

• Se observó mortalidad neonatal significativamente

menor (14% v/s 31%) en grupo de infusión
prolongada.
– Similar a estudio en adultos gravemente enfermos.
• No se encontró ninguna diferencia con respecto a la
duración de la estadía hospitalaria o V.M.
• Grupo de infusión tuvo menor IRA.
– Sin diferencias en otros EA.
 Discusión

• Limitaciones:
– Un solo centro.
– Cohorte heterogénea de RNPT y RNT.
– Estudio abierto.
– No se realizó cálculo del tamaño.
– No se determinó CIM.
 Conclusión

• Infusión prolongada de Meropenem en RN se

asocia con mayor cura clínica y erradicación
microbiológica, menor mortalidad neonatal y
menor incidencia de IRA, en comparación con
la estrategia convencional.
Vacunas en embarazadas
 Introducción

• Distintas estrategias de control de la enfermedad sin

resultados positivos.

• Recomendaciones emitidas entre 2011-2014:

– Antes de tener mucha evidencia de efectividad ni
momento óptimo.
– Inicio EEUU: Vacunación en gestación “ tardía”.
– Reino unido: Vacunación entre semanas 27-36.
 Objetivos

• Principal:
– Test de no inferioridad de los ac. transferidos de madres
vacunadas durante el 2° trimestre ( 13-25 semanas ) v/s el
3° trimestre ( ≥ 26 semanas).
– Comparando concentraciones de ac. Anti TP y HF en
sangre de cordón , y la tasa esperada de seropositividad
infantil entre los dos grupos.

• Secundario:
– Definir la influencia del intervalo de tiempo entre la
inmunización materna y el parto.
 Métodos

• Seropositividad esperada:
– La concentración de anticuerpos necesaria para la
seroprotección contra pertussis es desconocida.
– Calculó que las concentraciones de anticuerpos anti-PT
> 30 EU / mL al nacimiento está asociado a seropositividad
hasta al menos 3 meses de vida.
– En ausencia de datos Anti-HF, los resultados sólo se
expresaron como CMG y su IC del 95% .
 Métodos

• Estudio prospectivo observacional de noninferioridad, no

randomizado, controlado.
• Ginebra, Suiza ( Julio 2014- Mayo 2015).
• Incluye: Mujeres vacunadas > de las 13 semanas y RNT.
• Criterios de exclusión:
– Inmunodeficiencia o inmunosupresores ≤ 3 meses.
– Exposición conocida a pertussis ( Cultivo o PCR positiva).
– Vacunación contra pertussis en los últimos 5 años.
– Malformaciones neonatales mayores.
 Métodos

• Controles negativos:
– Muestras de sangre de cordón de 90 RN de
madres no vacunadas reclutadas en un estudio
similar en 2011 (antes de la recomendación
materna Tdap).
 Métodos

• 3 ml de sangre de cordón del RN.

• Se recogió historia médica de madres:
– Empleo con exposición a niños.
– Fecha de inmunización Tdap.
– Embarazos, hijos y edad materna.
– Nivel socioeconómico y educativo.
• Características del RN ( PN, EG, sexo, clínica).
 Resultados

• Enroladas 335 mujeres.

– 213 ( 64%) fue vacunada en 3° trimestre.
– 122 ( 36%) fue vacunada en 2° trimestre.
– Solo diferencias en antec. de número embarazos y
scores socieconómicos.
 Resultados

Seropositividad
esperada

Concentraciones de anticuerpos en sangre de cordón

 Resultados

Cálculo de la disminución esperada de anticuerpos

 Resultados

La inmunización entre 13 -33 S  seropositividad en mayoría, hasta 3 meses.

 Resultados

• Seropositividad esperada:
– 98% de los vacunados en 2° trimestre v/s 86% de los
vacunados en 3° trimestre. (P <0,001).

• La tasa de seroprotección:
– 80% en la vacunación en 2° trimestre y el 55% en el
3°trimestre (P <0,001).
– Este 25% de diferencia, no sólo alcanzó no
inferioridad, si no que demostró superioridad.
 Discusión

• Empezó como estudio de no inferioridad y

terminó demostrando superioridad al vacunar
a las madres en el 2° trimestre.

• Definir el tiempo adecuado de vacunación en

madres es crucial.
– AC tiene vida media corta y hay que extenderlos lo
más posible.
 Discusión

• Recientemente un estudio pequeño observacional,

reportó niveles de ac mayores en 60 hijos de mujeres
vacunadas entre las 27-30 semanas, que las
vacunadas a las ≥ 31 semanas.

• En este estudio, no era esperado encontrar mejores

niveles de ac a las 13-25 semanas.
 Limitaciones

• Estudio observacional, no randomizado.

• Persistencia de anticuerpos en RN no
medidos, fueron calculados.
 Conclusión

• Se necesitan estudios randomizados y controlados

para recomendar la vacunación entre las 13-25 S.

• Mientras tanto, se recomienda extender la ventana

de la vacunación materna, incluyendo el 2° trimestre.
– Reduciría las oportunidades de vacunación perdidas.
– Mayoría de madres no se vacunaría cerca del parto.
– Potencial beneficio en prematuros al alcanzar mejor
nivel de anticuerpos.
Nuevas herramientas diagnósticas
 Introducción

• Los lactantes febriles ≤ 60 días tienen un riesgo de

presentar infecciones bacterianas graves (7 a 9%).

