CLASE 3 Bioquímica genética

DR. MORENO YANES

20 - Febrero - 20
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● ESTABILIDAD DEL GENOMA

MUTACION Y REPARACION DEL ADN●
…CONTINUACION

¿Qué es lo que tiene que hacer la célula cuando hay un error en el emparejamiento
(refiriéndose a los pares de bases en el ADN) cuando los apareamientos son anormales, como
se debe de proceder?

Lo primero que ocurre es la LOCALIZACIÓN de donde está la falla, seguido del ARREGLO, son
los dos factores fundamentales.

¿Cómo ocurre la localización? A través de un factor o de un complejo proteínico capaz de

reconocer y allí lo tienen…

ADN-COMPLEJO REPARADOR

Se llame como se llame, es una proteína que tiene como función, reconocer ese pareamiento anormal, y
luego qué sigue? Tratar de eliminarlo y que sucede para eliminarlo? Primero preparar al ADN, para que los
factores que lo van a reparar, puedan entrar y esto se consigue porque ese complejo de reconocimiento, se
transforma en un complejo de corte, o de eliminación, como quieran llamarlo, y como se transforma?

Anexando a la proteína de reconocimiento, unas subunidades que primero permiten Flexibilizar el

ADN para que pueda entrar (el complejo) y segundo, si tiene que cortar, debe tener una subunidad proteica
que ejerza esa función de ser capaz de cortar las hebras del DNA y se llama ESCISO NUCLEASA y luego una
vez que se corta, hay que eliminarlo, y es a través de otra subunidad del complejo, llamada ENDONUCLEASA
, finalmente hay que reponer lo que se ha quitado del DNA, y eso lo realiza la ADN POLIMERASA, y
lógicamente al final hay que ligar esas hebras reparadas y esa función la realiza la HELICASA .

Luego, ¿Como hace la célula para reconocer que hebra o donde tiene que cortar? Tenemos que de la hebra
líder (parenteral/molde) nace la hebra secundaria o hija, y es esta última (la hebra hija), la que se tiene que
cortar, entonces, fíjense que la célula se basa en una propiedad que se lleva a cabo en diferentes tiempos
entre la fibra parenteral (líder) y la fibra hija, y es ocurre por METILACIÓN, que se lleva a cabo en una
secuencia tan determinadas en el ADN, TTAG ________ todo en ADN, y hay una cosa muy interesante ¿Cuál
es el desfasaje? Que las 2 hebras se van a metilar pero la primera que se metila, es la hebra parenteral o
líder y luego, al cabo de cierto tiempo se metila la otra, entonces lógicamente ese desfasaje en la metilación
es el que utiliza la célula, para saber dónde tiene que actuar.

LA METILACION EN EL ADN, SIRVE COMO SITIO DE MARCAJE PARA QUE SE UNA EL COMPLEJO REPARADOR
DEL ADN PARA LA REPARACIÓN DEL ADN DAÑADO.

Fíjense: aquí puede estar el daño, bien sea en la parte 5´ o en la parte 3´ al momento de eliminar es la
EXONUCLEASA, la que ejerce ese papel de cortar el ADN en una dirección u otra dependiendo de donde se
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encuentre el daño, ¿Cuál es la condición sinecuanon que debe cumplir la proteína? Tiene que dejar LIBRE
la terminación 3´ para que luego pueda unirse la ADN Polimerasa y sintetizar el segmento de ADN cortado.

DAÑOS EN EL ADN

Otra cosa que también es interesante y son los daños en el ADN bien sea por causas químicas, por estímulos
externos, por un montón de cosas que finalmente, conducen a una mutación.

DEAMINACIÓN: Recordemos que tanto las Purinas como las Pirimidinas tienen en su estructura un grupo
NH2 (Amino) y ese grupo pueden perderlo, y lógicamente conlleva a una pérdida de la función de esa base,
por ejemplo tenemos:

Todos esos compuestos productos de la

deaminación, la célula los reconoce como
productos NO NATURALES, por lo que los elimina
y así evita la mutación, en el ADN el Uracilo es
reconocido igual como producto NO NATURAL y lo
elimina, evitando de esa manera que hay una
mutación, EXCEPTO la TIMINA que si es
reconocida como producto natural y no es
eliminada, y por eso se le conoce como PUNTO
CALIENTE DE MUTACIÓN.

El sistema de reparación es quien nos explica

porque en el ADN no existe URACILO, y es porque
es reconocido por ese como producto no natural y
lo elimina.

