Inclisiran para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigótica

ANTECEDENTES

La hipercolesterolemia familiar se caracteriza por un nivel elevado de colesterol unido a

lipoproteínas de baja densidad (LDL) y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular
aterosclerótica prematura. Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la
proproteína convertasa subtilisina-kexina bype 9 (PCSK9) reducen los niveles de colesterol LDL en
más de 50%, pero deben administrarse cada 2 a 4 semanas. En un ensayo de fase 2, se demostró
que una inyección dos veces al año de inclisiran, un pequeño ARN interferente, inhibe la síntesis
hepática de PCSK9 en adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica.

MÉTODOS

En este ensayo de fase 3, doble ciego, asignamos aleatoriamente, en una proporción de 1: 1, a 482
adultos que tenían hipercolesterolemia familiar heterocigótica para recibir inyecciones
subcutáneas de inclisiran sódico (a una dosis de 300 mg) o placebo equivalente en el día 1, 90, 270
y 450. Los dos puntos finales primarios fueron el cambio porcentual desde el valor inicial en el
nivel de colesterol LDL el día 510 y el cambio porcentual ajustado en el tiempo desde el valor
inicial en el nivel de colesterol LDL entre el día 90 y el día 540.

RESULTADOS

La mediana de edad de los pacientes fue de 56 años y el 47% eran hombres; el nivel basal medio
de colesterol LDL fue de 153 mg por decilitro. En el día 510, el cambio porcentual en el nivel de
colesterol LDL fue una reducción del 39,7% (intervalo de confianza [IC] del 95%, −43,7 a −35,7) en
el grupo de inclisiran y un aumento del 8,2% (IC del 95%, 4,3 a 12,2) en el grupo de placebo, para
una diferencia entre los grupos de -47,9 puntos porcentuales (IC del 95%, -53,5 a -42,3; P <0,001).
El cambio porcentual promediado en el tiempo en el nivel de colesterol LDL entre el día 90 y el día
540 fue una reducción del 38,1% (IC del 95%, -41,1 a -35,1) en el grupo de inclisiran y un aumento
del 6,2% (IC del 95%, 3,3 a 9,2) en el grupo de placebo, para una diferencia entre los grupos de
-44,3 puntos porcentuales (IC del 95%, -48,5 a -40,1; P <0,001). Hubo fuertes reducciones en los
niveles de colesterol LDL en todos los genotipos de hipercolesterolemia familiar. Los eventos
adversos y los eventos adversos graves fueron similares en los dos grupos.

CONCLUSIONES

Entre los adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, los que recibieron inclisiran
tenían niveles significativamente más bajos de colesterol LDL que los que recibieron placebo, con
un régimen de dosificación poco frecuente y un perfil de seguridad aceptable. (Financiado por
Medicines Company; número de ORION-9 ClinicalTrials.gov, NCT03397121.)
La hipercolesterolemia familiar heterocigótica, un trastorno genético que afecta a 1 de cada 250
personas o 30 millones de personas en todo el mundo, se caracteriza por niveles elevados de
colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL) desde el nacimiento. Sin tratamiento, la
afección se asocia con complicaciones prematuras y muerte por el desarrollo acelerado de
enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Las variantes en el gen que codifica el receptor de LDL (LDLR) representan más del 90% de los
casos de hipercolesterolemia familiar, mientras que las variantes en otros genes, como los que
codifican la apolipoproteína B (APOB) y la proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9),
representan el 5% y menos del 2% de los casos, respectivamente. Sin embargo, a pesar del uso de
la secuenciación de próxima generación, no se puede identificar una variante monogénica en
hasta el 30% de los pacientes que han recibido un diagnóstico clínico de hipercolesterolemia
familiar heterocigótica definida. Dado que el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica
depende del grado y la duración de un nivel elevado de colesterol LDL, el objetivo del tratamiento
debe ser el inicio de la terapia para reducir el nivel de colesterol LDL tan pronto como sea posible
después del diagnóstico, con niveles de lípidos aún más intensivos. terapia reductora en pacientes
con aterosclerosis establecida.

