Desde enero de 2020, Elsevier ha creado un centro de recursos COVID-19 con información gratuita en inglés y

mandarín sobre el nuevo coronavirus COVID19. El centro de recursos COVID-19 está alojado en Elsevier
Connect, el sitio web público de noticias e información de la empresa. Por el presente, Elsevier otorga permiso
para hacer todos sus productos relacionados con COVID-19 investigación disponible en el centro de recursos
COVID-19, incluido esto contenido de investigación: disponible de inmediato en PubMed Central y otros
repositorios financiados con fondos públicos, como la base de datos COVID de la OMS con derechos para la
reutilización y análisis sin restricciones de la investigación en cualquier forma o por cualquier medio con
reconocimiento de la fuente original. Estos permisos son otorgado gratuitamente por Elsevier mientras el centro
de recursos COVID-19 permanece activo
Biomed Pharmacother . 2020 3 de julio: 110493.

Historia natural de COVID-19 y conocimiento actual sobre opciones terapéuticas de

tratamiento

Resumen
A pesar de la intensa investigación, actualmente no hay una vacuna efectiva disponible contra el nuevo
síndrome respiratorio agudo severo, el coronavirus-2 (SARS-CoV-2) surgió a fines de 2019 y es
responsable de la pandemia de COVID-19. Esta enfermedad infecciosa y transmisible se ha convertido
en uno de los principales desafíos de salud pública en el mundo. El manejo clínico de COVID-19 se ha
limitado a la prevención de infecciones y medidas de control asociadas con la atención de apoyo, como
oxígeno suplementario y ventilación mecánica. Mientras tanto, los esfuerzos para encontrar un
tratamiento efectivo para inhibir la replicación del virus, mitigar los síntomas, aumentar la supervivencia
y disminuir la tasa de mortalidad continúan. Varias clases de medicamentos, muchos de ellos ya en uso
para otras enfermedades, están siendo evaluados en función del conjunto de conocimientos clínicos
obtenidos de pacientes infectados con respecto a la historia natural y la evolución de la infección. Aquí
proporcionaremos una visión general actualizada de la historia natural y el conocimiento actual sobre
medicamentos y agentes terapéuticos que se están probando para la prevención y el tratamiento de
COVID-19. Estos incluyen diferentes clases de medicamentos como agentes antivirales (cloroquina,
ivermectina, nitazoxanida, hidroxicloroquina, lopinavir, remdesivir, tocilizumab), agentes de soporte
(vitamina C, vitamina D, azitromicina, corticosteroides) y vacunas prometedoras en
investigación. Teniendo en cuenta las controversias y el número excesivo de compuestos que se prueban
e informan en la literatura, esperamos que esta revisión pueda proporcionar información consolidada útil
y actualizada sobre posibles medicamentos utilizados para prevenir,
 1. INTRODUCCIÓN
Enfermedades coronavirus 2019 (COVID-19) fue declarado como pandemia por la Organización
Mundial de la Salud el 11 de marzo º , 2020 principalmente debido a la velocidad y la magnitud de la
transmisión de la enfermedad [ 1 ]. Antes de eso, comenzó como una epidemia en China continental con
el enfoque que se informó por primera vez en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, en el 26 de febrero
de XX [ 2 , 3 , 4 ]. El agente etiológico de COVID-19 fue aislado e identificado como un nuevo coronavirus,
inicialmente designado como 2019-nCoV [ 5 ]. Más tarde, el genoma del virus fue secuenciado [ 6] y
debido a que estaba genéticamente relacionado con el brote de coronavirus responsable del brote de
SARS de 2003, el Comité Internacional para la Taxonomía de Virus nombró al virus como el síndrome
respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2) [ 7 , 8 ]
El origen y la fuente del SARS-CoV-2 sigue siendo desconocido, aunque los casos iniciales se han
asociado con el mercado de mariscos de Huanan South China, donde se vendieron serpientes, pájaros y
otros animales como los murciélagos. Teniendo en cuenta que muchos de los primeros pacientes
trabajaron o visitaron el mercado en contraste con los casos exportados, se sugirió una transmisión de
humano a humano o una fuente animal más extendida [ 9 ]. Se sugirió un origen sospechoso de
murciélago después de que se demostró una identidad de secuencia del genoma del 96% entre SARS-
CoV-2 y otro coronavirus llamado Bat-CoV-RaTG13 aislado de especies de murciélagos que colonizaron
una provincia a casi 2.000 km de Wuhan [ 6 , 10 ]. Las pangolinas también se sugirieron como huésped
natural de los coronavirus [ 11 , 12] Sin embargo, la evidencia de transmisión de humano a humano se
convirtió en un fuerte apoyo el 22 de enero nd , 2020 después de una visita realizada por una delegación
de la OMS a la ciudad de Wuhan [ 13 ]. Desde el primer brote reconocido en febrero de 2020, la
enfermedad se propagó rápidamente por todo el mundo. Según el Centro Europeo para la Prevención y
el Control de Enfermedades, a partir del 17 de junio de 2020; 8,142,129 casos de COVID-19 y 443,488
muertes se han reportado en todo el mundo desde el 31 er diciembre 2019. continente americano fue uno
de los que tienen mayor número de casos (3.987.543) con Estados Unidos y Brasil los países líderes
(2,137,731 y 923,189 respectivamente).
Se han aislado varias muestras de SARS-CoV-2 de diferentes personas y se han disponible secuencias
genómicas con el objetivo de comprender mejor el virus y proporcionar información para el desarrollo
de herramientas de diagnóstico y una posible vacuna. Hasta la fecha, más de 42,000 genomas de ARN
del SARS-CoV-2 se han cargado en la Iniciativa Global para Compartir Todos los Datos de la Influenza,
conocida como GISAID [ 14 ].
El SARS-CoV-2 pertenece al subgrupo beta de la familia Coronaviridae y son virus envueltos que
contienen un ARN monocatenario de sentido positivo con 29.891 bases de tamaño [ 15 , 16 ]. El genoma
codifica para 29 proteínas involucradas en el proceso de infección, replicación y ensamblaje de
viriones. Al igual que otros coronavirus, se caracterizan por la presencia de picos en forma de corona en
su superficie [ 17 ]. La proteína spike S del SARS-CoV-2 contiene un dominio de unión al receptor (RBD)
que se une a la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (ACE2) y, por lo tanto, promueve la fusión
de la membrana y la absorción del virus en las células humanas por endocitosis [ 18 , 19] El RBD presente
en la proteína espiga es la región más variable del genoma del coronavirus [ 6 , 20 ]. Los estudios
estructurales y bioquímicos han sugerido que RBD de SARS-CoV-2 se une con alta afinidad a ACE2 en
comparación con otros virus de SARS-CoV [ 21 , 22 , 23 ]. Sin embargo, la variabilidad de la proteína ACE2
humana también puede ser un factor para la alta afinidad de unión [ 21 ].
 2. Infección, replicación e implicaciones clínicas del SARS-CoV-2
El SARS-CoV-2 puede transmitirse de humano a humano mediante gotitas respiratorias, contacto
cercano con pacientes enfermos y posiblemente por contacto fecal-oral y en aerosol
[ 24 , 25 , 26 ]. Recientemente se demostró que la transmisión aérea es altamente virulenta y representa la
ruta dominante para propagar la enfermedad [ 27] Este hallazgo se obtuvo en base al análisis de la
tendencia y las medidas de mitigación en tres ciudades diferentes consideradas epicentros de COVID-
19: Wuhan, China, Italia y la ciudad de Nueva York, en el período del 23 de enero al 9 de mayo de 2020.
Es importante destacar que, Este resultado revela que entre las medidas de mitigación adoptadas, tales
como el distanciamiento social y el uso de máscaras, la diferencia con y sin la cobertura obligatoria de la
cara representa el factor determinante en la configuración de las tendencias de la pandemia y la
propagación de la enfermedad. La mayoría de las personas infectadas con SARS-CoV-2 (80%) son
asintomáticas o presentan síntomas leves, muy probablemente debido a una buena respuesta inmune
capaz de controlar el avance de la enfermedad [ 28 , 29 ]. Hay evidencia de que estas personas asintomáticas
pueden infectar a otros con SARS-CoV-2 [ 30, 31 ]. Por otro lado, los individuos sintomáticos pueden
evolucionar a síntomas más severos y eventual muerte. La mejor manera de prevenir la transmisión y la
enfermedad es evitar la exposición al virus. Por lo tanto, algunas recomendaciones incluyen lavarse las
manos con frecuencia, evitar el contacto cercano, cubrirse la boca y la nariz con una máscara, cubrirse la
tos y los estornudos, y limpiar y desinfectar las superficies frecuentemente tocadas diariamente [ 32 ]. A
este respecto, el uso de máscaras faciales en público corresponde al medio más eficaz para prevenir la
transmisión interhumana [ 27 ] (Figura 1 )

Medidas preventivas para evitar la propagación del SARS-CoV-2. El virus se transmite principalmente
de persona a persona entre personas que están en contacto cercano entre sí y a través de gotitas
respiratorias producidas cuando una persona infectada tose, estornuda o habla. La mejor manera de
prevenir es evitar exponerse al virus.
Tras el contacto celular, el virus puede ingresar a las células de dos maneras, ya sea a través de endosomas
o fusión de membrana plasmática. En ambos sentidos, las proteínas de pico (S1 e S2) del SARS-CoV-2
median la unión a la membrana celular al unirse al ACE2 como receptor de entrada [ 33 ]. Por otro lado,
los viriones se incorporan a los endosomas, las proteínas espiga se activan por la catepsina L o,
alternativamente, por la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) cerca del receptor ACE2, que
inicia la fusión de la membrana viral con la membrana plasmática. El último mecanismo es menos
probable que desencadene una respuesta inmune antiviral y es más eficiente para la replicación viral [ 34 ].
Una vez dentro de la célula, se libera ARN viral y se traducen poliproteínas. El ARN genómico del
coronavirus codifica proteínas no estructurales (NS), que desempeñan un papel crítico en la síntesis de
ARN viral, y proteínas estructurales que son importantes para el ensamblaje de nuevos viriones. Las
primeras proteínas NS 1a y 1ab son traducidas y escindidas por la proteasa tipo papaína (PI pro ) y la
proteasa tipo 3C (3CL pro) para formar proteínas NS funcionales como helicasa o complejo de ARN
polimerasa dependiente de ARN (RdRp). Las proteínas estructurales S1, S2, la envoltura (E), la
membrana (M) se traducen mediante ribosomas unidos al retículo endoplásmico (ER) y se presentan en
su superficie como una preparación del ensamblaje de viriones. Las nucleocápsides (N) permanecen en
el citoplasma y se ensamblan junto con el ARN genómico. El precursor del virión se transporta desde la
sala de emergencias a través del aparato de Golgi a la superficie celular a través de vesículas. Finalmente,
los viriones se liberan de la célula infectada a través de la exocitosis y comienza un nuevo ciclo de
replicación [ 15 , 35 ]. (Figura 2 )

Ciclo de vida del SARS-CoV-2 y posibles objetivos farmacológicos. 1) El SARS-CoV-2 ingresa a las
células objetivo por dos vías, ya sea por endosomas o por fusión de la membrana plasmática. En ambos
sentidos, las proteínas de pico (S1 y S2) median la unión a la membrana celular mediante la unión al
receptor ACE2, 2) En la vía endosómica, las proteínas de pico se activan por la catepsina L o,
alternativamente, por la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) muy cerca al receptor ACE2, que
inicia la fusión de la membrana viral con la membrana plasmática, 3) se libera ARN viral y parte se
traduce para producir poliproteínas pp1a y ppab, que son escindidas por las proteasas PI pro y 3CL propara
producir 16 proteínas no estructurales que forman el complejo ARN replicasa-transcriptasa, 4) Este
complejo impulsa la producción de ARN de sentido negativo a través de la replicación y la
transcripción. Se traduce un subconjunto de alrededor de 9 ARN subgenómicos, incluidos los que
codifican todas las proteínas estructurales (espiga S, membrana M, N-nucleocápside y envoltura E), 5)
las nucleocápsides virales se ensamblan a partir de ARN genómico y proteína N en el citoplasma, seguido
brotando en la luz del retículo endoplásmico (ER) - complejo de Golgi, 6) Los viriones se liberan a través
de la exocitosis. Los objetivos potenciales de SARS-CoV-2 y las drogas se muestran en rojo. Las drogas
y las estrategias de tratamiento investigadas tienen como objetivo inhibir la entrada / replicación viral en
las células humanas, evitar la tormenta de citoquinas o disminuir la hiperinflamación y la lesión
pulmonar. ACE - Enzima convertidora de angiotensina,