• Recomendación actual: tomar cultivos, hospitalizar e

iniciar tto antibiótico hasta obtener resultados.
– Riesgos y costos altos.

• Gold estándar: cultivos.

– Lentos, falsos (+) y falsos(-).
 Introducción

• “ ARN biofirma”: análisis de la respuesta del huésped

ante la infección, desde el punto de vista de la genómica.
– Identificada usando microarrays de leucocitos sanguíneos.

• Estudios en adultos y niños han demostrado su utilidad

para distinguir infecciones bacterianas de las virales.
– Respuesta similar en pacientes pequeños con sistema
inmune inmaduro y tiempo de evolución de enfermedad
corto previo a la consulta?.
 Objetivos

• Determinar si la ARNBiofirma podría distinguir en

niños menores de 2 meses, la presencia o no de
infecciones bacterianas.

• Determinar el rendimiento de ARNBiofirma,

comparándolas con cultivos bacterianos estándar.
 Métodos

• Estudio prospectivo observacional.

• 22 servicios de urgencia EEUU (PECARN).
• Diciembre 2008 a Diciembre del 2010.
• Incluidos:
– Menores de 2 meses con fiebre (>38°C rectal ) constatada
en la urgencia , consulta o en su casa.
• Enrolados:
– Los que tuvieron al menos 1 HC.
– Staff presenta para consentimiento informado.
 Métodos

• Criterios de exclusión:
– Sepsis clínica , prematuridad, comorbilidades
significativas, infecciones focales (excepto OMA) y
pacientes que estaban recibiendo tto antb.
• Exámenes:
– Hemograma, muestra para “Biofirma”, hemocultivo,
urocultivo y cultivo LCR.
• Según los cultivos:
– Grupo de infección bacteriana o grupo sin infección
bacteriana.
 Métodos

• Pacientes sin infección bacteriana (cultivo negativo):

– Infecciones virales probadas.
– Test de al menos 3 virus respiratorios pero negativos.
– Testeados para al menos un virus con resultado negativo.
– No testeados para virus.

• Controles:
– Niños sin infección y sin uso atb 2 semanas antes
(atención ambulatoria o pabellón).
 Métodos
• 2 sets independientes de pacientes:

Pacientes

“Training set” “Test set”

15-20 IB 15-20 no IB 15-20 IB 15-20 no IB

 Métodos

• Análisis supervisados (“Training set”):

– Comparar los perfiles entre grupos niños sanos y con
infección e identificar los genes activados.

• Análisis no supervisados (“Test set”):

– Agrupación no sesgada de muestras basadas en sus
perfiles moleculares, sin conocimiento previo de la
clasificación de la muestra (validación).
 Métodos

• Análisis modulares:
– Módulos: Grupos de genes con acción biológica similar.
– Se realizaron mapas modulares usando a niños sanos
como referencia.

• Se identificaron genes que podían discriminar

mejor entre niños infectados o no y entre niños
con bacteremia o no.
 Resultados

• 1883 pacientes enrolados.

– 37 días promedio, 55% niños.
– 279 muestras para Biofirma.
– Grupos fueron comparables.
Biofirma en lactantes febriles con infección bacteriana

97% 44/45
Biofirma en lactantes febriles sin infección bacteriana

76% (72/95)
Análisis modular
Rendimiento
 Genes seleccionados

S: 82% E: 88% S:87% E:89%

 Genes seleccionados

S:75% E:93% S:94% E:95%

 Discusión

• Estudio preliminar demostró la exactitud de la

ARNBiofirma en lactantes febriles menores de 2
meses que consultan en SU.
– Se encontró un perfil que diferencia entre infecciones
bacterianas y no bacterianas.

• Los pequeños pacientes tuvieron una respuesta

robusta, que permitió diferenciar a los patógenos en
etapas tempranas de la evolución.
 Discusión

• Evaluada en una población seleccionada,

pequeña y no necesariamente extrapolable.
– 2 años y 20 centros ( heterogénea).
– Tasa de infecciones bacterianas similar a lo descrito.
– Requiere validación externa en entorno más grande.

• No se estudió virus en todos los pacientes.

– Coinfección bacteriana/viral?.
 Conclusión

• En este estudio preliminar ARNBiofirma

demostró distinguir niños febriles menores de
2 meses con y sin infecciones bacterianas.

• Se requieren nuevos estudios, en poblaciones

más grandes para validar el test y evaluar su
utilidad clínica.
Muchas gracias…
 “III curso de infecciones neonatales”

• 9 y 10 de Junio. • Algunos temas:

• Invitada internacional: – Meningitis neonatal.
– Rosana Ritchmann. – Entero y Paraechovirus.
– Inmunodeficiencias.
• Invitados nacionales:
– Vanco v/s Cloxa.
– CCIN.
– Zika y Chikungunya.
– Cecilia Perret.
– ECMO y antibióticos.
– Alejandra King.
– Inmigrantes.
– Soledad Urzúa.
– Infecciones fúngicas.
– Juan Pablo Torres.
– M.O atípicos.
– Beatrice Hervé.