Métodos

Supervisión y diseño de ensayos

ORION-9 fue un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo que se llevó a cabo en
8 países en 46 sitios. El protocolo del ensayo (disponible con el texto completo de este artículo en
NEJM.org) fue aprobado por una junta de revisión institucional o un comité de ética
independiente en cada institución participante. Todos los pacientes del ensayo proporcionaron su
consentimiento informado por escrito. El ensayo fue diseñado por el comité directivo académico y
el patrocinador, Medicines Company. El primer autor redactó el borrador inicial del manuscrito, y
todos los autores tuvieron acceso a los datos y contribuyeron a la revisión y revisiones del
borrador inicial del manuscrito. Todos los autores dan fe de la exactitud e integridad de los datos y
de la fidelidad del ensayo al protocolo.

Pacientes

El diagnóstico de hipercolesterolemia familiar se basó en la confirmación genética o en los criterios

fenotípicos establecidos de Simon Broome. Se requirió que los pacientes tuvieran un nivel de
colesterol LDL de al menos 100 mg por decilitro (2,6 mmol por litro) a pesar de recibir una dosis
máxima aceptada de terapia con estatinas con o sin ezetimiba. Se excluyeron los pacientes que
estaban recibiendo un anticuerpo monoclonal PCSK9. Los detalles sobre los criterios de inclusión y
exclusión se proporcionan en el Apéndice complementario, disponible en NEJM.org

Procedimientos de prueba

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1: 1 para recibir inclisiran
sódico (a una dosis de 300 mg, que corresponde a una dosis de 284 mg de ácido libre de inclisiran)
o placebo equivalente, ambos administrados en forma subcutánea de 1,5 ml inyección en los días
1, 90, 270 y 450. Durante las visitas para la administración de fármacos, los pacientes
permanecieron en observación durante 30 minutos después de la inyección. Los pacientes
también asistieron a visitas clínicas los días 30, 150, 330 y 510 para someterse a mediciones
bioquímicas en ayunas y evaluar la seguridad y el perfil de efectos secundarios de inclisiran. La
última visita de prueba se realizó el día 540 (Fig. S1 en el Apéndice complementario).

Puntos finales

Los dos puntos finales primarios fueron el cambio porcentual desde el valor inicial en el nivel de
colesterol LDL en el día 510 y el cambio porcentual ajustado en el tiempo desde el valor inicial en
el nivel de colesterol LDL entre el día 90 y el día 540. Los puntos finales secundarios clave fueron el
cambio absoluto medio de línea de base en el nivel de colesterol LDL en el día 510, la reducción
absoluta ajustada en el tiempo desde el valor inicial entre el día 90 y el día 540, y cambios en los
niveles de PCSK9, colesterol total, apolipoproteína B y colesterol de lipoproteínas de no alta
densidad (HDL). Los puntos finales exploratorios preespecificados incluyeron la proporción de
pacientes que cumplieron los objetivos de lípidos para su nivel de riesgo cardiovascular y la
respuesta al tratamiento de acuerdo con el genotipo subyacente de hipercolesterolemia familiar.