Los síntomas y signos asociados con la neumonía viral como fiebre, tos, dolor de garganta, dolor de
cabeza, fatiga, mialgia y disnea son frecuentemente mostrados por los pacientes durante el inicio de
COVID-19 [ 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 ]. Además, pacientes infectados también han reportado pérdida de sabor u
olfato y síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos o diarrea [ 42 , 43 , 44] Sin embargo, la gravedad
de la enfermedad parece estar fuertemente asociada con las condiciones subyacentes del huésped,
incluida la edad, el sexo y la salud en general. Este último parece desempeñar un papel crítico en la
susceptibilidad y contribuir al riesgo de infección. Cuando se comparan pacientes graves y no graves,
afecciones como la hipertensión, diabetes, enfermedades cardiovasculares y renales aumentan el riesgo
de infección de dos a tres veces [ 45 ].
Ir:
 3. Tratamiento terapéutico actual para COVID-19 relacionado con el inicio y la
fisiopatología de la enfermedad.
Una mejor comprensión del modo de transmisión, el período de incubación, los mecanismos moleculares
subyacentes a la infectividad y replicación del virus, así como la fisiopatología y los factores genéticos
asociados al huésped, son cruciales para el desarrollo de estrategias de tratamiento para COVID-19. Casi
todos los pacientes con COVID-19 tienen afectación pulmonar, como lo demuestra la radiografía de
tórax, mientras que las complicaciones graves solo se observan en un pequeño grupo de
pacientes. Aunque los estudios observacionales informaron que la edad avanzada y la presencia de
comorbilidades como factores de riesgo para una mayor gravedad de la enfermedad en pacientes con
COVID-19, rápidamente se hizo evidente que la enfermedad grave también puede ocurrir en pacientes
más jóvenes sin afecciones médicas preexistentes [ 46] El COVID-19 severo está fuertemente asociado
con la hiperinflamación como lo demuestran los niveles más altos de proteína C reactiva, ferritina y
dímeros D en la sangre, así como el aumento de la proporción de neutrófilos a linfocitos y los niveles
séricos de varias citocinas y quimiocinas inflamatorias [ 39 , 47 , 48 , 49 ].
Entre los pacientes hospitalizados con COVID-19 se encuentran con frecuencia complicaciones como
neumonía, sepsis, insuficiencia respiratoria y síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARD) [ 50 ]. Las
ERA inducidas por el SARS-CoV-2 muestran similitudes con las observadas en otros virus e infecciones
bacterianas [ 51 , 52 ]. La sobreproducción de citocinas proinflamatorias en respuesta al SARS-CoV-2,
conocida como tormenta de citoquinas, conduce a un mayor riesgo de permeabilidad vascular, falla
orgánica y consecuentemente la muerte si no se controla [ 53 , 54] Se ha demostrado que los genes que
codifican interleucinas como IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-10, quimiocinas (CCl2, CCl3, CCL5, CCL10) e
interferón (IFN-α2, IFN-β1, IFN -2) están altamente expresados en pacientes, después de 24 h después
de la infección con SARS-CoV-2, y esto se asocia con una mayor infiltración de células T, células NK y
monocitos [ 55 , 56 ]. Esta observación es similar a lo que se informó para otras infecciones por
coronavirus, como el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS) causado por MERS-CoV, donde
las interleucinas (IL-6, IL-23α, IL-10, IL-7, IL-1α, IL1β) e interferón (IFN-α2, IFN2, IFN-γ) han
aumentado dramáticamente en un período de 24 horas después de la infección [ 57] Además, el
seguimiento posterior después de 24 horas de 463 pacientes con COVID-19 gravemente infectados
mostró una disminución en el número total de linfocitos, linfocitos T CD3 +, CD4 + y CD8 +, lo que
podría ser el factor que causa la neumonía letal [ 55 ]. También se ha informado de mayores
concentraciones de IL-15, IL-17 y TNF-α para las infecciones por MERS-CoV [ 58 ].
La interleucina 17A (IL-17A) es miembro de una familia de citocinas multifuncionales que ha
demostrado ser un factor clave en la inflamación crónica de los tejidos, especialmente en las
articulaciones y la piel, como la psoriasis, la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante [ 59 , 60 ]. El
papel de IL-17A puede ser protector, en defensa de bacterias y virus extracelulares que infectan las
membranas mucosas de las vías respiratorias o pueden provocar hiperinflamación. Además, su función
parece depender de qué tejido se expresa (intestino, pulmón o piel) [ 61 ]. La IL-17A es producida
principalmente por las células Th17, pero también por los componentes innatos y otros componentes
adaptativos de las células inmunes, como las células T asesinas naturales, los macrófagos, los neutrófilos,
las células T CD8 +, las células T γδ y las células linfoides innatas [ 62] Se sabe que IL-17A estimula la
producción de IL-8, proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) y oncogén α (Gro-α) regulado
por el crecimiento, que aumenta el reclutamiento de neutrófilos y monocitos; También estimula la
producción de IL-6 en respuesta a microorganismos extracelulares; y también, el factor estimulante de
colonias de granulocitos (G-CSF) y los granulocitos-macrófagos (GM) -CSF, que a su vez estimulan la
expansión de los linajes mieloides y la producción de otros mediadores como IL-1, TNF-α y
Prostaglandina E2 (PGE2) [ 63] Recientemente se ha demostrado que las células sanguíneas
mononucleares periféricas de pacientes con infección grave por COVID-19 presentaban un número
sorprendentemente alto de células Th17 circulantes, en paralelo con niveles aumentados de citocinas,
incluidas IL-1β, IL-2, IL-7, IL-10, IL-17, G-CSF, proteína 10 inducida por interferón γ (IP-10), MCP-1,
proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP) y TNF-α. Debido al papel de IL-17A en la inflamación de
los tejidos y su supuesta función protectora, IL-17A se ha considerado como un nuevo objetivo
terapéutico para el tratamiento y / o manejo de COVID-19 [ 64 , 65 , 66] Además, para enfrentar esta típica
tormenta de citoquinas, se sugirió que el medicamento fedratinib, un inhibidor de molécula pequeña de
Janus quinasa 2 (JAK2) podría ser un agente terapéutico potencial utilizado para pacientes con COVID-
19 con este perfil Th17 aumentado [ 67 ]. Por lo tanto, una de las estrategias de tratamiento para COVID-
19 incluye terapias anticitocinas o inmunomoduladores para atacar la respuesta de citocina hiperactiva
[ 68 ].
Además de IFN tipo 1 e IFN tipo 2, se identificó un tercer tipo de familia de interferón, denominada
lambda (IFN-λ). De hecho, esta familia consta de cuatro miembros en humanos: IFN-λ1 / IL-29, IFN-λ2
/ IL-28A, IFN-λ3 / IL-28B e IFN-λ4. Comparten baja homología con IFN tipo I e IL-10 y exhiben una
potente actividad antiviral [ 69 ]. El IFN-λ actúa uniéndose a un complejo receptor heterodimérico de IFN-
λ (IFNLR), activando una cascada de señalización dependiente de la fosforilación STAT e induciendo
así varios genes que modulan la inmunidad a través de un complejo de bucles de retroalimentación
[ 70]] Se ha demostrado que los IFN-λ se inducen con una carga viral más baja en las infecciones por el
virus de la gripe y antes de los IFN de tipo I. Esto se considera un mecanismo para limitar la infección
inicial al inducir resistencia viral a las células y ayudarlas a lidiar con la carga del virus [ 71 ]. Además,
IFN-λ parece carecer de los fuertes efectos proinflamatorios de los IFN tipo I y son más bien protectores
de tejidos y antiinflamatorios y, por lo tanto, se ha propuesto como una estrategia potencial para el
tratamiento de pacientes con COVID-19 para ayudar con dos principales problemas clínicos: presencia
persistente de virus en el pulmón e inducción de una "tormenta de citoquinas" [ 72 ].
La tormenta de citoquinas también es el resultado de la activación de las vías de coagulación durante la
respuesta inmune a la infección, lo que conduce a un desequilibrio entre los factores pro y anticoagulantes
y produce micro trombosis, coagulación intravascular diseminada y falla multiorgánica evidente en
COVID-19 neumonía [ 68 ]. Por lo tanto, la dosis profiláctica de heparina se ha recomendado para
pacientes hospitalizados [ 73 ].
Teniendo en cuenta el conocimiento actual adquirido con los datos de investigación de otras infecciones
por coronavirus como el Síndrome Respiratorio del Medio Oriente (MERS) y el Síndrome Respiratorio
Agudo (SARS), asociado con las características clínicas observadas en pacientes infectados con SARS-
CoV-2, es posible identificar básicamente tres etapas o fases en la historia natural de COVID-19, con
respecto a la gravedad de la enfermedad. La primera fase está relacionada con el inicio de la enfermedad
y generalmente se caracteriza por el desarrollo de síntomas similares a la gripe de leves a moderados
[ 36 , 74] En esta fase, el virus puede detectarse mediante análisis molecular a través de la reacción en
cadena de la transcriptasa-polimerasa inversa (RT-PCR). La mayoría de los pacientes en esta fase inicial
pueden ser asintomáticos e incluso transmitir la enfermedad a otras personas, sin embargo, dependiendo
de factores aún desconocidos, pueden progresar a una segunda etapa conocida como fase pulmonar. En
esta fase, es posible detectar síntomas similares a la neumonía evidenciados como opacidades pulmonares
como se ve en la radiografía de tórax o como opacidades de vidrio en la tomografía computarizada (TC)
[ 75 , 76 ]. La neumonía por COVID-19 presenta características particularmente distintivas, como la
hipoxemia grave, a menudo asociada con el cumplimiento del sistema respiratorio casi normal con grados
variables de gravedad [ 77].] Dependiendo de la gravedad de la fase 2, los pacientes pueden mejorar o
empeorar con la necesidad de intubación y ventilación. Estos pacientes son ejemplos típicos de la fase 3,
que se caracteriza por la hiperinflamación y la sepsis de los pulmones y el paciente a menudo requiere
una unidad de cuidados intensivos (UCI) y la mayoría de ellos lamentablemente no pueden superar la
infección (Fig. 3 ) Estas observaciones preliminares basadas en experiencias médicas desde el brote de
COVID-19 han estado conduciendo la búsqueda de medicamentos nuevos o reutilizados para tratar esta
enfermedad.
Fig. 3
Representación esquemática de la historia natural de COVID-19 desde el inicio hasta la recuperación o
la muerte. Básicamente, hay tres etapas o fases en la historia natural de COVID-19, con respecto a la
gravedad de la enfermedad. La primera fase está relacionada con el inicio de la enfermedad y
generalmente se caracteriza por el desarrollo de síntomas similares a la gripe de leves a
moderados. Algunos individuos se recuperan y algunos progresan a la segunda fase. En esta fase, es
posible detectar síntomas similares a la neumonía evidenciados como opacidades pulmonares como se
ve en la radiografía de tórax o como opacidades de vidrio en la tomografía computarizada
(TC). Dependiendo de la gravedad de la fase 2, los pacientes pueden mejorar o empeorar con la necesidad
de intubación y ventilación.
Las proteínas involucradas en el mecanismo de entrada y replicación del SARS-CoV-2 en la célula
huésped han sido los objetivos principales para las pruebas y el desarrollo de drogas. Como se mencionó
anteriormente, los coronavirus están compuestos por proteínas no estructurales (NS) y proteínas
estructurales (S). De hecho, el genoma de ARN del SARS-CoV-2 consta de once marcos de lectura
abiertos (ORF), dispuestos en el siguiente orden: ORF1ab, ORF2 (proteína Spike), ORF3a, ORF4
(proteína de envoltura), ORF5 (proteína de membrana), ORF6 , ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9 (proteína
nucleocápsida) y ORF10 en la dirección 5 'a 3'. El ORF1a / b codifica una poliproteína (PP1a y PP1ab),
que comprende 16 proteínas no estructurales (NSP) [ 81 ]. NSP1, conocida como proteína Leader, se une
al ribosoma 40S de la célula huésped para inactivar la traducción del ARNm del huésped por degradación,
mientras mantiene intacto el ARN viral [ 82] Se demostró que NSP2, una proteína conservada en SARS-
CoV-1, se une a dos proteínas huésped: prohibitina 1 y prohibitina 2 (PHB1 y PHB2) involucradas en la
progresión del ciclo celular, migración celular, diferenciación celular, apoptosis y biogénesis
mitocondrial [ 83 ] . NSP3 es una gran proteinasa de tipo papaína con un tamaño de aproximadamente
200 kDa, cuya secuencia contiene varios dominios conservados que incluyen unión de ssRNA, unión de
ADPr, unión de G-quadruplex, proteasa (proteasa de tipo papaína) y dominios de unión de NSP4 además
de un dominio transmembrana [ 81 ] El dominio de proteasa similar a la papaína es responsable de la
liberación de NSP1, NSP2 y NSP3 de la región N-terminal de las poliproteínas 1a y 1ab de los
coronavirus y, por lo tanto, se considera un objetivo importante para los agentes antivirales [ 82] NSP4 es
una proteína que interactúa con NSP3 que es esencial para la replicación viral. Contiene un dominio
transmembrana y posiblemente interactúa con proteínas del huésped con una función de reordenamiento
de membrana en SARS-CoV-1 [ 83 ]. NSP5 es una proteinasa similar a 3C (3CLpro) con homología con
la proteasa de coronavirus del Síndrome Respiratorio del Medio Oriente (MERS). Esta proteasa es capaz
de escindirse en once sitios diferentes para producir proteínas no estructurales maduras e intermedias
[ 84 ]. Se cree que NSP6 está involucrado en la generación de autofagosomas del retículo endoplásmico
basado en estudios con el coronavirus aviar NSP6, que facilitan el ensamblaje de las proteínas replicasa
y evitan la degradación de los componentes virales [ 85] NSP7 forma un complejo con proteínas NSP8 y
NSP12 para producir una ARN polimerasa activa [ 86 ]. Basado en estudios con el virus del síndrome
respiratorio y reproductivo porcino (PRRSV), se ha demostrado que NSP9 interactúa con la proteína
celular de ARN helicasa 5 (DDX5) de la CAJA MUERTA, una asociación importante para la replicación
viral [ 87 ]. Interactúa NSP10 con NSP14 que resulta en la estimulación de la actividad de esta última
proteína, que funcionan como una S-adenosilmetionina (SAM) que dependen de (guanina-N7) metil
transferasa (N7-MTasa) [ 88 ]. NSP10 también interactúa con NSP16, una 2′-O-metiltransferasa, cuya
actividad se estimula como resultado de esta interacción [ 89] NSP11 es una proteína pequeña con 13
aminoácidos que tiene una función desconocida. Sus primeros nueve aminoácidos son idénticos a los
primeros nueve aminoácidos de la proteína NSP12. Esta última proteína es una ARN polimerasa
dependiente de ARN (RdRp) que hace copias del ARN viral. NSP12 forma un complejo con NSP7-NSP8
esencial para su actividad [ 90 ]. NSP13 funciona como una helicasa que parece interactuar con NSP12 y
también tiene actividad 5′-trifosfatasa. Esta actividad es importante para introducir la tapa 5'-terminal del
ARNm viral durante su procesamiento [ 91 ] junto con NSP14, que tiene actividad exoribonucleasa 3'-5
'y actividad N7-metiltransferasa [ 92 ]. NSP15 se ha caracterizado como una endoribonucleasa que
escinde ARN en regiones específicas [ 93] Las proteínas NSP15 evitan que el sistema de detección inmune
del huésped detecte el virus al degradar las secuencias virales de poliuridina [ 94 ]. NSP16 es una 2′-O-
ribosa-metiltransferasa que metila el grupo 2'-hidroxi de adeninas durante el procesamiento del ARN
viral mediante el uso de S-adenosilmetionina como fuente de metilo [ 95 ].
El pico de glucoproteína S es un objetivo principal de las estrategias que usan anticuerpos neutralizantes
ya que el SARS-CoV-2 usa esta proteína para unirse a su receptor para mediar la fusión de la membrana
y la entrada del virus. La proteína S tiene una estructura trimérica con cada monómero que consta de dos
subunidades, llamadas S1 y S2, que juntas representan un peso molecular de aproximadamente 180 kDa
[ 96 ]. Se demostró que la proteína SARS-CoV-2 S es menos estable que el SARS-CoV-1, otro
coronavirus responsable del SARS, y que los anticuerpos anti-SARS-CoV-1 S1 pueden inhibir la entrada
de SARS-CoV-1 pero no SARS-CoV-2. Además, los sueros de pacientes con SARS y COVID-19
recuperados mostraron una neutralización cruzada limitada, lo que sugiere que una posible recuperación
de una infección puede no proteger contra otra [ 96] Curiosamente, se demostró que la proteína S del
SARS-COV-2 tiene un sitio de escisión de furina que carece de la proteína S del SARS-CoV-1 [ 22 ]. Esta
podría ser una de las explicaciones de la diferencia en la patogenicidad de estos dos virus [ 78 ]. Además
de la proteína de pico (S), las proteínas de nucleocápside (N), de envoltura (E) y de membrana (M), así
como la proteasa 3CL (3CL pro ), la proteasa tipo papaína y las proteínas del complejo ARN polimerasa
dependiente de ARN (RdRp) que incluyen Se ha sugerido que la proteína helicasa es un objetivo antiviral
[ 97 ].
Recientemente Gordon et al. [ 98 ] informaron un enfoque interesante para tratar de encontrar nuevos
objetivos farmacológicos para el tratamiento de COVID-19. Los autores clonaron, etiquetaron y
expresaron 26 de las 29 proteínas SARS-Cov-2 en células humanas y mediante el uso de espectrometría
de masas de purificación por afinidad identificaron las proteínas humanas asociadas físicamente con cada
una. Sesenta y seis de las 332 proteínas humanas identificadas mostraron ser objetivo de 69 compuestos,
algunos de ellos aprobados por la FDA o en ensayos clínicos y preclínicos. Se usó un enfoque similar
basado en la detección virtual para identificar posibles medicamentos que se unen específicamente a la
proteasa similar al SARS-CoV-2 3-C (3CL pro), esencial para la replicación de virus. Se preparó un
modelo tridimensional de la proteasa utilizando la estructura cristalina del ortólogo de proteasa de alta
SARS-CoV y reveló 16 candidatos para la evaluación, incluidos dos fármacos reutilizados como
velpatasvir y ledispavir [ 99 ].
Uno de los enfoques utilizados para encontrar un posible fármaco eficaz contra el SARS-CoV-2 ha sido
la prueba de fármacos reutilizados. Entre estos medicamentos se encuentran los agentes antivirales,
antiinflamatorios y otros medicamentos farmacológicos que tienen como objetivo modular la respuesta
inmune o inhibir la producción excesiva de citocinas. Otra alternativa ha sido el uso de estrategias
adoptadas en otras epidemias de virus, como la terapia convaleciente en plasma. La estructura y el
objetivo de algunos de los medicamentos reutilizados evaluados para el tratamiento de COVID-19 se
muestran entabla 1 . Los resultados actualizados sobre el conocimiento actual sobre el uso de estos
medicamentos y otros enfoques terapéuticos se presentan y analizan a continuación.
 tabla 1

