Infección

fúngica invasora: tratamiento y profilaxis en

recién nacidos. Nuevos antifúngicos.
Agradecimiento
 Disclosure
• Speaker para:
– Astellas
– MSD
– Pfizer
– United Medical
 Antifúngico: ¿Cuál, cuándo y por qué?

• Fungicida X
fungistático • Profiláctico? • Epidemiologia
• Penetración
en tejidos? • Empírico? local?
• Posibilidad • Preemptivo? • Morbilidad?
del biofilme? • Mortalidad?
• Sensibilidad • Terapéutico?
local? • Uso de otros
• Cuáles antibióticos?
especies de • Factores de
Candida?
riesgo
 Candidiasis Invasora en la UCIN: ¿que podemos
hacer?
protégenos de
los hongos
• Conocer nuestros adversarios!
– ¿Qué tipo de Candida tengo en mi servicio?
• DIAGNÓSTICO!!!! AMÉN!!
• TRATAR de la mejor manera posible !!!
• Reducir al mínimo los factores de riesgo!
• Prevenir la infección!
• Sin embargo, la medida más importante …
 Candida
Conociendo el enemigo
 Candidemia Neonatal
Candidemia en la UCIN

3ª causa de sepsis

Aunque menos frecuente que Coco Gram + y

Bacilo Gram -

>>> morbilidad y mortalidad!

Benjamin DK , Pediatrics 2003, 112(3 Pt1):634–640.
Wisplinghoff H, CID 2004, 39:309–317.
Zaoutis TE CID 2010, 51(5):e38–e45
Letalidad hasta 44% Oh Dios
mio… Sólo
eso??
Peso de nacimiento:
fuertemente
relacionado a la
incidencia de CI

1000-1500g = 1 - 5%
X
610g
< 1000g = 10%

401- 750g = >12%

Consecuencias de la infección fúngica
Para los RN con PN> 1000g

Sin infección Con infección

fúngica fúngica

Mortalidad de 0.4% 5x Mortalidad de 2%

 Consecuencias de la infección fúngica
Para los RN con PN<1000g

Sin infección Con infecção

fúngica fúngica

Mortalidade de 13% 2x Mortalidad de 26%

29% de alteración en el 57% de alteración en el

neurodesarrollo neurodesarrollo

• Zaoutis TE, Heydon K, Localio R, et al. Clin Infect Dis 2007;44:1187–93.

• Stoll BJ, Hansen NI, Adams-Chapman I, et al. JAMA 2004;292:2357–65.
• Benjamin DK Jr, Stoll BJ, Fanaroff AA, et al. Pediatrics 2006;117:84–92
 Consecuencias de las infeccines
Alteração do desenvolvimento neuropsicomotor

Kaufman DA. J Pediatr 2010;156:S47-52

Cuidar do Recém-nascido
 Pathogenesis of Fungal Colonization and
Infection in Neonate
Vertical (albicans)
Transmission Adherence Factors
o horizontal
(parapsilosis)
5% hasta 75%
Nuestro promedio: Colonization
25% Tasa de progresión =
28%

Infection
25%

End-organ Dissemination Manzoni P et al.

Pediatrics, 2006
¿Cómo está la situación en Brasil y
Latino America?
¿Cómo está la situación en la Pediatria?

2.49/1000

0,56/1.000 egresos hospitalarios

0.28-0.61/1000 Hospital Luis Calvo Mackenna
Riesgo de Muerte: C. albicans X C
parapsilosis

42%
X
20%
P<.001
Benjamin D, Stoll B, Fanaroff AA.
Pediatrics, 2006;117:84-92
 Factores de riesgo
Prematuridade, especialmente idade gestacional < 28 semanas

Muito baixo peso de nascimento (<1500g)

Apgar score < 5 no 5° minuto

Perfuração intestinal espontânea
Cirurgia abdominal
Múltiplos sítios de colonização
Uso prolongado de terapia antimicrobiana de amplo espectro

Exposição a cefalosporina de terceira geração

Uso de cateter vascular central

Nutrição parenteral total > 5 dias
Intubação
Uso de emulsão lipídica > 7 dias
Uso de bloqueadores H2
Enterocolite necrotisante
Uso de corticóide
Neutropenia
Hiperglicemia
La VIDA REAL… Diagnóstico????
A pesar de mirarlo de cerca ... el
diagnóstico de la candidemia no
es fácil ... No veo nada ...
¿Es el Diagnóstico de candidiasis
invasora posible?