Genotipado

Se realizó una secuenciación de próxima generación para las regiones codificantes de los cuatro
genes (LDLR, APOB, PCSK9 y LDLRAP1 [que codifica la proteína adaptadora LDLR 1]) que se sabe
que explican la mayoría de los casos de hipercolesterolemia familiar. Los exones LDLR 1 a 18, los
exones APOB 1 a 29, los exones PCSK9 1 a 12 y los exones LDLRAP1 1 a 9 se capturaron, se
amplificaron en un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa y se sometieron a
secuenciación de ADN de pares con el uso de la plataforma de secuenciación Illumina MiSeq . El
análisis secundario y terciario de las secuencias de ADN se realizó con el uso del software
comercial de bioinformática CLC Genomics Workbench (Qiagen) para la llamada de variantes y
VarSeq (Golden Helix) para el análisis de variantes. Se utilizó el software VS-CNV (Golden Helix)
para identificar variaciones en el número de copias de ADN en el LDLR, que son la causa de la
hipercolesterolemia familiar en hasta el 10% de los pacientes. Las variantes que se identificaron se
alinearon con el genoma de referencia GRCh37 (hg19) y la patogenicidad de las variantes
informadas se determinó de acuerdo con las directrices actuales. Las variantes de LDLR se
agruparon como patógenas, probablemente patógenas o de significado incierto.

Informes de seguridad

Los eventos adversos y los valores de laboratorio se registraron en todas las visitas hasta la visita
de fin de prueba el día 540. Los signos vitales se registraron en todas las visitas de inyección y el
día 540. Se realizó una electrocardiografía en el momento de la selección y los días 1 y 540. Los
investigadores clasificaron los eventos adversos como leves, moderados o graves de acuerdo con
la clase de órganos utilizando los criterios del Diccionario médico para actividades reguladoras. Las
reacciones en el lugar de la inyección se evaluaron con el uso de términos preespecificados. Los
anticuerpos antidrogas se midieron con el uso de un método de detección de alta sensibilidad y, si
era necesario, con ensayos de confirmación de acuerdo con las directrices reglamentarias más
recientes.

Análisis estadístico
El tamaño de la muestra se basó en la suposición de que la disminución media (± DE) desde el
valor inicial en el nivel de colesterol LDL sería al menos 30 ± 20 mg por decilitro (0,8 ± 0,5 mmol
por litro) más en el grupo de inclisiran que en el placebo. grupo. Calculamos que se necesitarían
aproximadamente 380 pacientes para evaluar la eficacia entre los grupos de inclisiran y placebo,
asumiendo una tasa de abandono del 5%, un nivel alfa bilateral de 0,05 y un poder de más del 90%
para detectar una reducción del 30%. desde el inicio en el nivel de colesterol LDL. Debido a la
inscripción más rápida de lo esperado, la inscripción real fue de 482 pacientes para permitir que
todos los pacientes seleccionados y elegibles ingresen al ensayo.

Usamos un procedimiento de prueba secuencial con un nivel alfa bilateral de 0.05 para evaluar el
cambio porcentual en el nivel de colesterol LDL desde el inicio hasta el día 510. Una vez que se
rechazó la hipótesis nula, usamos un nivel alfa bilateral de 0.05 para probar el cambio porcentual
ajustado en el tiempo desde el inicio en el nivel de colesterol LDL entre el día 90 y el día 540.
Usamos un enfoque reflexivo para medir el nivel de colesterol LDL en el cálculo de los puntos
finales primarios. Primero, usamos la fórmula de Friedewald para estimar el nivel de colesterol
LDL. Si el nivel de colesterol LDL era inferior a 40 mg por decilitro (1,0 mmol por litro) o si los
niveles de triglicéridos eran superiores a 400 mg por decilitro (4,5 mmol por litro), realizamos una
ultracentrifugación preparativa para medir directamente el nivel de colesterol LDL.

Para el primero de los dos puntos finales primarios (el cambio porcentual en el nivel de colesterol
LDL desde el inicio hasta el día 510), usamos un modelo de lavado de imputación múltiple para
imputar los valores faltantes. El análisis principal se realizó en la población por intención de tratar
y se basó en un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) en cada conjunto de datos imputados
múltiples (100 en total). El modelo incluyó los efectos fijos del tratamiento y el nivel de colesterol
LDL inicial. Luego usamos el modelo de Rubin para combinar los efectos del tratamiento de estos
análisis ANCOVA. Para el segundo punto final primario (el cambio porcentual ajustado en el
tiempo en el nivel de colesterol LDL entre el día 90 y el día 540), usamos un modelo de mezcla de
patrones basado en controles para imputar los valores faltantes. Utilizamos un modelo de efectos
mixtos para mediciones repetidas de los datos obtenidos durante todas las visitas en cada
conjunto de datos imputados de forma múltiple. El modelo incluyó efectos fijos para el
tratamiento, la visita, el nivel de colesterol LDL inicial y la interacción entre el tratamiento y la
visita.