Estructura química de los medicamentos reutilizados discutidos en la presente revisión que se están
probando como uso potencial para el tratamiento de COVID-19.

tabla 1
Estructura química de los medicamentos reutilizados discutidos en la presente revisión que se están
probando como uso potencial para el tratamiento de COVID-19.

Droga Estructura Acción Referencia

Anakinra Antagonista recombinante del [ 184 ]

receptor de IL-1, tormenta de
citoquinas de bloque

Azitromicina Antiviral, antiinflamatorio. [ 241 , 248 ]

Baricitinib Inhibidor antiinflamatorio de la Janus [ 187 ]

quinasa (JAK), bloquee la tormenta
de citoquinas.

Cloroquina Aumenta el pH endosómico y altera [ 249 ]

la glucosilación de ACE-2,
interfiriendo con la interacción virus
/ receptor.
Droga Estructura Acción Referencia

Dexametasona Esteroide, antiinflamatorio, supresión [ 170 ]

de la tormenta de citoquinas

Favipiravir Antiviral, inhibidor de ARN [ 156 ]

polimerasa dependiente de ARN.

Heparina Puede revertir la hipercoagulación en [ 173 ]

casos severos de COVID-19.

Hidroxicloroquina Aumenta el pH endosómico y altera [ 241 ]

la glucosilación de ACE-2,
interfiriendo con la interacción virus
/ receptor.
Droga Estructura Acción Referencia

Interferones (IFN) - Inhibe la transcripción viral de ARN, [ 191 ],

la traducción de proteínas y la [ 198 ]
modificación postraduccional.

Ivermectina Antiviral, inhibe la replicación viral y [ 136 ],

el ensamblaje de nuevos viriones. [ 137 ]

Lopinavir Inhibe la actividad de la proteasa [ 144 ]

3CL, bloqueo del procesamiento de
proteínas.

Losartan Bloqueador del receptor de [ 210 ]

angiotensina, interfiere con el sistema
renina-angiotensina y la constricción
/ vasodilatación de los vasos
sanguíneos.

Metilprednisolona Antiinflamatorio, suprime la lesión [ 168 ]

pulmonar relacionada con las
citocinas, bloquea la tormenta de
citoquinas

Nitazoxanida Antiviral, interfiere con la actividad [ 147 ]

de la proteasa 3CL
Droga Estructura Acción Referencia

Remdesivir Inhibe la polimerasa RdRp [ 120 , 152 ]

inhibiendo la síntesis de ARN.

Ritonavir Inhibe la actividad de la proteasa [ 144 ]

3CL, bloqueo del procesamiento de
proteínas.

Tocilizumab - Inhibidor de interleucina-6, mAb [ 189 , 190 ]

humanizado dirigido a IL-6,
inmunosupresor, bloqueo de
tormenta de citoquinas.

Umifenovir Interactúa con la glucoproteína [ 250 ]

(Arbidol) espiga e impide su trimerización, que
es clave para la adhesión y el
secuestro de la célula huésped.

Vitamina C Aumenta la inmunidad al estimular la [ 231 ]

producción de IFN, estimular la
 Droga Estructura Acción Referencia

proliferación de linfocitos y mejorar

la capacidad fagocítica de los
neutrófilos.

Vitamina D propiedad inmunomoduladora. [ 234 ]

3.1. Azitromicina

Se ha demostrado que el antibiótico de lactona macrocíclico azitromicina tiene actividad in vitro contra
los virus Zika y Ébola [ 100 , 101 ]. La azitromicina también ha demostrado exhibir actividad
antiinflamatoria [ 102 , 103 ]. Además, se ha demostrado que induce interferón tipo I (IFN-α, IFN-β) y tipo
III (IFN-λ) en células de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y disminuye la carga
viral de rinovirus-16 en las células epiteliales bronquiales [ 104 ]. La mayoría de las citocinas inducidas
por la azitromicina está relacionada con la respuesta a la infección viral y, a su vez, induce resistencia a
la replicación viral en las células diana [ 105 , 106 ]. El in vitroconcentración EC 50 (concentración efectiva
del 50%) para azitromicina contra SARS-CoV-2 se determinó como 2.12 μM después de un período de
incubación de 72 horas después de la infección [ 107 ]. Varios estudios en pacientes con COVID-19 han
mostrado limitaciones considerando que se enfocaron principalmente en la carga viral como punto final
y generalmente faltan resultados clínicos detallados. Sin embargo, colectivamente presentan evidencia
preliminar de que la inclusión de azitromicina en varios regímenes de tratamiento puede influir en el
curso de la infección viral y potencialmente influir en los resultados clínicos [ 108 , 109] Sin embargo, aún
existen controversias con respecto a la eficacia de la azitromicina en combinación con hidroxicloroquina
en COVID-19. Mientras que un estudio francés mostró una reducción del 100% de la carga viral en seis
pacientes tratados con azitromicina e hidroxicloroquina en contraste con el 57.1% de los pacientes
tratados con solo hidroxicloroquina, otro estudio no mostró eficacia alguna en una serie de casos con
once pacientes tratados con la misma combinación [ 109 , 110] Por lo tanto, aún se necesitan confirmación
y validación antes de llegar a una conclusión sobre la eficacia de la azitromicina. Los resultados
contradictorios informados hasta ahora son una de las razones que sugieren que los ensayos controlados
aleatorios adicionales son esenciales para confirmar estos datos preliminares y ayudar a comprender los
beneficios y el papel de la azitromicina en las combinaciones de tratamiento utilizadas para tratar la
infección por COVID-19. Actualmente se están realizando ensayos clínicos para llenar estos vacíos.

3.2. Cloroquina e hidroxicloroquina

La cloroquina es un medicamento que se ha utilizado en todo el mundo como antipalúdico y para el

tratamiento de trastornos inmunes como la artritis reumatoide y el lupus [ 111 , 112 ]. La primera indicación
de un posible efecto de la cloroquina en la infección por SARS-CoV-2 provino de un informe durante el
brote en China. En este estudio, los resultados de más de 100 pacientes demostraron que la cloroquina
inhibía la exacerbación de la neumonía, mejoraba los hallazgos de las imágenes pulmonares, promovía
una conversión negativa del virus y acortaba el curso de la enfermedad [ 113 ]. Antes del brote de COVID-
19, estudios previos con cloroquina habían demostrado su capacidad para inhibir in vitrola replicación
viral de otro coronavirus (SARS-CoV), responsable del síndrome respiratorio agudo severo [ 114 , 115 ].
La hidroxicloroquina es un derivado menos tóxico de la cloroquina que ha mostrado una concentración
inhibitoria máxima media (IC 50 ) en comparación con la cloroquina en la inhibición del SARS-CoV-2 in
vitro [ 116 ]. Estudios adicionales confirmaron este hallazgo [ 117 , 118 , 119 , 120 ]. En Francia se realizó un
pequeño ensayo clínico no aleatorio abierto con 36 pacientes confirmados con COVID-19. El punto final
fue la presencia o ausencia de virus después de seis días desde la inclusión en el protocolo. Los resultados
mostraron una asociación significativa entre el tratamiento con hidroxicloroquina y la reducción /
desaparición de la carga viral y este efecto fue reforzado por la azitromicina [ 109] Es importante tener en
cuenta que en este estudio, la gravedad clínica de los pacientes varió de asintomática a neumonía, es
decir, ninguno de ellos estaba gravemente enfermo. Además, los resultados de este estudio fueron
cuestionados por la Sociedad Internacional de Quimioterapia Antimicrobiana (ISAC), que declaró que
debido a la falta de una explicación clara de los criterios de inclusión y el triaje de pacientes para
garantizar la seguridad del paciente, no cumplió con lo esperado norma de esa organización. No obstante,
un análisis de los datos reportados en el trabajo de Gautret, utilizando un modelo farmacocinético, afirma
que el tratamiento conjunto de COVID-19 con hidroxicloroquina y azitromicina aumenta la probabilidad
de PCR negativa en pacientes. El análisis también mostró que el estado clínico afecta el resultado del
tratamiento.121 ].
Básicamente, se han propuesto tres mecanismos para la actividad antiviral de la hidroxicloroquina /
cloroquina. Primero, los fármacos interfieren con la glucosilación terminal del receptor celular ACE2,
evitando así la unión del receptor de virus; En segundo lugar, los fármacos aumentan el pH de los
orgánulos celulares ácidos, dificultando la endocitosis en etapas intermedias con efectos negativos sobre
el transporte de viriones y posiblemente alterando la modificación postraduccional de proteínas virales
recién sintetizadas; y tercero, las drogas pueden alterar el proceso de ensamblaje de viriones y síntesis de
proteínas virales [ 119 , 122 ].
A pesar de la falta de evidencia sólida y confiable de eficacia, debido a la presión que COVID-19 ha
impuesto en todo el mundo, muchas autoridades de salud han implementado pautas oficiales sobre el uso
de hidroxicloroquina y cloroquina para el tratamiento de pacientes con COVID-19 [ 123 , 124 , 125 ]. Con
respecto a los efectos secundarios de la hidroxicloroquina y la cloroquina, ambos han estado en uso
clínico durante varios años, por lo tanto, su perfil de seguridad está bien establecido [ 126 ]. Se ha
informado malestar gastrointestinal con hidroxicloroquina y se ha descrito toxicidad retiniana con el uso
a largo plazo de ambos fármacos [ 127 , 128 , 129 ]. La toxicidad retiniana también puede estar relacionada
con la sobredosificación [130 ] Además, se ha informado de miocardiopatía y arritmia cardíaca
[ 131 , 132] Para abordar el efecto de la cloroquina, la hidroxicloroquina en combinación o no con
azitromicina en el intervalo QT (una medida de la repolarización ventricular tardía), se realizó un estudio
prospectivo observacional en pacientes hospitalizados con SARS-CoV-2. El resultado primario evaluado
en este estudio fue la prolongación del intervalo QT que resultó en Torsade de pointes (TdP) y muerte
cardíaca. Los resultados mostraron que para los doscientos un pacientes tratados por COVID-19 con
cloroquina / hidroxicloroquina, los intervalos QT basales no diferían entre los pacientes tratados con
cloroquina / hidroxicloroquina y los pacientes tratados con estos medicamentos y azitromicina. Sin
embargo, durante el tratamiento, el QT máximo fue significativamente mayor en el grupo de combinación
en comparación con el grupo de monoterapia y siete pacientes requirieron la interrupción de los
medicamentos, pero no se informaron muertes arritmogénicas. Los autores concluyeron que, aunque los
médicos rara vez necesitaban interrumpir la terapia, se necesitan más estudios antes de poder hacer
recomendaciones finales [133 ]. Recientemente se publicó una evaluación de registro multinacional del
uso de cloroquina o hidroxicloroquina con o sin macrólido para el tratamiento de COVID-19, utilizando
datos de 671 hospitales en seis continentes [ 134] En este estudio se incluyeron pacientes hospitalizados
entre el 20 de diciembre de 2019 y el 14 de abril de 2020, con un hallazgo de laboratorio positivo para
SARS-CoV-2. Los pacientes fueron incluidos en uno de los cuatro tratamientos (cloroquina sola,
cloroquina con un macrólido, hidroxicloroquina sola o hidroxicloroquina con un macrólido), y los
pacientes que no recibieron ninguno de estos tratamientos formaron el grupo de control. De un total de
96.032 pacientes analizados, 14.888 pacientes estaban en los grupos de tratamiento (1.868 recibieron
cloroquina, 3.783 recibieron cloroquina con un macrólido, 3.016 recibieron hidroxicloroquina y 6.221
recibieron hidroxicloroquina con un macrólido) y 81.144 pacientes estaban en el grupo de control. El
estudio concluyó que, después de controlar múltiples factores de confusión (edad, sexo, raza o etnia,
índice de masa corporal, enfermedad cardiovascular subyacente y sus factores de riesgo, diabetes,
enfermedad pulmonar subyacente, tabaquismo, afección inmunosuprimida y gravedad de la enfermedad
basal), no fue posible confirmar un beneficio de hidroxicloroquina o cloroquina, cuando se usó solo o
con un macrólido, en el hospital resultados para COVID-19. Cada uno de estos regímenes farmacológicos
se asoció con una disminución de la supervivencia en el hospital y una mayor frecuencia de arritmias
ventriculares cuando se usa para el tratamiento de COVID-19 [134 ]. Es de destacar que este estudio se
realizó con pacientes hospitalizados, la mayoría de ellos con comorbilidades
asociadas. Lamentablemente, este estudio fue retirado recientemente bajo sospecha de datos defectuosos
y preocupaciones éticas sobre la metodología utilizada en el análisis. Antes de este anuncio, las
autoridades de la Organización Mundial de la Salud suspendieron temporalmente los ensayos clínicos
diseñados para abordar la seguridad y la eficacia de la cloroquina y la hidroxicloroquina solos o en
combinación con azitromicina en base a los resultados publicados. Sin embargo, dieron un paso atrás y
autorizaron la continuación de los ensayos clínicos en curso. Por lo tanto, persiste un gran debate sobre
si las personas con COVID-19 confirmado con síntomas leves o asintomáticos podrían beneficiarse del
tratamiento con estos medicamentos.