• Endoftalmitis: 9 hasta 35%

• Vida real: menos!!
• Llamar el oftalmologo!

Hemocultivos (hasta 50% falso negativo)

Candidiase Invasiva en la
Pediatria/Neo
• Gold Standard: Hemocultivo +
• RN: pequeño volumen de sangre
– 1 mL del RN = 70 mL del adulto...
– Resultado listo en 48h – 96h (especie)
• PCR o Multiplex nested PCR
– 54 niños (UCIN y UCIP)
– Sospecha de candidemia
– Hemo + X Multiplex nested PCR= 14.8% (en 72h) x
24% (en 24h)
– Especie = 100% de concordancia!
Tenemos que actuar de otra forma!

Cómo?
Terapia empírica?
Profilaxis con antifúngicos?
Terapia preemptiva?
Profilaxis con Fluconazol
¿Cuales son las dudas?

¯ Candidemia?

¯ Mortalidad ?

?!
↑ Resistencia ?
¿Cúal es el
mejor esquema
?
Es segura?
Fluconazol profilaxis: nuestra experiencia
• Hasta 2005: medidas generales, sin
profilaxis
– 4,8% de candidemia en RN < 1000g
• 2005: Protocolo de fluconazol profilaxis
– < 1000g: cultivo de vigilancia para
colonización por Candida spp(traqueal y
anal) 1x/semana
– Se +: hemocultivo y inicio del Fluco
profiláctico
• 3mg/kg, 2 x/semana – duración: 3 semanas
Fluconazol profilaxis: nuestra experiencia
• 2013: 1.6% de candidemia en RN < 1000g
– Quien todavía con Candidemia?
• <750g
– Actualización del protocolo:
– 750g - < 1000g: cultivo de vigilancia para
colonización por Candida (traqueal y anal)
1x/semana (lo mismo!)
– < 750g: Fluco profiláctico PARA TODOS!
• 3mg/kg, 2 x/semana – duración: 3 semanas
IFIC, 2017
 Terapia pré-emptiva antifúngica
Para quien?
Para los 750 a <1000g Con CVC y/o VM + colonización

Droga elegida

fluconazol

Dosis
3mg/kg 2x/sem

Cuando empezar?
Si colonización + anal/secr. traqueal Buscar en el D3 de vida y 1x/semana

Por cuanto tiempo mantener?

por 3 semanas o mientras permanezca con el CVC/VM
 Fluconazol profilaxis: nuestra experiencia

• Incidence of candidemia after the intervention:

– 1.1% in ELBW
– 1.3% in babies < 750g
– 24 candidemias ocurred in the past 11y
– 66.6% occurred in babies < 750g
– Candida albicans (50%)
– C. parapsilosis (45.8%)
– C. glabrata (4.2%)
– A total of 218 prematures < 750 g received
fluconazole and there were no side effects in any case
and NO REPLACEMENT

Kaufman DA et al. J Ped, 2011 IFIC, 2017

 Impacto da Terapia Pré-emptiva
com Fluconazol em RNEBP
Período RN alto < 1000g Incidência Mortalidade
risco candidemia
Pré-intervenção 3759 218 14/218 (6,4%) 11/218
JAN/00 – (5%)
SET/02
Pós-intervenção 4661 479 9/479 (1,8%) 5/479 (1%)
JAN/05- DEZ 09
8

6
P1
5
P2
4

1
Candidemia Mortalidade
 CID, Sept 01 2016

2017

• Fluconazole prophylaxis:
¯ Candidemia? ¯ Candidemia!
– ↓ reduced the odds of IC or death: OR 0.48 (95%
confidence interval [CI], .30-.78)
¯ Mortalidad ?
– IC: 0.20 (95% CI, .08-.51), ¯ Mortalidad ?
– Candida colonization: 0.28 (95% CI, .18-.41),
during the drug exposure period compared with
↑ Resistencia ? No ↑ Resistencia !
infants given placebo
Cuál es el mejor 3mg o 6 mg/Kg
esquema ? 2x/sem
Es segura? Es segura!
CID, 2016 – Set 01
 Profilaxis con Fluconazol

Cuando fluco profilaxis

es costo-beneficio?
Cuando fluco profilaxis es costo-beneficio?
1% ? 3% ? 5% ? > 10% ?