Los análisis de los puntos finales secundarios se realizaron solo después de que se completaron los
análisis de los dos puntos finales primarios y se rechazaron las hipótesis nulas. Se aplicó el
procedimiento de Hochberg para controlar el error de tipo I familiar a un nivel de significancia
bilateral de 0,05 para la comparación de los puntos finales secundarios clave. Usamos los
intervalos de confianza del 95% de dos lados para las medias de mínimos cuadrados para probar
las variables continuas. Se utilizaron razones de probabilidad e intervalos de confianza del 95%
para la evaluación de las variables binarias.

También realizamos un análisis de subgrupos preespecificado del cambio porcentual desde el

inicio en el nivel de colesterol LDL según el genotipo (la presencia o ausencia de una variante de
hipercolesterolemia familiar monogénica) y según la presencia o ausencia de variantes en LDLR,
APOB y PCSK9. También determinamos las diferencias medias en el efecto del tratamiento entre
estos subgrupos. Todos los análisis se realizaron con el uso del software SAS, versión 9.4 (SAS
Institute). Los detalles sobre los planes de análisis estadístico se proporcionan en el protocolo.

Resultados

Población de prueba

El ensayo se realizó entre diciembre de 2017 y septiembre de 2019. Se evaluó a un total de 617
pacientes; de estos pacientes, 482 fueron aleatorizados (242 pacientes para recibir inclisiran y 240
para recibir placebo). En la población general del ensayo, la edad media fue de 56 años; 227
pacientes (47%) eran hombres y 453 (94%) eran blancos (Tabla 1). La cardiopatía coronaria
preexistente estaba presente en el 25% de los pacientes y la diabetes en el 10%. El nivel de
colesterol LDL medio basal fue 153,1 ± 54,0 mg por decilitro (4,0 ± 1,4 mmol por litro). El 90% de
los pacientes recibían estatinas, incluido el 75% que recibían estatinas de alta intensidad (al menos
20 mg de rosuvastatina, 40 mg de atorvastatina, 40 mg de simvastatina o el equivalente por día);
más del 50% también estaban recibiendo ezetimiba. De los pacientes de la población por intención
de tratar, 235 pacientes (91,7%) en el grupo de inclisiran y 231 (96,3%) en el grupo de placebo
completaron las actividades del ensayo hasta el día 540 (Fig. S2).

Puntos finales primarios

Para el primer criterio de valoración principal, el cambio porcentual en el nivel de colesterol LDL
desde el inicio hasta el día 510 fue una disminución del 39,7% (intervalo de confianza [IC] del 95%,
−43,7 a −35,7) en el grupo de inclisiran y un aumento de 8,2 % (IC del 95%, 4,3 a 12,2) en el grupo
de placebo, para una diferencia entre los grupos de -47,9 puntos porcentuales (IC del 95%, -53,5 a
-42,3; P <0,001) (Fig. 1A). Para el segundo criterio de valoración principal, el cambio porcentual
promediado en el tiempo en el nivel de colesterol LDL entre el día 90 y el día 540 fue una
disminución del 38,1% (IC del 95%, -41,1 a -35,1) en el grupo de inclisiran y un aumento de 6,2 %
(IC del 95%, 3,3 a 9,2) en el grupo de placebo, para una diferencia entre los grupos de -44,3 puntos
porcentuales (IC del 95%, -48,5 a -40,1; P <0,001). Los análisis de sensibilidad que utilizan la
imputación de los valores faltantes produjeron resultados similares (Tabla S1).