3.3. Ivermectina

La ivermectina es mejor conocida como un agente antiparasitario vendido con el nombre comercial
STROMECTOL®, pero también ha demostrado actividades antivirales contra el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) y el virus del dengue [ 135 ]. La ivermectina se dirige al heterodímero
α / β1 importina del transporte nuclear del huésped del cual depende el virus para la replicación y
ensamblaje de nuevos viriones [ 136 ]. Se demostró que este fármaco inhibe la replicación in vitro
de SARS-CoV-2 durante hasta 48 ha una concentración de 5 μM. La concentración de inhibición del
50% (IC 50 ) se determinó como 2 μM, que era mucho más alta que la concentración máxima en plasma
[ 137] Se realizó un estudio con el objetivo de predecir los perfiles de tiempo de concentración plasmática
totales (unidos y no unidos) y no unidos después de la administración de la dosis aprobada por la FDA
(200 mg / kg), 60 mg / kg y 120 mg / kg. Los resultados de este estudio mostraron que las concentraciones
plasmáticas no alcanzaron la CI 50 incluso a dosis superiores a las aprobadas. Además, los autores
concluyeron que después de la administración oral con la dosis aprobada, es poco probable que la
ivermectina alcance la CI 50 en los pulmones y, por lo tanto, la probabilidad de un ensayo clínico exitoso
sería baja. A pesar de estos resultados, la terapia combinada con otros agentes puede ser beneficiosa y se
ha sugerido [ 138].] Además, los estudios con modelos animales han demostrado niveles hasta 3 veces
mayores en el tejido pulmonar que en el plasma una semana después de la administración oral, lo que
demuestra la necesidad de realizar más investigaciones para evaluar mejor la efectividad de la
ivermectina para el tratamiento de virus respiratorios como el SARS-CoV. -2 [ 139 ].

3.4. Lopinavir-ritonavir

El lopinavir es un inhibidor de la proteasa de aspartato que ha demostrado una alta especificidad contra
el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) tipo 1. El lopinavir fue desarrollado por la compañía
farmacéutica Abbot y se vende con la marca Kaletra®. Este medicamento generalmente se administra en
combinación con ritonavir debido a su escasa biodisponibilidad oral, su rápida biotransformación y a
aumentar su vida media mediante la inhibición del citocromo P450 [ 140 ]. En el contexto de infección
por VIH-1, el enlace hidroxietileno de lopinavir imita el péptido normal escindido por la proteasa del
virus VIH-1 [ 141 ]. Durante la epidemia del síndrome respiratorio agudo severo (SRAS) en 2003, el
lopinavir se probó in vitro y mostró actividad inhibitoria contra el SARS-CoV [ 140 ,142 , 143 ]. Chan et al.
Realizaron un estudio retrospectivo multicéntrico de cohortes pareado. [ 144 ] para investigar los posibles
beneficios y efectos adversos de la adición de lopinavir / ritonavir a un protocolo de tratamiento estándar
para el tratamiento del SARS. Mostraron que, como tratamiento inicial, el protocolo utilizado se asoció
con una reducción significativa en la tasa de mortalidad general y la tasa de intubación, en comparación
con una cohorte compatible que recibió el tratamiento estándar. Otro estudio informado en 2004 sugirió
que la adición de lopinavir / ritonavir en comparación con un grupo de control que recibió la ribavirina
antiviral, redujo el riesgo de resultados clínicos adversos y la carga viral entre los pacientes con SRAS
[ 140]] Un estudio informó un caso de un solo paciente en la fase inicial del brote de SARS-CoV-2 en
Corea que fue identificado como un paciente índice que causó la transmisión secundaria y terciaria. La
administración de lopinavir / ritonavir a este paciente disminuyó significativamente la carga viral y no se
observaron títulos de coronavirus pequeños o pequeños durante el seguimiento [ 145 ].
Sin embargo, en otro estudio que informó un ensayo aleatorizado, controlado y abierto que involucró a
199 pacientes adultos hospitalizados con infección confirmada por SARS-Cov-2, el uso de lopinavir /
ritonavir no mostró ningún beneficio más allá de la atención estándar. Este estudio tuvo el tiempo para
la mejoría clínica como punto final primario [ 146 ].

3.5. Nitazoxanida

La nitazoxanida pertenece a la clase de medicamentos conocidos como tiazolidas. Tiene un amplio

espectro antiparasitario y también ha demostrado tener una actividad antiviral de amplio espectro. Se ha
demostrado previamente que la nitazoxanida exhibe actividad in vitro contra MERS-CoV y otros
coronavirus [ 147 ]. Haffizulla y col. demostró que cuando se administró nitazoxanida en un régimen de
600 mg dos veces al día durante 5 días, redujo la duración de los síntomas en pacientes con influenza
aguda no complicada con efectos adversos menores [ 148 ]. Se han hecho varias recomendaciones que
sugieren el uso potencial de nitazoxanida para tratar la infección por SARS-CoV-2, pero a menudo se
han ignorado [ 149]] Una revisión reciente evaluó nueve ensayos clínicos de investigación con
nitazoxanida para evaluar la seguridad, el costo y el uso potencial de este medicamento para COVID-19
[ 150 ]. Los autores concluyeron que este medicamento demuestra un buen perfil de seguridad a dosis
aprobadas, aunque se requiere evidencia adicional con respecto a los efectos hepatorrenales y
cardiovasculares, así como a la teratogenicidad. Si la eficacia de la nitazoxanida está clínicamente
probada contra COVID-19, puede representar un tratamiento asequible y seguro. Hasta la fecha, la
15 ª junio de 2020, doce nitazoxanida sometidos a ensayos clínicos en todo el mundo se han registrado
en la página web ClinicalTrial.gov, cinco de ellos el reclutamiento de voluntarios (Tabla 2 )
 Table 2. Status of registered ongoing clinical trials testing different drugs and potential treatments for COVID-19.

Droga / Tratamiento a Número Activo no Reclutami Activo no Terminado Matricul Retirado Suspendid terminado Estado
desconocid
de ensayos reclutando ento reclutando arse por o o
clínicos invitació
registrados n
Anakinra 18 8 10 0 0 0 0 0 0 0
Anticoagulants 41 19 17 0 0 2 1 0 2 0
ARB (Angiotensin 42 14 22 3 0 2 0 0 1 0
Receptor Blockers)
Azithromycin 93 35 44 5 1 1 1 5 1 0
Baricitinib 15 5 9 0 0 0 0 0 1 0
Chloroquine 73 28 35 2 0 3 1 2 2 0
Convalescent plasma 102 27 60 2 0 3 1 0 2 7
Dexamethasone 12 2 9 1 0 0 0 0 0 0
Favipiravir 24 13 8 2 0 1 0 0 0 0
Heparin 35 13 19 0 0 1 1 0 1 0
Hydroxychloroquine 218 71 102 16 2 8 3 8 8 0
Interferon alpha 17 7 8 0 0 1 0 0 1 0
Interferon beta 14 3 6 1 0 2 0 0 2 0
Interleukin 17A (IL- 3 1 2 0 0 0 0 0 0 0
17A
Ivermectin 23 10 11 1 0 0 0 0 1 0
Lopinavir /Ritonavir 75 25 37 3 1 3 0 0 6 0
Losartan 14 5 8 0 0 1 0 0 0 0
Methylprednisolone 25 8 12 0 0 1 0 0 4 0
Nitazoxanide 12 7 5 0 0 0 0 0 0 0
Remdesivir 33 10 15 2 1 1 0 1 1 2
Tocilizumab 55 12 36 5 0 1 0 0 1 0
Umifenovir
8 3 2 1 0 1 0 0 1 0
(Arbidol)
Vaccine 119 44 63 9 0 1 0 0 2 0
Vitamin C 25 12 11 0 0 1 0 1 0 0
Vitamin D 26 14 9 2 0 1 0 0 0 0
Zinc 15 10 3 1 0 1 0 0 0 0
 Source: ClinicalTrials.gov, aacessed 13 June, 2020.

3.6. Remdesivir

Remdesivir es un profármaco análogo de nucleósido fosforamidato y un agente antiviral de amplio espectro

comercializado por la compañía farmacéutica Gilead [ 151 ]. Ha demostrado actividad in vitro e in vivo en
modelos animales contra coronavirus que causan MERS y SARS, que son estructuralmente similares al SARS-
CoV-2 [ 152 ]. Remdesivir demostró bloquear de forma potente la infección por SARS-CoV-2 a bajas
concentraciones con una concentración efectiva semimáxima (CE 50 ) de 0,77 μM [ 120 ]. Un informe sobre un
paciente de un solo caso describió la mejoría clínica después del uso de remdesivir por vía intravenosa para
tratar el primer caso de COVID-19 en los Estados Unidos [ 153] Otro estudio informó un uso compasivo de
remdesivir en pacientes hospitalizados con infección confirmada por SARS-CoV-2 que tenían una saturación
de oxígeno del 94% o menos, o que estaban recibiendo soporte de oxígeno [ 154 ]. Los autores observaron una
mejoría clínica en 36 de 53 pacientes (68%) tratados con remdesivir que consistía en una dosis de carga de 200
mg por vía intravenosa el día 1, más 100 mg diarios durante los siguientes 9 días, sin embargo, los autores
sugirieron que la eficacia requerirá aleatorización continua , ensayos controlados con placebo.
A pesar de estos resultados, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con 237 pacientes
inscritos mostró que el uso de remdesivir no se asoció con beneficios clínicos estadísticamente
significativos. Los pacientes que recibieron redemsivir tuvieron una reducción numérica en el tiempo de mejoría
clínica en comparación con el placebo, aunque estos resultados no fueron estadísticamente significativos
[ 155 ]. Este estudio tuvo que ser finalizado temprano debido a los eventos adversos observados en los pacientes.

3.7. Favipiravir

Favipiravir, comercializado como Avigan, es un derivado de pirazinacarboxamida y un análogo de guanina que

ha demostrado inhibir selectivamente la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRP) de los virus ARN que
interfieren con el ensamblaje de virus viables [ 156 , 157 ]. Este fármaco ha mostrado actividad contra muchos
virus de ARN como el virus de la influenza A, alfavirus, filovirus, arena y norovirus, así como el virus del Ébola
[ 158 ]. Un estudio diseñado para evaluar la posible actividad antiviral contra el SARS-CoV-2 incluyó favipiravir
en un panel de medicamentos probados. El favipiravir mostró eficacia in vitro en células Vero E6 infectadas,
demostrando una concentración efectiva semimáxima (CE 50 ) de 61.88 μM y una concentración citotóxica
media superior a 400 μM [120 ]. Por el contrario, Choy et al. demostró que concentraciones inferiores a 100 μM
no tienen efecto contra el SARS-CoV-2 in vitro [ 159 ]. Por otro lado, se ha demostrado que los pacientes con
COVID-19 tratados con favipiravir muestran una tasa de recuperación superior (71,43%) que los pacientes
tratados con umifenovir (55,86%) [ 160] Un estudio abierto no controlado aleatorizado examinó los efectos de
favipiravir y lopinavir / ritonavir en 80 pacientes con COVID-19 confirmado. El estudio incluyó dos brazos,
uno con 35 pacientes tratados con favipiravir (Día 1: 1600 mg dos veces al día; Días 2-14: 600 mg dos veces al
día más 5 kU dos veces al día IFN-α) y el otro con 45 pacientes tratados con lopinavir / ritonavir (días 1-14: 400
mg / 100 mg dos veces al día más 5 kU dos veces al día IFN-α) como grupo control. El tratamiento con
favipiravir se asoció con un aclaramiento viral más rápido, una tasa de mejoría significativamente mayor en las
imágenes de tórax y menos efectos adversos en comparación con el brazo de lopinavir / ritonavir [ 161]] Los
ensayos clínicos controlados aleatorios y no aleatorios que tienen como objetivo investigar la eficacia y la
seguridad de favipiravir solo o en combinación con tocilizumab o fosfato de cloroquina están actualmente en
curso.

3.8. Umifenovir (Arbidol)

El umifenovir es un derivado de ácido indol carboxílico utilizado para tratar la profilaxis y las infecciones
asociadas con el arbovirus H1N1A y B [ 162 ]. También conocido como arbidol, el umifenovir actúa bloqueando
la fusión de la membrana celular del virus y la fusión del endosoma del virus, mediante la incorporación a las
membranas celulares y la interferencia con la organización de la red de fosfolípidos [ 163 ]. Este fármaco
mostró actividad in vitro contra el virus SARS-CoV-1 y se especuló que tenía actividad contra el SARS-CoV-
2 [ 164 ]. La combinación de umifenovir y lopinavir / ritonavir mostró un aumento en la tasa de conversión
negativa de SARS-CoV-2 y mejores resultados de las tomografías computarizadas de tórax en un estudio de
cohorte retrospectivo [ 165]] Sin embargo, se demostró que los pacientes tratados con umifenovir demostraron
un resultado inferior en la tasa de recuperación clínica y una menor mejoría en síntomas como fiebre y tos, en
comparación con favipiravir [ 160] Por el contrario, otro estudio evaluó los efectos antivirales y la seguridad de
lopinavir / ritonavir y arbidol en cincuenta pacientes con COVID-19 confirmado por laboratorio. Se dividieron
en dos grupos: grupo de lopinavir / ritonavir compuesto por 34 casos y grupo de arbidol compuesto por 16
casos. El primer grupo recibió 400 mg / 100 mg de Lopinavir / ritonavir, dos veces al día durante una semana,
mientras que el segundo grupo recibió 0.2 g de arbidol, tres veces al día. El ensayo RT-PCR se usó para detectar
el virus SARS-CoV-2 durante la terapia antiviral. Los pacientes en el grupo de arbidol tuvieron una prueba de
ARN positiva de menor duración en comparación con los del grupo de lopinavir / ritonavir, lo que sugiere que
la monoterapia con arbidol puede ser superior a lopinavir / ritonavir en el tratamiento de COVID-19 [ 166] Los
ensayos clínicos que tienen como objetivo investigar la eficacia y la seguridad de umifenovir solo o en
combinación están actualmente en curso.