Costo con FP= US$ 785

Costo sin FP = US$ 2617
Si con FP y Candidemia todavía > 8.4% = PARAR la
Profilaxis = OTRAS MEDIDAS MAS IMPORTANTES!
Analice su situación:
Ejemplo: < 1000g
Sin FP = 4.8%
Con FP= 1,6%
Delante de estos hechos:
. (J Pediatr 2017;■■:■■-■
Tratamiento y Manejo de la
Candidemia
 Antes de tratar…preguntar:
• Sitio de la infección?
- extensión y localización
• La susceptibilidad in vitro
• Mecanismo de acción y toxicidad del anti
fúngico
• Uso previo de Fluco prophylaxis
 Ejercicio práctico de la terapia
antifúngica
Retiro inmediato del CVC
Equinocandina Fungicida
ITU (Mica) o L-Amb Buena penetración en el
Biofilme
endocarditis Fluconazol (12g/kg)
No usar AmB-L Equino: menor
AmB-D o L-Amb penetración
hueso Humor vítreo

SNC Equinocandinas Cirurgia +

(Mica/caspo) – tratamiento
prolongado
Candidemia AmB-D o L-Amb
AmB-D o L-Amb Mica: dosis 10 - 15mg/kg.
No usar Caspo
ojos Si Micafungina
ØSeguridad
AMB-D, Mica , L-AMB, Ø< costo
 Relación entre mortalidad e inicio
de¿Cómo tratar?
la terapia antifúngica
Inicio
Pepe,del tratamiento hasta 12h =
• Epidemiologia local
Habla conmigo!
mortalidad 10%
• Cualquier prematuro con evidencia clínica o
Después de 24h: mortalidad 30%
microbiológica de candidiasis: asumir
como infección diseminada!
• Tratar como meningoencefalitis!

• Terapia basada en serie de casos y pocos datos

de Pk/Pd
‘hit fast–hit hard’
Manzoni P. Aug ,2016 - BMJ
Groll AH et al. J Infect Dis, 2000, 182:274-82
Groll AH et al. J Infect Dis, 2000, 182:274-82
 Que dicen los “Guidelines”?
No existen Guidelines para
población pediátrica
1. AmB-D
IDSA Guideline 2009
2. Fluconazole
3. AmB-L
4. Caspofungin

Pappas P et al, CID 2009

ESCMID, 2012 - Clinical Microbiology and Infection, Volume 18 Supplement 7, December 2012

Mejores opciones: B-II

Que dicen los “Guidelines”?
AMB-D: datos limitados para Candidiasis
Invasora y meningoencefalitis

L-AMB: mejor penetración en SNC y con

demostrada actividad en el tejido
cerebral

Fluco: sin uso previo! Datos de

seguridad y eficacia = ok! SNC?
Espectro mas estrecho y fungistático

Mica: siempre dosis 10 o mas!

Penetración SNC “dosis dependiente”.
Hay estudios PK/PD!
EMA warning: TU hepático en ratones.
Nada documentado en humanos
ESCMID, 2012 - Clinical Microbiology and Infection, Volume 18 Supplement 7, December 2012

Que dicen los “Guidelines”?

Otras opciones: C-II

ABLC: pocos datos

Caspo: mg/m2 = sin datos si es adecuada para el

SNC y uso de m2 puede ser menos adecuada y
precisa
Mycosis, 2015, 58:10-12
Comparación de los “Guidelines” -
Neonatologia

2009 2011 2012

 Manejo de candidemia em el Neonato
Cochrane Database, 2016:
A pesar de los estudios observacionales en
favor de la remoción precoz del CVC, no hay
RCTs que apoyen esta recomendación …
Hemo + con Candida

Retirar el CVC Solicitar: Uro, LCR,

ECO, US renal, US
craneo y Ex Of
delayed (≥2 days)
Iniciar tratamiento Fluco: 25mg/kg – carga,
Removal increases
Micafungina, L-AmB, Después 12mg/kg
death or NDI in
multivariate
AmB-D ?
L-AMB: 3 - 5mg/kg
regression analysis AMB-d: 0.5-1mg/kg/d
Hemo de control en Micafungina: 10 -
[OR 2.69 (1.25–
5.79), p=0.01] 72h 15mg/kg)
Fluconazole Dosing for the Prevention or Treatment of Invasive
Candidiasis in Young Infants

Nível plasmático de 55 RN (23 a 40 IG)

Simulação de Monte Carlo e avaliaram doses de 3 / 6 e 12 mg/kg

Dosis de ataque : 25 mg/kg y posteriormente 12 mg/kg/dia

Pediatr Infect Dis J. 2009 August ; 28(8): 717–723

 •Tomar nueva muestra de
sangre 48-72h!