Puntos finales secundarios clave

El cambio absoluto medio desde el valor basal en el nivel de colesterol LDL en el día 510 fue una
disminución de 59,0 mg por decilitro (IC del 95%, −64,8 a −53,2 [1,5 mmol por litro; IC del 95%,
−1,7 a −1,4]) en el grupo de inclisiran y un aumento de 9,9 mg por decilitro (IC del 95%, 4,1 a 15,8
[0,3 mmol por litro; IC del 95%, 0,1 a 0,4]) en el grupo de placebo, para una diferencia del grupo a
de -68,9 mg por decilitro (IC del 95%, −77,1 a −60,7 [1,8 mmol por litro; IC del 95%, −2,0 a −1,6]; P
<0,001) (Fig. 1B). La diferencia observada promediada en el tiempo en los niveles de colesterol LDL
entre el día 90 y el día 540 fue -56,9 mg por decilitro (-1,5 mmol por litro) en el grupo de inclisiran
y 5,8 mg por decilitro (0,1 mmol por litro) en el grupo de placebo, durante un período de entre
-diferencia de grupo de -62,6 mg por decilitro (-1,6 mmol por litro) (P <0,001), una diferencia del
44,6%.

En el día 510, el cambio porcentual en el nivel de PCSK9 fue una disminución del 60,7% (IC del
95%, −64,4 a −57,0) en el grupo de inclisiran y un aumento del 17,7% (IC del 95%, 13,9 a 21,4) en el
placebo. grupo, para una diferencia entre grupos de -78,4 puntos porcentuales (IC del 95%, -83,7 a
-73,0; P <0,001) (Fig. 1C). En el día 510, el cambio absoluto medio en el nivel de PCSK9 fue una
disminución de 282,6 μg por litro (IC del 95%, -297,9 a -267,2) en el grupo de inclisiran y un
aumento de 54,5 μg por litro (IC del 95%, 39,1 a 70,0) en el grupo de placebo, para una diferencia
entre grupos de -337,1 μg por litro (IC del 95%, -358,9 a -315,3; P <0,001) (Fig. 1D). La diferencia
observada promediada en el tiempo en los niveles de PCSK9 entre el día 90 y el día 540 fue de
-284,6 μg por litro (IC del 95%, -303,8 a -265,4) en el grupo de inclisiran y 44,0 μg por litro (IC del
95%, 32,3 a 55,6) en el grupo de placebo, para una diferencia entre los grupos de -328,6 μg por
litro (IC del 95%, -351,0 a -306,1; P <0,001), una diferencia del 77%. Los gráficos en cascada de los
cambios individuales en los niveles de colesterol LDL y PCSK9 entre los pacientes se muestran en la
Figura S3.

Inclisiran se asoció con niveles más bajos de colesterol total, colesterol no HDL, apolipoproteína B
y triglicéridos que el placebo, junto con niveles más altos de colesterol HDL. En el grupo de
inclisiran, el nivel medio de lipoproteína (a) se redujo en un 17,2% desde el inicio, pero hubo pocos
cambios en el nivel medio de proteína C reactiva de alta sensibilidad (Tabla S3).

Resultados exploratorios

En el día 510, se informó una reducción desde el inicio en el nivel medio de colesterol LDL del 50%
o más en 92 pacientes (38,0%) en el grupo de inclisiran y en 2 (0,8%) en el grupo de placebo (P
<0,001). Se informó un nivel de colesterol LDL de menos de 100 mg por decilitro en 158 pacientes
(65,3%) en el grupo de inclisiran y en 21 (8,8%) en el grupo de placebo; de estos pacientes, el
40,8% en el grupo de inclisiran y el 1,3% en el grupo de placebo tenían un nivel de menos de 70
mg por decilitro (1,8 mmol por litro); 19,0% y 0,8%, respectivamente, tenían un nivel de menos de
50 mg por decilitro (1,3 mmol por litro) (Tabla S2). Entre los pacientes con enfermedad
cardiovascular aterosclerótica en el grupo de inclisiran, 38 de 59 (64%) tenían un nivel de
colesterol LDL de menos de 70 mg por decilitro.