3.9. Corticosteroides

La metilprednisolona es uno de los medicamentos inmunosupresores clásicos que se usa para detener o retrasar
el progreso de la neumonía y se ha demostrado que es eficaz para el tratamiento del síndrome de dificultad
respiratoria aguda (ARD). Los pacientes con neumonía por COVID-19 y casos graves desarrollan rápidamente
a insuficiencia respiratoria aguda [ 39 ]. Por lo tanto, no es una sorpresa que la metilprednisolona se haya
convertido en un fármaco de elección para usar en casos severos. En un estudio de cohorte retrospectivo con
201 pacientes con COVID-19 que desarrollaron ARD, la administración de 1 a 2 mg / kg / día IV durante 5 a 7
días aparentemente redujo el riesgo de muerte, aunque el 42% de los pacientes que recibieron este medicamento
murieron en comparación con 61,8% que no recibió la droga [ 167] La aplicación temprana, de dosis baja y corta
de metilprednisolona se asoció con una mejoría en los síntomas clínicos y un curso más corto de la enfermedad
en otro estudio con 46 pacientes con COVID-19 grave [ 168 ]. Un estudio limitado con solo 15 pacientes y ningún
grupo de control corroboró los beneficios del tratamiento con corticosteroides en dosis bajas en un subconjunto
de pacientes con neumonía por COVID-19 en estado crítico [ 169 ]. Otro esteroide que se ha usado antes en el
tratamiento de síndromes respiratorios agudos es el esteroide fluorado dexametasona, un miembro sintético de
la clase de glucocorticoides. Al cierre de esta revisión el día 17 Junio º, los resultados de un ensayo clínico
aleatorizado establecido para examinar el beneficio potencial del tratamiento con dexametasona en pacientes
con COVID-19 fueron anunciados por la universidad de Oxford. Este estudio fue parte de la propuesta llamada
RECUPERACIÓN (Evaluación aleatoria de la terapia COVid-19) y consistió en 2104 pacientes asignados al
azar para recibir 6 mg una vez al día de dexametasona (ya sea por vía oral o por inyección intravenosa) durante
diez días y 4321 pacientes asignados al azar para recibir atención estándar Como se mencionó anteriormente,
los pacientes con infección grave por COVID-19 requieren ventilación y soporte de oxígeno y,
lamentablemente, se encuentran entre los pacientes con una alta tasa de mortalidad. La dexametasona redujo las
muertes en un tercio entre los pacientes ventilados y en un quinto entre los que recibieron oxígeno. Este
beneficio no se observó en pacientes que no requirieron asistencia respiratoria.170 ].

3.10. Anticoagulantes

Algunos estudios han informado que los pacientes graves con COVID-19 presentan complicaciones de
coagulopatía [ 39 , 171 , 172 ]. La coagulación intravascular diseminada se observa con frecuencia en la mayoría de
las muertes causadas por el SARS-CoV-2 [ 39 ]. Esta observación condujo a la aplicación activa de
anticoagulantes como la heparina para pacientes con COVID-19 grave en China, a pesar de la falta de validación
de eficacia [ 173 ]. Sin embargo, Tang et al. [ 174] realizaron un estudio retrospectivo en el que compararon la
mortalidad a los 28 días entre un grupo de pacientes con COVID-19 grave que recibieron heparina y un grupo
que no recibió este anticoagulante. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad
a los 28 días entre los grupos (30,3% frente a 29,7%, p = 0,910). Sin embargo, en un grupo de pacientes que
presentaban coagulopatía inducida por sepsis con puntaje mayor a 4, aquellos que recibieron heparina mostraron
una mortalidad menor de 28 días que aquellos que no recibieron heparina (40.0% vs 64.2%, P = 0.029). Por otro
lado, Negri et al. [ 175] informó en un estudio aún no revisado por pares, una serie de 27 pacientes consecutivos
con COVID-19 ingresados en un hospital en São Paulo-Brasil y tratados con heparina en dosis terapéuticas
utilizadas en gravedad clínica. El tratamiento con heparina mejoró la proporción de presión parcial de oxígeno
arterial a oxígeno inspirado fraccional (PaO2 / FiO2) y el tiempo medio de alta del 81% de estos pacientes fue
de 11,4 días [ 175 ]. Las arritmias cardíacas son a menudo la causa inmediata de muerte en pacientes graves [ 176 ],
por lo tanto, se ha sugerido que el uso de heparina en pacientes graves con COVID-19 sería útil no solo por su
actividad anticoagulante sino también por su propiedad antiarrítmica [ 177]. , 178 , 179 ].
 3.11. Enfoques de terapia antiinflamatoria

Más allá del virus en sí, otro factor considerado importante como causa principal de mortalidad de los pacientes
infectados con SARS-CoV-2 es la respuesta proinflamatoria que puede promover una tormenta de citoquinas y
una infección bacteriana secundaria. Por lo tanto, se cree que los medicamentos que actúan como
antiinflamatorios ayudan a disminuir la gravedad de los pacientes con COVID-19. Las interleucinas 1 (IL-1α e
IL-1β) son citocinas asociadas con la inmunidad innata y la inflamación perjudicial [ 180 ]. Se demostró que IL-
1β alcanza niveles máximos en el momento del inicio de la enfermedad en un estudio de SDRA que evalúa el
contenido de citocinas en los fluidos de lavado broncoalveolar en serie [ 181 ]. Anakinra, vendido por la marca
Kineret, es un antagonista del receptor de IL-1 recombinante utilizado para tratar trastornos autoinflamatorios
[ 182]] Un estudio de cohorte retrospectivo realizado en Italia con pacientes con COVID-19, ERA de moderada
a grave e hiperinflamación demostró que la anakinra intravenosa en dosis altas era segura y estaba asociada con
una mejoría clínica en el 72% de los pacientes [ 183 ]. A pesar de las limitaciones reconocidas de este estudio,
los resultados son prometedores y un ensayo clínico aleatorizado de fase dos ( NCT04324021) Está en
marcha. Mientras tanto, se realizó un estudio prospectivo de cohorte en Francia con participantes que ingresaron
en Groupe Hospitalier Paris Saint-Joseph con neumonía bilateral grave relacionada con COVID-19 en la
radiografía de tórax o la tomografía computarizada de pulmón del 24 de marzo al 6 de abril de 2020. El El grupo
de anakinra consistió en 52 pacientes consecutivos que recibieron anakinra subcutánea (100 mg dos veces al día
durante 72 h, luego 100 mg diarios durante 7 días), así como los tratamientos estándar en la institución en ese
momento. El grupo de control consistió en 44 pacientes que recibieron tratamientos estándar y atención de
apoyo. La admisión o muerte en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) ocurrió en 13 (25%) pacientes en el
grupo de anakinra en comparación con 32 (73%) pacientes en el grupo de control [ 184] Estos resultados sugieren
la necesidad de más ensayos clínicos para confirmar la eficacia de anakinra para tratar pacientes con infección
grave por COVID-19.
El baricitinib es un inhibidor de la Janus quinasa (JAK) autorizado principalmente para el tratamiento de la
artritis reumatoide y con buenos registros de eficacia y seguridad [ 185 ]. Curiosamente, este medicamento
antiinflamatorio se ha considerado una opción para el tratamiento de COVID-19 y se cree que su efecto antiviral
está relacionado con su afinidad por la proteína AAK1 asociada a AP2, reduciendo la endocitosis de SARS-
CoV-2 [ 186 ]. Cantini y col. [ 187 ] informaron un estudio piloto para evaluar la seguridad y el impacto clínico
en COVID-19. Se administró baricitinib a 12 pacientes con COVID-19 moderado a una dosis de 4 mg / día / vía
oral. No se registraron eventos adversos después de dos semanas y los parámetros clínicos y respiratorios
mejoraron significativamente a las dos semanas sin que los pacientes requirieran ingreso a la UCI [ 187] Las
advertencias en este estudio es que no se incluyó un grupo de control adecuado.
La interleucina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral (TNF) y el interferón gama (IFN-γ) son otras citocinas
dirigibles que juegan un papel importante en la patogénesis del pulmón visto en COVID-19. La señalización
excesiva de IL-6 induce varias vías biológicas, incluida la Janus quinasa (JNK), que contribuyen al daño
orgánico [ 188 ]. Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante anti-IL-6 que se une tanto
al receptor de IL-6 soluble como a la membrana [ 189]] Un estudio chino con el objetivo de evaluar la eficacia de
tocilizumab en 21 pacientes con COVID-19 mostró resultados preliminares que demuestran que este fármaco
mejoró el resultado clínico inmediatamente en pacientes graves y críticos y fue un tratamiento efectivo para
reducir la mortalidad. Los 21 pacientes en el estudio fueron dados de alta en promedio 15,1 días después de
administrar tocilizumab [ 190 ].
Los interferones (IFN) son la primera línea de defensa inmune contra las infecciones virales. Su actividad
antiviral se produce al bloquear la replicación viral y eliminar las células infectadas por el virus [ 191 ]. Varias
proteínas celulares, ubicadas en diferentes compartimentos, contienen receptores de reconocimiento de patrones
(PRR) como los receptores Toll Like (TLR), los receptores RIG-I Like (RLR) y la sintasa cíclica AMP-GMP
(cGAS) / estimulador de genes IFN (STING) , que actúan como sensores para componentes virales específicos
[ 192 , 193 , 194] Tras la infección del virus, los factores de transcripción, como los Factores Reguladores de
Interferón (IRF) y el Factor Nuclear-κB (NF-κB) se activan mediante vías de señalización desencadenadas por
la interacción Ligando-PRR. Estos factores de transcripción actúan cooperativamente para inducir la síntesis de
interferones de Tipo I, como IFN-β, que a su vez puede inducir la expresión de varios genes involucrados en el
bloqueo de la infección viral, a través de Janus Kinase (JAK) / Transductor de señal de transcripción (STAT)
vía de señalización [ 195 ]. El tratamiento con interferón-β1b ha demostrado mejorar el resultado de la infección
por MERS-CoV en un modelo de primates no humanos de tití común [ 196 ]. IFN-α e IFN-β han sido probados in
vitrocontra SARS-CoV-2 y mostró una potente actividad antiviral. Las células Vero infectadas tratadas con IFN-
α o IFN-β a una concentración de 50 unidades internacionales (UI) por mililitro redujeron los títulos virales en
3.4 log o más de 4 log, respectivamente, lo que demuestra el posible uso terapéutico de estos productos
biológicos en las infecciones por COVID-1 [ 197 ] Se demostró que la adición de IFN-1β en el tratamiento de
pacientes con COVID-19 que reciben los antivirales lopinavir / ritonavir es mejor que el tratamiento con los dos
antivirales solos, como lo demuestra un ensayo clínico abierto, aleatorizado, de fase II donde los pacientes en el
triple el grupo de tratamiento combinado tuvo un tiempo medio significativamente más corto desde el inicio del
tratamiento del estudio hasta el hisopo nasofaríngeo negativo (7 días) en comparación con el grupo de control
de lopinavir / ritonavir (12 días) [ 198]

3.12 Inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina 1 (AT1R)

Como se mencionó antes, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) se identificó como un receptor
funcional en la infección por SARS-CoV [ 199 ]. El análisis estructural y funcional del receptor de unión al
SARS-CoV-2 mostró que la glucoproteína espiga de este virus también se une al receptor ACE2
[ 200 , 201 , 202 ]. Se ha observado que los pacientes con comorbilidades como la hipertensión y la diabetes están
frecuentemente bajo medicación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o
bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA), lo que podría provocar una sobreexpresión de la ECA2 y
potencialmente aumentar la disponibilidad de moléculas objetivo para el SRAS. Entrada CoV-2
[ 45 , 203 , 204 , 205] Los inhibidores de la ECA y los BRA se usan para tratar a pacientes con presión arterial alta,
problemas cardíacos y renales y otras afecciones. Se cree que el desequilibrio en ACE2, causado por los
inhibidores de la ECA o el medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE) como el ibuprofeno, un
activador de la expresión de los receptores de ACE2, puede predisponer a una enfermedad grave [ 206 ]. Por otro
lado, hay algunos informes que no muestran asociación entre estos medicamentos y Covid-19 grave [ 207 ]. Sin
embargo, el sistema renina-angiotensina-aldosterona es muy complejo y se ha sugerido que esta complejidad
debe tenerse en cuenta al tratar pacientes con neumonía por COVID-19 con comorbilidades, debido a las
acciones fisiológicas opuestas de los receptores ACE y ACE2 [ 208]] ACE escinde la angiotensina I para generar
angiotensina II, el péptido que se une y activa el receptor de angiotensina 1 (AT1R) para contraer los vasos
sanguíneos, elevando así la presión arterial. En contraste, ACE2 inactiva la angiotensina II mientras genera
angiotensina 1–7, un heptapéptido que tiene una potente función vasodilatadora mediante la activación de su
receptor Mas [ 209] En este contexto, se ha propuesto que los bloqueadores de AT1R, como losartán y
olmesartán, podrían reducir la agresividad y la mortalidad de las infecciones por el virus del SARS-CoV-2. La
razón fundamental para esta propuesta es que cuando el SARS-CoV-2 se une al receptor ACE2, provoca una
regulación negativa de la actividad ACE2, lo que a su vez resulta en una producción excesiva de angiotensina-
II por la enzima relacionada ACE, mientras que menos ACE2 es capaz de convirtiéndola en el vasodilatador
heptapéptido angiotensina 1–7, que contribuye a la lesión pulmonar debido al aumento de la permeabilidad
vascular pulmonar [ 210] Además, los estudios de observación sobre el uso de inhibidores de la ECA y BRA
durante la pandemia de COVID-19 y en otros síndromes respiratorios agudos no respaldan la hipótesis de que
estos medicamentos aumentan el riesgo de infección con SARS-CoV-2 o tienen un impacto negativo en el
Resultados clínicos de pacientes con COVID-19. Algunos demuestran lo contrario de las preocupaciones
planteadas inicialmente [ 211 , 212 ]. Aunque en el modelo animal preclínico, se ha demostrado que el tratamiento
con losartán aumenta la expresión y la actividad del ARNm de ACE2, los estudios en humanos no mostraron
diferencias significativas en los niveles plasmáticos de ACE2 en pacientes tratados con ARB o inhibidores de
la ECA, aunque no se han medido los niveles locales de ACE2 en el tejido [ 213 , 214 , 215 , 216] Los inhibidores de
la ECA y los BRA podrían mitigar los efectos nocivos de la activación de la vía AT1R, que a su vez disminuye
la inflamación y la lesión pulmonar [ 217 ]. Sin embargo, el impacto real de los inhibidores de la ECA o los
bloqueadores de los receptores de angiotensina en la enfermedad respiratoria aguda grave debido al SARS CoV-
2 no está bien establecido y hasta ahora se han publicado resultados contradictorios en la literatura. Solo los
ensayos controlados aleatorios podrán responder definitivamente a la pregunta de si los inhibidores de la ECA
o los BRA presentan un daño para los pacientes con Covid-19 o si incluso podrían ser beneficiosos. A pesar de
las controversias, se ha sugerido que el uso de inhibidores de la ECA y BRA debería continuarse en pacientes
que están en condición estable, que están en riesgo de infección, que están siendo evaluados por infección o que
tienen Covid-19 [ 218]