• ¿Y si persiste positiva?

Si no lo retiró… hágalo!

Benjamin D, Stoll B, Fanaroff AA. Pediatrics, 2006;117:84-92

ICAAC 2004,Benjamin DK - M-671:pg412
Levy I, Mycoses, 2006;49(3):197-201
 MANEJO
Candidiasis en UCI Neo/Ped

• 25% de las candidemias también

presentan Candidiasis diseminada
“end-organ damage”
(meningitis/ITU/
Endocarditis/absceso
renal/osteomielitis/ endoftalmitis)

Benjamin DK e cols. Pediatrics, 2003;112(3):634-40

 72h hemo control

Hemo (-) Hemo (+)

Mejoría clínica Sin mejoría Candidemia persistente

clinica

Tratar
7th day por 14
7th day 7th day 7th day Reevaluación: uro/
CSF/ Eco/ US abd y
dias
Hemo después
Hemo1a Hemo Hemo(-)
craneo/
(-) (+) (+)
Hemo - FO/sensibilidad?
Clinicamente Reevaluación: uro/
bem, Fluco=S CSF/ Eco/ US abd y
cranio/ Mantener terapia
FO/sensibilidad? antifungica
Hemo control cada 48h
(necesitamos 2 neg)

cambiar Tx? Tratar por 14 dias después 1a

Hemo -
Hemocultivo intermitente negativo
Falso negativo
Blood culture +

Blood culture –

Blood culture +

21%
 Fatos com a C parapsilosis
• C parapsilosis + frequente no RNEBP e pediatria x
Adulto
• C parapsilosis mortalidade: 10,2%
• Formação de biofilme = relação direta com
virulencia da Candida
• Adesão a materiais (Plástico!)
• MIC mais elevado para equinocandinas!
Relevância clinica?
• Anf B lipossomal: melhor ação em biofilme que
anf B desoxicolato (in vitro)

Pammi M et al. Ped Inf Dis J, 2013;32(5): e206- e216

 Caso Clínico – Vida Real
• RN, PN< 1000g, con NPT+CVC+ATB amplio
espectro = CANDIDEMIA por la C.parapsilosis
• AmB-D (convencional) = 1ª opción (?)
• Si no sacar el CVC = > duración de HC+ y > riesgo de
MUERTE!
• AmB-L:
•OPCION, si disfunción renal o hepática
• “IN VITRO”: mejor acción sobre el BIOFILME, que
AmB-D
 • LAmB: segura e eficaz, porem amostra
pequena

• EUA, multicentrico, retrospectivo, 1997-03: 730 RN com Candiase

invasiva (sangue, urina ou SNC), mortalidade 19%
• Antifungos analisados: AmB-D, AmB formulações lipídicas,
Fluconazol
• Melhor desempenho: AmB-D e Fluco quando comparado com
Formulações lipídicas
 Caso clínico
• AmB-D x AmB lipidica
– 730 RN con candidemia
– > mortalidad y > “failure” terapéutica en el grupo
de AmB formulaciones lipidias
Ascher SB et al., 2012, Ped Infect Dis J

• Si candidemia persistente:
• checar dosis
• BUSCAR OTROS FOCOS x penetración del anti
fúngico
• asociar equinocandina? Panmi M et al., 2013, Ped Infect Dis J
 Mais fatos com C parapsilosis
• Duración sugerida de terapia:
• 2 semanas después del hemo -
• 1-2 semanas = ITU
• 4 semanas = meningitis
• 6-12 semanas = endoftalmitis
• Por lo menos 6 semanas = endocarditis (c / o
s / tratamiento quirúrgico)
 Gran Riesgo e
inóculo

Profilaxis/terapia
antifungica

RN EBP....
 YA tenemos muchos dilemas del día a día...
Que la terapia anti fúngica no sea uno mas de
ellos...

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