Se encontraron variantes de hipercolesterolemia familiar monogénica en 317 de 432 pacientes

(73,4%) que dieron su consentimiento para las pruebas genéticas. De estos pacientes, 256 (80,8%)
tenían variantes causales de LDLR únicas, de los cuales 231 (90,2%) tenían variantes patogénicas
de LDLR, 17 (6,6%) tenían variantes probablemente patogénicas y 8 (3,1%) tenían variantes de
significado incierto .

De los 432 pacientes que fueron evaluados, 23 (5,3%) tenían variantes en APOB y 1 tenía una
variante de función de ganancia de PCSK9 en PCSK9. En 37 pacientes (8,6%), dos variantes fueron
compatibles con hipercolesterolemia familiar heterocigótica doble (una variante en LDLR y en
APOB o PCSK9), enfermedad heterocigótica compuesta (dos variantes diferentes en LDLR) o
enfermedad verdaderamente homocigótica (dos LDLR idénticas variantes). El nivel basal medio de
colesterol LDL en estos pacientes fue de 152,4 mg por decilitro (3,9 mmol por litro). Los pacientes
que tenían variantes patógenas de LDLR tenían el nivel de colesterol LDL basal más alto (160,8 mg
por decilitro [4,2 mmol por litro]).

En el grupo de inclisiran, las reducciones medias de los niveles de colesterol LDL fueron similares
en pacientes con variantes patogénicas de LDLR, probablemente variantes patogénicas y variantes
de significado incierto. La diferencia media entre los grupos en el cambio porcentual en los niveles
de colesterol LDL en pacientes con dos variantes identificadas fue de -41,2 puntos porcentuales. La
diferencia correspondiente entre grupos entre los pacientes en los que no se pudo identificar una
variante causal fue de -59,2 puntos porcentuales; entre los 50 pacientes que no se sometieron a
pruebas genéticas, la diferencia entre grupos correspondiente fue de -46,8 puntos porcentuales
(Tabla 2 y Fig. S4). En los pacientes con variantes de APOB en el grupo de inclisiran, la diferencia
entre grupos fue de -52,1 puntos porcentuales; en el único paciente con una variante de ganancia
de función de PCSK9, la diferencia entre grupos fue de -89,7 puntos porcentuales.

Seguridad y eventos adversos

Los eventos adversos que se informaron en la población de seguridad durante el tratamiento se

muestran en la Tabla 3. Los eventos adversos que ocurrieron durante el período del ensayo,
independientemente de la causalidad, se informaron en 185 de 241 pacientes (76,8%) en el grupo
de inclisiran y en 172 de 240 pacientes (71,7%) en el grupo placebo. La mayoría de los
acontecimientos (94,6% en el grupo de inclisiran y 91,9% en el grupo de placebo) se informaron
como leves a moderados (Tabla S5). Más pacientes en el grupo de inclisiran que en el grupo de
placebo tuvieron una reacción en el lugar de inyección definida por el protocolo (17,0% frente a
1,7%), con la mayoría de los eventos (90,2%) clasificados como leves y ninguno descrito como
grave o persistente. Hubo un número menor de eventos adversos graves con inclisiran que con
placebo (7,5% frente a 13,8%). Estos eventos incluyeron una muerte en cada uno de los grupos,
ninguno de los cuales se consideró relacionado con la intervención del ensayo por parte de los
investigadores.

La frecuencia de eventos adversos fue similar en los dos grupos según la evaluación de la clase de
órganos del sistema (Tabla S5). Los eventos adversos definidos por el laboratorio también fueron
similares entre los grupos (Tabla 3 y Tabla S5).