DEPURINACIÓN:

1) Cuando en el ADN el enlace Glicosidico es modificado se

puede perder entonces bien Guanina o Adenosina, que dará
como resultado un producto ABÁSICO, por debilidad del enlace
N-Glicosídico.
2) Este efecto produce un Bloqueo en la Replicación y la
transcripción, y eso se puede corregir por el proceso de
inserción.
3) Ya que este proceso de Depurinación puede llegar a suceder
más de 5.000 veces al día, su mecanismo de corrección debe estar
completamente funcional, para así evitar la mutación.
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ALQUILACIÓN: Transferencia del grupo alquil [metilo, etil, etc] desde una molécula a otra.

Es la introducción de Radicales Alquilo en diferentes nucleótidos, (ETILMETANO SULFONATO)

por ejemplo la introducción de un ETIL-METANO SULFONATO, es un

agente alquilante que puede formar apareamientos, pero la fuerza
de unión es muy pequeña entonces esto puede traer defectos en la
replicación y en la transcripción, eso también hay que eliminarlo, y
se elimina en este caso es la presencia del RADICAL ALQUILO.

- En general los grupos metil o etil son transferidos a los grupos

reactivos localizados en bases y grupos fosfato del ADN.
- La alquilación no conduce al apareamiento incorrecto; sin
embargo, el proceso produce debilitamiento de los enlaces
azucar-base , haciendo proclive la aparición de sitios abasicos.

Ejemplo: esta guanina sufre metilación y puede ser contrarrestado rápidamente porque existe un
mecanismo específico para esto, representado por la Metiltransferasa esta enzima, atrae un grupo metilo
hacia un residuo de cisteína pero ese mecanismo o esa traslación bloquea o inactiva la enzima, entonces eso
indica que la enzima debe ser resintetizada para que pueda ser activa, por otra parte si la alquilación es muy
profunda en el ADN, que al llegar un momento en el que el mecanismo antimutación se encuentre saturado
y no se pueda hacer absolutamente nada.

OXIDACIÓN:

Es fundamentalmente causada por los radicales libres de oxígeno en

donde, la base más afectada por ese defecto es la GUANINA, porque
se forma el 8 OXOGUANINA [OXO-G], puede aparearse con Adenosina
y Citosina, y si no se corrige, puede dar origen a unas mutaciones que
son muy comunes en los cánceres humanos.

- Se podría inferir que el efecto mutagénico de

las sustancias reactivas de oxigeno se deba a la
modificación de la guanina a 8-oxo-guanina

Ejemplo: tenemos el ADN normal, sufre la oxidación

de la Guanina, lógicamente lo primer que debe pasar,
es que el mecanismo general de reparación del
organismo, se active para devolver el ADN a las
condiciones normales, ANTES DE LA REPLICACIÓN,
pero cuando ya se ha producido la replicación, hay
ciertas y determinadas GLICOSILASAS, que actúan
sobre este pareamiento anormal, pero NO eliminan la
Guanina, la que eliminan es su base complementaria,
Adenina y la cambian por Tirosina, lo que generara un nuevo sustrato y le da otra oportunidad a que los
mecanismos generales de reparación de mutación en nucleótidos pueda actuar.
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SUSTANCIAS INTERCALANTES:

- Son compuestos con características muy similares con los

nucleótidos naturales, son tomados por la célula, convertidos
en nucleótidos trisfofato e incorporados dentro del ADN.
- Sin embargo, debido a diferencia estructurales con las bases
naturales producen apareamientos incorrectos con errores en
la replicación.

Son sustancias que se intercalan en el ADN y producen mutaciones, por ejemplo, el ADN se enrolla,
obedeciendo a unos patrones por ejemplo, debe haber 10 pares de base por bucle, las sustancias intercalares
son capaces de modificar este enrollamiento causando que se
pierda, produciendo apertura del ADN, lo que llevaría a que en
vez de 10 pares de bases hayan hasta 36, teniendo como
consecuencia un bloqueo en la replicación del ADN.

- Este aumento de giro hace que el superenrollamiento del

ADN disminuya y la molécula se encuentre en estado
relajado.

RADIACION:

DÍMEROS DE TIMINA (CICLOBUTANO): Producido por la radiación

ultravioleta (Rayos UV), siendo el causante de muchos canceres de piel.
La luz ultravioleta de una determinada longitud de onda, es absorbido
por las bases, produciendo la condensación entre 2 timinas y forman un
anillo de ciclobutano.

Ejemplo: estos son eliminados a través de dos mecanismos uno es,

gracias a la presencia de una enzima llamada FOTOLIASA que al absorber
la luz natural, es capaz de activarse y con esa energía puede romper el ciclobutano, estableciendo
nuevamente la hebra de ADN.

El otro mecanismo es más general, ocurre fotorreactivación y también reparación por ELIMINACIÓN.

- Los rayos gamma y los rayos x capaces de causar la ruptura de la doble hebra del ADN.