En el grupo de inclisiran, se detectaron anticuerpos antifármacos de títulos bajos en el 2,6% de las

muestras (25 muestras de 18 pacientes), un hallazgo que coincidió con las características de las
pruebas de ensayo y no se consideró que se debiera al tratamiento con inclisiran. La presencia de
anticuerpos antifármacos en las muestras posteriores al tratamiento a menudo fue transitoria y no
se asoció con cambios en ninguna medición farmacológica o clínica.

Discusión

La hipercolesterolemia familiar heterocigótica es una afección común y puede representar hasta 1

de cada 10 casos de síndromes coronarios agudos prematuros. El principal impulsor del riesgo de
enfermedad cardiovascular aterosclerótica entre los pacientes con esta afección es la exposición
acumulada de por vida a niveles elevados de colesterol LDL, especialmente cuando hay un retraso
en el inicio de una terapia eficaz para reducir el colesterol. En nuestro ensayo, entre los pacientes
que recibieron un régimen de inyecciones subcutáneas de inclisiran los días 1, 90, 270 y 450, la
diferencia entre los grupos en el cambio porcentual en el nivel de colesterol LDL desde el inicio
hasta el día 510 (el primer final primario punto) fue una reducción de 47,9 puntos porcentuales en
el grupo de inclisiran. La correspondiente diferencia entre los grupos en el cambio porcentual
promediado en el tiempo en el nivel de colesterol LDL entre el día 90 y el día 540 (el segundo
punto final primario) fue una reducción de 44,3 puntos porcentuales. Es notable que al inicio del
estudio, la mayoría de los pacientes que tuvieron tales reducciones recibían tratamiento con
estatinas de alta intensidad junto con ezetimiba. Además, el 65% de los pacientes del grupo de
inclisiran tenían un nivel de colesterol LDL de menos de 100 mg por decilitro. Estas reducciones se
lograron sin señales de seguridad adicionales después de cuatro inyecciones durante un período
de 16 meses.

La fuerte reducción de los niveles de colesterol LDL en pacientes con diferentes variantes de LDLR
monogénicas es consistente con los hallazgos en ensayos de anticuerpos monoclonales y sugiere
que la respuesta a la inhibición de PCSK9 depende principalmente de la regulación positiva de los
receptores de LDL que funcionan normalmente en la superficie de los hepatocitos. que anulan el
papel menor del aclaramiento del colesterol LDL por la regulación positiva de los receptores LDL
disfuncionales. Esta hipótesis también está respaldada por la observación de que los pacientes con
hipercolesterolemia familiar homocigótica nula LDLR tienen una respuesta pobre o ninguna
respuesta a la inhibición de PCSK9.

Las reducciones significativas en los niveles de lipoproteína (a) con inclisiran, como se ha visto con
la terapia con anticuerpos monoclonales PCSK9, contrasta con las acciones de otros fármacos,
especialmente las estatinas, que también actúan regulando positivamente el receptor de LDL.
Dado que un nivel elevado de lipoproteína (a) es un factor de riesgo independiente de
enfermedad cardiovascular aterosclerótica, esta actividad puede ser un beneficio adicional de la
terapia con inclisiran.

Dado que inclisiran actúa predominantemente en el hígado, que es el sitio principal de producción
de PCSK9, la reducción de los niveles de colesterol LDL con inclisiran en pacientes con
hipercolesterolemia familiar heterocigótica es similar a la que se logra con la terapia con
anticuerpos monoclonales PCSK9. La reducción de los niveles de colesterol LDL de casi el 50% con
la administración dos veces al año de inclisiran en pacientes con hipercolesterolemia familiar
heterocigótica que habían estado recibiendo la terapia de base con estatinas máximamente
aceptada tiene el potencial de mejorar su adherencia al régimen de tratamiento.