3.13. Terapia convaleciente en plasma

El plasma convaleciente es un tipo de terapia donde el plasma se recolecta de los individuos, luego de la
resolución de la infección y el desarrollo de anticuerpos. La transfusión de plasma convaleciente puede prevenir
la infección o disminuir la gravedad clínica en individuos con exposición reciente al virus [ 219 ]. Este tipo de
terapia ha estado en uso durante más de un siglo [ 220 ]. El plasma humano de pacientes recuperados con COVID-
19 se considera una alternativa segura y potencialmente efectiva para el tratamiento y la profilaxis posterior a
la exposición [ 221 , 222] Un estudio con 173 pacientes infectados con SARS-CoV-2 detectó la presencia de
anticuerpos en muestras de plasma en serie y demostró tasas de seroconversión para anticuerpos (Ab), IgM e
IgG de 93.1%, 82.7% y 64.7%, respectivamente. La presencia de anticuerpos fue <40% entre los pacientes
dentro de 1 semana desde el inicio, y aumentó rápidamente a 100.0% (Ab), 94.3% (IgM) y 79.8% (IgG) desde
el día 15 después del inicio, lo que demuestra un fuerte apoyo empírico para La aplicación rutinaria de pruebas
serológicas en el diagnóstico y manejo de pacientes con COVID-19 [ 223 ]. Todavía hay pocos datos sobre el uso
de la terapia de plasma convaleciente en COVID-19, sin embargo, los informes de China han mostrado
beneficios clínicos preliminares con respecto a la mejora de síntomas como fiebre, tos, dolor en el pecho y
ningún efecto secundario grave [ 224 ,225 ]. Nuevamente, la necesidad de ensayos clínicos aleatorios es urgente
para determinar el verdadero efecto clínico de este tratamiento o si los pacientes podrían haberse recuperado sin
esta terapia. Según la base de datos ClinicalTrials.gov, actualmente hay 102 estudios que evalúan esta terapia
para COVID-19.

3.14. Vitamina C

La vitamina C (ácido ascórbico) es una vitamina esencial conocida por sus propiedades antioxidantes,
importantes para estimular el sistema inmunológico [ 226 ]. Algunos estudios han demostrado que varias
infusiones intravenosas de vitamina C en dosis altas (p. Ej., 200 mg / kg de peso corporal / día, divididas en 4
dosis) acortaron la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI) en un 7,8% [ 227 ], y fue acompañado por
una reducción significativa en la tasa de mortalidad en el tratamiento de sepsis severa y shock séptico
[ 228 ]. Además, la vitamina C también ha demostrado actividad antiviral que se revisó recientemente [ 229 ]. Los
coronavirus aumentan el estrés oxidativo que promueve el mal funcionamiento celular y, en última instancia,
produce insuficiencia orgánica [ 230] Se cree que una dosis intravenosa alta de vitamina C podría ser
particularmente efectiva al inhibir la producción de tormentas de citoquinas debido a COVID-19 y muchos
médicos en China han identificado resultados prometedores utilizando este enfoque contra COVID-19
[ 231 , 232 ]. Se informó que las dosis altas de vitamina C intravenosa se utilizaron con éxito en el tratamiento de
50 pacientes con COVID-19 moderado a severo en China. Las dosis utilizadas variaron entre 10 gy 20 g por
día, administradas durante un período de 8-10 h. El índice de oxigenación estaba mejorando en tiempo real y
todos los pacientes finalmente se curaron y fueron dados de alta [ 231 ].
Recientemente, un nuevo ensayo clínico para evaluar altas dosis de vitamina C en pacientes con COVID-19
(Identificador: NCT04264533 ) ha comenzado en Wuhan, China. En este ensayo, los investigadores tratarán a
140 pacientes con un control de placebo o vitamina C intravenosa a una dosis de 24 g / día durante 7
días. Evaluarán los requisitos para la ventilación mecánica y los fármacos vasopresores, las puntuaciones de
insuficiencia orgánica, la duración de la estancia en la UCI y la mortalidad a los 28 días [ 232 ].

3.15. Vitamina D

Se sabe que la vitamina D puede estimular la inmunidad innata y modular la inmunidad adquirida [ 233 ]. Sin
embargo, aunque existen varios resultados contradictorios informados en la literatura sobre el efecto de la
vitamina D en las infecciones respiratorias agudas, teniendo en cuenta que la neumonía, la sepsis, la insuficiencia
respiratoria y la dificultad respiratoria aguda se encuentran con frecuencia en pacientes infectados con SARS-
CoV-2, tiene Se ha sugerido que esta vitamina podría ser beneficiosa en pacientes con COVID-19. Un estudio
de metanálisis ha demostrado que la suplementación con vitamina D podría proteger contra las infecciones
respiratorias agudas [ 234] Este beneficio se observó en individuos que recibieron dosis frecuentes (por ejemplo,
diarias) de vitamina D, pero no en aquellos que recibieron dosis de bolo, y este efecto fue más evidente en
individuos con deficiencia de vitamina D. Un estudio realizado con 449 individuos reclutados de un BioBank
del Reino Unido con COVID-19 confirmado tuvo como objetivo establecer si la concentración de 25-
hidroxivitamina D (25 (OH) D) estaba asociada con el riesgo de COVID-19 [ 235 ]. Este estudio no mostró un
vínculo potencial entre las concentraciones de vitamina D y la infección por COVID-19 ni la relación entre esta
vitamina y las diferencias étnicas en la infección por COVID-19. A pesar de este resultado, se están realizando
varios ensayos clínicos para evaluar mejor el papel de la vitamina D en la infección por COVID-19 (Tabla 2)

3.16. Zinc
Se ha demostrado que el zinc inhibe la actividad de la ARN polimerasa de coronavirus y retrovirus y los
ionóforos de zinc exhiben el potencial de bloquear la replicación del virus in vitro [ 236 ]. Además, el zinc
también ha demostrado desempeñar un papel como agente antiinflamatorio en la neumonía en modelos
animales, lo que limita el daño tisular y los efectos sistémicos [ 237 , 238 ]. Además, el trabajo previo realizado
antes de la pandemia de COVID-19 demostró que la cloroquina es un ionóforo de zinc que aumenta el flujo
de Zn 2+ hacia la célula [ 239] Por lo tanto, el zinc se ha considerado como un tratamiento de apoyo en la terapia
de la infección por COVID-19. Recientemente se informó una serie de cuatro casos de pacientes (un hombre de
63 años y tres mujeres con 57, 41 y 26 años) con síntomas clínicos y / o COVID-19 confirmado por laboratorio
que usaban pastillas orales de sal de zinc en dosis altas para aliviar el síntomas de la enfermedad El tratamiento
resultó en una mejora significativa en las medidas objetivas y sintomáticas de la enfermedad, como fiebre y
PaO 2 , después de un día de esta terapia de dosis alta [ 240] Actualmente no existe una dosis estándar para la
administración de suplementos de zinc establecida en el tratamiento de COVID-19, sin embargo, varios ensayos
clínicos están en marcha para evaluar los efectos de la administración de suplementos con zinc solo o en
combinación con otros suplementos o medicamentos como vitamina C, cloroquina, hidroxicloroquina y
azitromicina en COVID-19 (Tabla 2)

3.17. Terapias combinadas

La terapia combinada de hidroxicloroquina / azitromicina ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento

con COVID-19, aunque no se ha establecido un mecanismo de acción claro. Sin embargo, la dinámica molecular
demostró que ambos fármacos actúan en sinergia para evitar el contacto entre el virus y las células de la
membrana plasmática [ 241 ]. La azitromicina muestra similitud con el resto de azúcar del gangliósido GM1, un
lípido que actúa como cofactor de unión del huésped importante. Este antibiótico interactúa con el dominio de
unión a gangliósidos de la proteína de la punta del SARS-CoV-2 y, por lo tanto, evita la unión del virus al
receptor de la célula huésped. Por otro lado, la hidroxicloroquina satura los sitios cercanos al receptor primario
de coronavirus ACE2 [ 241 ].
Recientemente se publicaron los resultados de un ensayo clínico abierto, aleatorizado, de fase II diseñado para
evaluar la eficacia y seguridad de la combinación triple de interferón beta-1b, lopinavir-ritonavir y ribavirina
para el tratamiento de pacientes con COVID-19. El estudio incluyó a 127 pacientes, de los cuales 86 fueron
asignados aleatoriamente al grupo de combinación (combinación de 14 días de lopinavir 400 mg y ritonavir 100
mg cada 12 h, ribavirina 400 mg cada 12 h, y tres dosis de 8 millones de unidades internacionales de interferón
beta-1b en días alternos) y 41 pacientes fueron asignados al grupo control (14 días de lopinavir 400 mg y
ritonavir 100 mg cada 12 h). El punto final primario fue el momento de proporcionar un hisopo nasofaríngeo
negativo para SARS-CoV-2 RT-PCR. El grupo de combinación tuvo un tiempo medio significativamente más
corto desde el inicio del tratamiento del estudio hasta el hisopo nasofaríngeo negativo (7 días) que el grupo
control (12 días), p = 0 · 0010. Los autores concluyeron que la terapia antiviral triple temprana fue segura y
superior al lopinavir-ritonavir solo para aliviar los síntomas y acortar la duración de la eliminación del virus y
la estancia hospitalaria en pacientes con COVID-19 leve a moderado [198 ]. Varios protocolos de combinaciones
de tratamiento con los medicamentos mencionados anteriormente se están probando en ensayos clínicos en curso
(ClinicalTrials.gov 2020). Se muestra un resumen del estado de estos ensayos clínicos accedidos el 13 de junio
en el banco de datos ClinicalTrials.gov enTabla 2.

3.18 Primeras vacunas en investigación

Una vacuna llamada ChAdOx1 nCoV-19 fue la primera vacuna en ingresar al ensayo clínico de fase I con el
objetivo de evaluar si las personas sanas pueden protegerse del COVID-19. Esta vacuna en investigación,
desarrollada en el Instituto Jenner de la Universidad de Oxford, protegió a seis macacos rhesus de la neumonía
causada por el SARS-CoV-2 [ 242 ]. Se comenzó a reclutar voluntarios en Oxford el día 23 Abril rd , 2020. Se
espera que alrededor de 1.100 personas a tomar parte en el juicio con la mitad de recibir la vacuna y el otro
grupo de control mitad. La vacuna se basa en un vector de vacuna de adenovirus y la proteína de la punta del
SARS-CoV-2 y se ha producido en Oxford [ 243 ].
Otra vacuna candidata para COVID-19 llamado ARNm-1273 fue desarrollada por los datos de la empresa
Moderna 1 y fase farmacéuticas se anunció de mayo 18 de ju, 2020. El ARNm-1273 es una vacuna de ARNm
contra el SARS-CoV-2 que codifica una forma estabilizada de prefusión de la proteína Spike (S). La vacuna ha
demostrado generar una respuesta inmune similar a la respuesta observada en personas infectadas por el virus y
recuperadas. A pesar de los datos limitados, en el ensayo de fase I, ocho pacientes que recibieron dosis bajas y
medias de 25 y 100 μg de la vacuna respectivamente, desarrollaron anticuerpos neutralizantes contra el SARS-
CoV-2. Una de las personas que recibió 100 μg desarrolló enrojecimiento en el sitio de inyección, lo que se
considera un criterio para el evento adverso de grado 3. Tres voluntarios sometidos a la dosis más alta probada
de 250 μg presentaron estos eventos adversos después de recibir la segunda de las dos dosis [ 244 ].
Zhu y col. [ 237 ] informó el 22 de mayo y los resultados de un ensayo clínico ( NCT04313127) donde probaron
la seguridad, la tolerabilidad y la inmunogenicidad de una vacuna COVID-19 vectorizada con adenovirus
recombinante tipo 5. Los adultos sanos de entre 18 y 60 años se inscribieron secuencialmente y se asignaron a
uno de los tres grupos de dosis (5 × 10¹⁰, 1 × 10¹¹ y 1 · 5 × 10¹¹ partículas virales) para recibir una inyección
intramuscular de vacuna. 108 participantes (51% hombres, 49% mujeres; edad media 36 · 3 años) fueron
reclutados y recibieron la dosis baja (n = 36), la dosis media (n = 36) o la dosis alta (n = 36) de la vacuna . Los
anticuerpos ELISA y los anticuerpos neutralizantes aumentaron significativamente el día 14 y alcanzaron su
punto máximo 28 días después de la vacunación. La respuesta específica de células T alcanzó su punto máximo
el día 14 después de la vacunación. Los autores concluyeron que esta vacuna era tolerable, inmunogénica y
justifica una mayor investigación [ 245] A pesar de ser preliminares, estos resultados son alentadores y arrojan la
esperanza de un tratamiento efectivo en el futuro cercano. Además de estas vacunas, hay más de 140 ensayos
clínicos registrados en el banco de datos ClinicalTrials.Gov.
Ir:

4. OBSERVACIONES FINALES
A pesar de los grandes esfuerzos en todo el mundo para tratar de encontrar un medicamento eficaz contra el
SARS-CoV-2, aún no existe un consenso sobre una terapia definitiva para COVID-19. El uso de medicamentos
reutilizados ha demostrado ser una buena alternativa con resultados prometedores, mientras que una vacuna
efectiva aún no está disponible. En esta revisión incorporamos únicos fármacos y tratamientos clave que han
sido probados y demostrado potencial para su uso contra el virus SARS-CoV-2 a partir de junio 13 º, 2020. Sin
embargo, los resultados obtenidos hasta ahora con el uso de medicamentos reutilizados deben enfrentarse con
precaución. Desafortunadamente, la presión impuesta por el creciente número de muertos y la gran atención de
los medios y la política sobre la pandemia han estimulado la publicación de algunos estudios pequeños o
incompletos en humanos con datos clínicos empíricos cuestionables, muchos de ellos sin un rigor científico
deseable. Este hecho ha sido objeto de un amplio debate. Como resultado, se ha producido información errónea
y confusión, lo que dificulta las acciones importantes para combatir el avance de COVID-19 y conduce a un
descrédito innecesario en la ciencia. De hecho,246 ]. Este hecho tuvo un impacto directo en los ensayos clínicos
en curso, causando una suspensión temporal y comprometiendo los resultados tan esperados. Por otro lado,
según lo declarado por Zhang et. Alabama. [ 27 ] "la ciencia sólida debería comunicarse eficazmente a los
responsables políticos y debería constituir la base principal en la toma de decisiones en medio de esta
pandemia". Además, solo un ensayo controlado aleatorio riguroso y bien diseñado puede proporcionar datos
fiables y generalizados para la seguridad y el uso eficaz de medicamentos para tratar a pacientes infectados
[ 247] A pesar del gran desafío planteado por la pandemia de COVID-19 y los problemas éticos que surgen, los
esfuerzos continuos para combatir el virus y la excelencia y el trabajo duro de muchos grupos de investigación
en todo el mundo ofrecen la esperanza de que en un futuro cercano podamos ganar esta batalla.
Ir:

Fondos
Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de agencias de financiación en los sectores público,
comercial o sin fines de lucro.
Ir:

Referencias no citadas
[ 79 , 80 ].
Ir:

Declaración de interés en competencia

no hay conflicto de interes
Ir:

Referencias
1. Organización Mundial de la Salud. https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-
remarks-at-the-mission-briefing-on-covid-19 --- 12-marzo-2020. (consultado el 16 de mayo de 2020).
2. Zhu N., Zhang D., Wang W., Li X., Yang B., Song J., Zhao X., Huang B., Shi W., Lu R., Niu P., Zhan F.,
Ma X., Wang D., Xu W., Wu G., Gao GF, Tan W., Equipo de investigación e investigación sobre nuevos
coronavirus de China Un nuevo coronavirus de pacientes con neumonía en China, 2019. N. Engl. J.
Med. 2020; 382 (8): 727–733. doi: 10.1056 / NEJMoa2001017. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
3. Zhan M., Qin Y., Xue X., Zhu S. Muerte de Covid-19 de 23 trabajadores de la salud en China. N. Engl. J.
Med. 2020 doi: 10.1056 / NEJMc2005696. Publicación anticipada en línea. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
4. Verity R., Okell LC, Dorigatti I., Winskill P., Whittaker C., Imai N., Cuomo-Dannenburg G., Thompson H.,
Walker PGT, Fu H., Dighe A., Griffin JT, Baguelin M., Bhatia S., Boonyasiri A., Cori A., Cucunubá Z., FitzJohn
R., Gaythorpe K., Green W., Hamlet A., Hinsley W., Laydon D., Nedjati-Gilani G., Riley S., van Elsland S.,
Volz E., Wang H., Wang Y., Xi X., Donnelly CA, Ghani AC, Ferguson NM Estimaciones de la gravedad de la
enfermedad por coronavirus 2019: un análisis basado en modelos. Lancet Infect Dis. 2020 30 de marzo: S1473-
3099 (20) 30243-7. doi: 10.1016 / S1473-3099 (20) 30243-7. Epub antes de la impresión. Errata en: Lancet
Infect Dis. (2020) 15 de abril; Errata en: Lancet Infect Dis. 2020 4 de mayo ;: PMID: 32240634; PMCID:
PMC7158570. [ Google Académico ]
5. Gralinski LE, Menachery VD Retorno del coronavirus: 2019-nCoV. Virus 2020; 12 (2): 135. doi: 10.3390 /
v12020135. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
6. Zhou P., Yang XL, Wang XG, Hu B., Zhang L., Zhang W., Si HR, Zhu Y., Li B., Huang CL, Chen HD, Chen
J., Luo Y., Guo H., Jiang RD, Liu MQ, Chen Y., Shen XR, Wang X., Zheng XS, Zhao K., Chen QJ, Deng F.,
Liu LL, Yan B., Zhan FX, Wang YY, Xiao GF, Shi ZL Un brote de neumonía asociado con un nuevo
coronavirus de probable origen de murciélago. Naturaleza. 2020; 579 (7798): 270–273. doi: 10.1038 / s41586-
020-2012-7. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
7. Organización Mundial de la Salud Nombrando la enfermedad por coronavirus (COVID-19) y el virus que la
causa. 2020. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-
guidance (consultado el 16 de mayo de 2020)
8. Virological.org. Novela 2019 del genoma del coronavirus. http://virological.org/t/issues-with-sars-cov-2-
sequencing-data/473 (consultado el 16 de mayo de 2020).
9. Li Q., Guan X., Wu P., Wang X., Zhou L., Tong Y., Ren R., Leung KSM, Lau EHY, Wong JY, Xing X.,
Xiang N., Wu Y. , Li C., Chen Q., Li D., Liu T., Zhao J., Liu M., Tu W., Chen C., Jin L., Yang R., Wang Q.,
Zhou S., Wang R., Liu H., Luo Y., Liu Y., Shao G., Li H., Tao Z., Yang Y., Deng Z., Liu B., Ma Z., Zhang Y.,
Shi G. , Lam TTY, Wu JT, Gao GF, Cowling BJ, Yang B., Leung GM, Feng Z. Dinámica de transmisión
temprana en Wuhan, China, de la nueva neumonía infectada por coronavirus. N Engl J Med. 2020; 382 (13):
1199–1207. doi: 10.1056 / NEJMoa2001316. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]
10. Andersen KG, Rambaut A., Lipkin WI, Holmes EC, Garry RF El origen próximo de SARS-CoV-2. Nat
Med. 2020; 26 (4): 450–452. doi: 10.1038 / s41591-020-0820-9. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
11. Liu P., Jiang JZ, Wan X., Hua Y., Li L., Zhou J., Wang X., Hou F., Chen J., Zou J., Chen J. Son los
pangolines el anfitrión intermedio de ¿El nuevo coronavirus 2019 (SARS-CoV-2)? PLoS Pathog. 2020; 16 (5)
doi: 10.1371 / journal.ppat.1008421. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
12. Zhang T., Wu Q., Zhang Z. 2020. Homología de pangolín asociada con 2019-nCoV
bioRxiv. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
13. Resumen de la misión de la Organización Mundial de la Salud: Visita de campo de la OMS a Wuhan,
China. 2020. https://www.who.int/china/news/detail/22-01-2020-field-visit-wuhan-china-jan-2020 20-21 de
enero. (consultado el 16 de mayo de 2020)
14. Iniciativa global para compartir todos los datos de influenza 27,000 secuencias genómicas virales de hCoV-
19 compartidas con una velocidad sin precedentes a través de
GISAID. 2020. https://www.gisaid.org/ (consultado el 16 de mayo de 2020)
15. Chen Y., Liu Q., Guo D. Coronavirus: estructura del genoma, replicación y patogénesis. J.
Med. Virol 2020; 92 (4): 418–423. doi: 10.1002 / jmv.25681. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
16. Paraskevis D., Kostaki EG, Magiorkinis G., Panayiotakopoulos G., Sourvinos G., Tsiodras S. El análisis
evolutivo de genoma completo del nuevo virus corona (2019-nCoV) rechaza la hipótesis de emergencia como
resultado de un reciente evento de recombinación Infectar Gen Evol. 2020; 79 : 104212. doi: 10.1016 /
j.meegid.2020.104212. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
17. Schoeman D., Fielding BC Proteína de envoltura de coronavirus: conocimiento
actual. Virol J. 2019; 16 (69): 1–22. doi: 10.1186 / s12985-019-1182-0. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
18. Yan R., Zhang Y., Li Y., Xia L., Guo Y., Zhou Q. Base estructural para el reconocimiento de SARS-CoV-
2 por el ACE2 humano de longitud completa. Ciencias. 2020; 367 (6485): 1444–1448. doi: 10.1126 /
science.abb2762. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
19. Ou X., Liu Y., Lei X., Li P., Mi D., Ren L., Guo L., Guo R., Chen T., Hu J., Xiang Z., Mu Z., Chen X.,
Chen J., Hu K., Jin Q., Wang J., Qian Z. Caracterización de la glucoproteína espiga de SARS-CoV-2 en la
entrada del virus y su reactividad cruzada inmune con SARS-CoV. Nat. Commun. 2020; 11 (1): 1620. doi:
10.1038 / s41467-020-15562-9. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
20. Wu F., Zhao S., Yu B., Chen YM., Wang W., Song ZG., Hu Y., Tao ZW., Tian JH., Pei YY., Yuan ML.,
Zhang YL., Dai FH., Liu Y., Wang QM., Zheng JJ., Xu L., Holmes EC, Zhang YZ. Un nuevo coronavirus
asociado con la enfermedad respiratoria humana en China. Naturaleza. 2020; 579 : 265–269. doi: 10.1038 /
s41586-020-2008-3. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
21. Wan Y., Shang J., Graham R., Baric RS, Reconocimiento del receptor Li F. por el nuevo coronavirus de
Wuhan: análisis basado en estudios estructurales de larga década del coronavirus del SARS. J.
Virol. 2020; 94 (7) doi: 10.1128 / JVI.00127-20. e00127-20. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
22. Walls AC, Park YP., Tortorici MA, Wall A., McGuire AT, Veesler D. Estructura, función y antigenicidad
de la glucoproteína de la punta del SARS-CoV-2. Célula. 2020; 180 : 281–292. doi: 10.1016 /
j.cell.2020.02.058. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
23. Wrapp D., Wang N., Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O., Graham BS, McLellan JS Cryo-EM
estructura de la espiga 2019-nCoV en la conformación de prefusión. Ciencias. 2020; 367 : 1260-
1263. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
24. Hindson J. COVID-19: ¿Transmisión fecal-oral? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020; 17 : 259. doi:
10.1038 / s41575-020-0295-7. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
25. Van Doremalen N., Bushmaker T., Morris DH, Holbrook MG, Gamble A., Williamson BN, Tamin A.,
Harcourt JL, Thornburg NJ, Gerber SI, Lloyd-Smith JO, de Wit E., Munster VJ Aerosol y la estabilidad de la
superficie del SARS-CoV-2 en comparación con el SARS-CoV-1. New Engl. J. Med. 2020; 382 (16): 1564-
1567. doi: 10.1056 / NEJMc2004973. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
26. Xu Y., Li X., Zhu B., Liang H., Fang C., Gong Y., Guo Q., Sun X., Zhao D., Shen J., Zhang H., Liu H., Xia
H., Tang J., Zhang K., Gong S. Características de la infección pediátrica por SARS-CoV-2 y evidencia potencial
de desprendimiento viral fecal persistente. Nat. Medicina. 2020; 26 (4): 502–505. doi: 10.1038 / s41591-020-
0817-4. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
27. Zhang R., Li Y., Zhang AL, Wang Y., Molina MJ Identificar la transmisión aérea como la ruta dominante
para la propagación de COVID-19. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos. 2020: 202009637. doi: 10.1073 /
pnas.2009637117. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
28. Channappanavar R., Zhao J., Perlman S. Respuesta inmunitaria mediada por células T a coronavirus
respiratorios. Immunol Res. 2014; 59 (1–3): 118–128. doi: 10.1007 / s12026-014-8534-z. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
29. Nelemans T., Kikkert M. Evasión inmune innata viral y la patogenia de las infecciones emergentes por el
virus del ARN. Virus 2019; 11 (10): 961. doi: 10.3390 / v11100961. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
30. Aguirre-Duarte N. ¿Pueden las personas con COVID-19 asintomático o pre-sintomático infectar a otros: una
revisión sistemática de datos primarios. medRxiv. 2020 doi: 10.1101 /
2020.04.08.20054023. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
31. Hu Z., Song C., Xu C., Jin G., Chen Y., Xu X., Ma H., Chen W., Lin Y., Zheng Y., Wang J., Hu Z., Yi Y.,
Shen H. Características clínicas de 24 infecciones asintomáticas con COVID-19 examinadas entre contactos
cercanos en Nanjing, China. Sci. China Life Sci. 2020; 63 (5): 706–711. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
32. Centro para el Control de Enfermedades Protéjase. 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-
ncov/prevent-getting-sick/prevention.html (consultado el 22 de mayo de 2020)
33. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S., Krüger N., Herrler T., Erichsen S., Schiergens TS, Herrler
G., Wu NH, Nitsche A., Müller MA, Drosten C., Pöhlmann S. La entrada de células SARS-CoV-2 depende de
ACE2 y TMPRSS2 y está bloqueada por un inhibidor de proteasa clínicamente probado. Célula. 2020; 181 (2):
271–280. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
34. Shirato K., Kawase M., Matsuyama S. Los coronavirus humanos de tipo salvaje prefieren TMPRSS2 de
superficie celular a las catepsinas endosómicas para la entrada celular. Virología. 2018; 517 : 9-15. [ Artículo
gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
35. de Wit E., van Doremalen N., Falzarano D., Munster VJ SARS y MERS: percepciones recientes sobre
coronavirus emergentes. Nat Rev Microbiol. 2016; 14 (8): 523–534. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
36. Chan JFW, Yuan S., Kok KH, To KKW, Chu H., Yang J., Xing F., Liu J., Yip CC-Y., Poon RW-S., Tsoi
HW., Lo SK- F., Chan KH., Poon VK-M., Chan WM., Ip JD., Cai JP., Cheng VC-C., Chen H., Hui CK-M.,
Yuen KY. Un grupo familiar de neumonía asociado con el nuevo coronavirus de 2019 que indica la transmisión
de persona a persona: un estudio de un grupo familiar. Lanceta. 2020; 395 (10223): 514-523. [ Artículo gratuito
de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
37. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y., Qiu Y., Wang J., Liu Y., Wei Y., Xia J., Yu T., Zhang
X., Zhang L.Características epidemiológicas y clínicas de 99 casos de neumonía por coronavirus novedosa de
2019 en Wuhan, China: un estudio descriptivo. Lanceta. 2020; 395 (10223): 507-513. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
38. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y., Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L., Shan H., Lei CL, Hui DSC, Du B., Li LJ, Zeng
G., Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T., Chen PY, Xiang J., Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L.,
Liu Y., Hu YH, Peng P., Wang JM, Liu JY, Chen Z., Li G., Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J., Ye CJ, Zhu SY, Zhong
NS China Grupo de expertos en tratamiento médico de China para Covid-19. Características clínicas de la
enfermedad por coronavirus 2019 en China. N Engl J Med. 2020; 382 (18): 1708-1720. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
39. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., Zhang L., Fan G., Xu J., Gu X., Cheng Z., Yu T., Xia J.,
Wei Y., Wu W., Xie X., Yin W., Li H., Liu M., Xiao Y., Gao H., Guo L., Xie J., Wang G., Jiang R ., Gao Z.,
Jin Q., Wang J., Cao B. Características clínicas de pacientes infectados con el nuevo coronavirus 2019 en
Wuhan, China. Lanceta. 2020; 395 (10223): 497–506. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google
Scholar ]
40. Li Q., Guan X., Wu P., Wang X., Zhou L., Tong Y., Ren R., Leung KSM, Lau EHY, Wong JY, Xing X.,
Xiang N., Wu Y. , Li C., Chen Q., Li D., Liu T., Zhao J., Liu M., Tu W., Chen C., Jin L., Yang R., Wang Q.,
Zhou S., Wang R., Liu H., Luo Y., Liu Y., Shao G., Li H., Tao Z., Yang Y., Deng Z., Liu B., Ma Z., Zhang Y.,
Shi G. , Lam TTY, Wu JT, Gao GF, Cowling BJ, Yang B., Leung GM, Feng Z. Dinámica de transmisión
temprana en Wuhan, China, de la nueva neumonía infectada por coronavirus. N. Engl. J. Med. 2020; 382 (13):
1199–1207. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
41. Tian S., Hu N., Lou J., Chen K., Kang X., Xiang Z., Chen H., Wang D., Liu N., Liu D., Chen G., Zhang Y.,
Li D., Li J., Lian H., Niu S., Zhang L., Zhang J. Características de la infección por COVID-19 en Beijing. J
infectar. 2020; 80 (4): 401–406. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
42. Paderno A., Schreiber A., Grammatica A., Raffetti E., Tomasoni M., Gualtieri T., Taboni S., Zorzi S.,
Lombardi D., Deganello A., Redaelli De Zinis LO, Maroldi R. , Mattavelli D. Alteraciones del olor y el gusto
en Covid-19: un análisis transversal de diferentes cohortes. Int Forum Alergia Rhinol. 2020 doi: 10.1002 /
alr.22610. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
43. Sedaghat AR, Gengler I., Disfunción olfativa MM de Speth: un síntoma altamente prevalente de COVID-
19 con importancia para la salud pública. Otolaryngol Head Neck Surg. 2020 doi: 10.1177 /
0194599820926464. 194599820926464. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
44. Yan CH, Faraji F., Prajapati DP, Boone CE, Asociación DeConde AS de disfunción quimiosensorial y
Covid-19 en pacientes que presentan síntomas similares a la gripe. Int Forum Alergia Rhinol. 2020 doi: 10.1002
/ alr.22579. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
45. Yang J., Zheng Y., Gou X., Pu K., Chen Z., Guo Q., Ji R., Wang H., Wang Y., Zhou Y. Prevalencia de
comorbilidades y sus efectos en pacientes infectados con SARS-CoV-2: una revisión sistemática y
metaanálisis. Int J Infect Dis. 2020; 94 : 91-95. doi: 10.1016 / j.ijid.2020.03.017. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
46. Merad M., Martin JC Inflamación patológica en pacientes con COVID-19: un papel clave para monocitos y
macrófagos. Nat. Rev. Immunol. 2020 doi: 10.1038 / s41577-020-0331-4. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
47. Yang X., Yu Y., Xu J., Shu H., Xia JA, Liu H., Wu Y., Zhang L., Yu Z., Fang M., Yu T., Wang Y., Pan S.,
Zou X., Yuan S., Shang Y. Curso clínico y resultados de pacientes críticamente enfermos con neumonía por
SARS-CoV-2 en Wuhan, China: un estudio observacional, retrospectivo y de un solo centro. Lancet
Respir. Medicina. 2020; 8 (5): 475–481. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
48. Chen G., Wu D., Guo W., Cao Y., Huang D., Wang H., Wang T., Zhang X., Chen H., Yu H., Zhang X.,
Zhang M., Wu S., Song J., Chen T., Han M., Li S., Luo X., Zhao J., Ning Q. Características clínicas e
inmunológicas de la enfermedad por coronavirus severa y moderada 2019. J. Clin. Invertir. 2020; 130 (5):
2620–2629. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
49. Qin C., Zhou L., Hu Z., Zhang S., Yang S., Tao Y., Xie C., Ma K., Shang K., Wang W., Tian DS
Desregulación de la respuesta inmune en pacientes con COVID-19 en Wuhan, China. Clin. Infectar. Dis. 2020
doi: 10.1093 / cid / ciaa248. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
50. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., Xiang J., Wang Y., Song B., Gu X., Guan L., Wei Y., Li H.,
Wu X., Xu J., Tu S., Zhang Y., Chen H., Cao B. Curso clínico y factores de riesgo de mortalidad de pacientes
hospitalizados adultos con COVID-19 en Wuhan, China: un estudio de cohorte retrospectivo
. Lanceta. 2020; 395 (10229): 1054-1062. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
51. Perrone LA, Plowden JK, García-Sastre A., Katz JM, Tumpey TM H5N1 y la infección por el virus de la
influenza pandémica de 1918 provocan una infiltración temprana y excesiva de macrófagos y neutrófilos en los
pulmones de los ratones. PLoS Pathog. 2008; 4 doi: 10.1371 / journal.ppat.1000115. [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]
52. D'Elia RV, Harrison K., Oyston PC, Lukaszewski RA, Clark GC Apuntando a la 'tormenta de citoquinas'
para beneficio terapéutico. Clin. Vacuna Immunol. 2013; 20 (3): 319–327. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
53. Meduri GU, Kohler G., Headley S., Tolley E., Stentz F., Postlethwaite A. Citocinas inflamatorias en el BAL
de pacientes con SDRA. La elevación persistente en el tiempo predice un mal resultado. Cofre. 1995; 108 :
1303-1314. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
54. Bouros D., Alexandrakis MG, Antoniou KM, Agouridakis P., Pneumatikos I., Anevlavis S., Pataka A.,
Patlakas G., Karkavitsas N., Kyriakou D. La importancia clínica de las citoquinas inflamatorias del suero y del
lavado broncoalveolar en pacientes en riesgo de síndrome de dificultad respiratoria aguda. BMC
Pulm. Medicina. 2004; 4 : 6. doi: 10.1186 / 1471-2466-4-6. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
55. Yao Z., Zheng Z., Wu K., Junhua Z. Modulación del entorno inmunitario en pacientes con neumonía causada
por coronavirus: SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2. Envejecimiento (Albany NY). 2020; 12 (9): 7639–
7651. doi: 10.18632 / envejecimiento.1010101. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]
56. Xiong Y., Liu Y., Cao L., Wang D., Guo M., Jiang A. Características transcriptómicas del líquido de lavado
broncoalveolar y las células mononucleares de sangre periférica en pacientes con COVID-19. Emerg Microbios
Infect. 2020; 9 (1): 761–770. doi: 10.1080 / 22221751.2020.1747363. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
57. Wong CK, Lam CW, Wu AK, Ip WK, Lee NL, Chan IH, Lit LC, Hui DS, Chan MH, Chung SS, Sung JJ
Plasma citocinas inflamatorias y quimiocinas en el síndrome respiratorio agudo severo. Clin Exp
Immunol. 2004; 136 : 95-103. doi: 10.1111 / j.1365-2249.2004.02415.x. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
58. La infección Mahallawi WH, Khabour OF, Zhang Q., Makhdoum HM, Suliman BA MERS-CoV en
humanos está asociada con un perfil de citocinas Th1 y Th17 proinflamatorio. Citocina 2018; 104 : 8-13. doi:
10.1016 / j.cyto.2018.01.025. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
59. Durham LE, Kirkham BW, Taams LS Contribución de la vía IL-17 a la psoriasis y la artritis psoriásica. Curr
Rheumatol Rep. 2015; 17 : 55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
60. Raychaudhuri SP, Raychaudhuri SK Razones mecánicas para atacar la interleucina17A en la
espondiloartritis. Arthritis Res Ther. 2017; 19 : 51. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
61. Pacha O., Sallman MA, Evans SE COVID-19: ¿un caso para inhibir la IL-17? Nat Rev Immunol. 2020; 20 :
345–346. doi: 10.1038 / s41577-020-0328-z. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]
62. Gao Y., Li T., Han M., Li X., Wu D., Xu Y., Zhu Y., Liu Y., Wang X., Wang L. Utilidad diagnóstica de
determinaciones de datos de laboratorio clínico para pacientes con el grave COVID-19. J. Med. Virol 2020 doi:
10.1002 / jmv.25770. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
63. D'Acquisto F., Maione F., Pederzoli-Ribeil M. De IL-15 a IL-33: la lista interminable de nuevos jugadores
en la inflamación. ¿Es hora de olvidar la humilde aspirina y seguir adelante? Biochem. Pharmacol 2010; 79 :
525-534. doi: 10.1016 / j.bcp.2009.09.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
64. Casillo GM, Mansour AA, Raucci F., Saviano A., Mascolo N., Iqbal AJ, Maione F. ¿Podría IL-17
representar un nuevo objetivo terapéutico para el tratamiento y / o manejo del síndrome respiratorio relacionado
con COVID-19? ? Pharmacol Res. 2020; 156 : 104791. doi: 10.1016 / j.phrs.2020.104791. [ Artículo gratuito
de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
65. Raucci F., Mansour AA, Casillo GM, Saviano A., Caso F., Scarpa R., Mascolo N., Iqbal AJ, Maione F.
Interleukin-17A (IL-17A), una molécula clave de lo innato y adaptativo inmunidad y su posible implicación en
los mecanismos trombóticos y vasculares relacionados con COVID-19. Autoimmun Rev. 2020; 19 (7):
102572. doi: 10.1016 / j.autrev.2020.102572. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]
66. Ceccarelli G., Nardi K., Marchesani F. Carta al editor en respuesta al artículo "¿Podría IL-17 representar un
nuevo objetivo terapéutico para el tratamiento y / o manejo del síndrome respiratorio relacionado con COVID-
19?". Pharmacol Res. 2020; 158 : 104933. doi: 10.1016 / j.phrs.2020.104933. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
67. Wu D., respuestas Yang XO TH17 en la tormenta de citoquinas de COVID-19: un objetivo emergente del
inhibidor de JAK2 fedratinib. J. Microbiol. Immunol Infectar. 2020 doi: 10.1016 /
j.jmii.2020.03.005. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
68. José RJ, Manuel A. Tormenta de citoquinas COVID-19: la interacción entre inflamación y
coagulación. Lancet Respir Med. 2020; 20 doi: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30216-2. S2213-
2600. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
69. Andreakos E., Zanoni I., Galani IE Lambda salen a la luz los interferones: citocinas de doble función que
median la inmunidad antiviral y el control de daños. Curr Opin Immunol. 2019; 56 : 67-75. [ Artículo gratuito
de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
70. Syedbasha M., Egli A. Interferón Lambda: modulación de la inmunidad en enfermedades infecciosas. Frente
Immunol. 2017; 8 : 119. doi: 10.3389 / fimmu.2017.00119. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
71. Galani IE, Triantafyllia V., Eleminiadou EE, Koltsida O., Stavropoulos A., Manioudaki M., Thanos D.,
Doyle SE, Kotenko SV, Thanopoulou K. Interferón-lambda media la protección antiviral de primera línea no
redundante contra el virus de la gripe infección sin comprometer la aptitud del huésped. Inmunidad. 2017; 46 :
875–890. e6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
72. Andreakos E., Tsiodras S. COVID-19: interferón lambda contra carga viral e hiperinflamación. EMBO Mol
Med. 2020; 12 (6): e12465. doi: 10.15252 / emmm.202012465. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
73. Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li D., Sun Z. El tratamiento anticoagulante se asocia con una disminución
de la mortalidad en pacientes con enfermedad grave por coronavirus 2019 con coagulopatía. J
Thromb. Haemost 2020: 1–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
74. Kong W., Li Y., Peng M., Kong D., Yang X., Wang L., Liu M. Detección de SARS-CoV-2 en pacientes con
enfermedades similares a la gripe. Nat. Microbiol 2020; 5 : 675–678. doi: 10.1038 / s41564-020-0713-
1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
75. Hallazgos de Kanne JP Chest CT en 2019 nuevas infecciones por coronavirus (2019-nCoV) de Wuhan,
China: puntos clave para el radiólogo. Radiología. 2020 doi: 10.1148 /
radiol.2020200241. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
76. Zhou S., Wang Y, Zhu T., Xia L. CT características de la enfermedad coronavirus 2019 (COVID-19)
neumonía en 62 pacientes en Wuhan, China. AJR Am. J. Roentgenol. 2020; 5 : 1–8. doi: 10.2214 /
AJR.20.22975. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
77. Gattinoni L., Chiumello D., Caironi P., Busana M., Romitti F., Brazzi L., Camporota L. Neumonía por
COVID-19: ¿diferentes tratamientos respiratorios para diferentes fenotipos? Cuidados Intensivos Med. 2020
doi: 10.1007 / s00134-020-06033-2. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
78. Yoshimoto FK Las proteínas del síndrome respiratorio agudo severo Coronavirus-2 (SARS CoV-2 o n-
COV19), la causa de COVID-19. Proteína J. 2020; 39 : 198–216. doi: 10.1007 / s10930-020-09901-
4. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
79. Huang C., Lokugamage KG, Rozovics JM, Narayanan K., Semler BL, Makino S. SARS La proteína nsp1
del coronavirus induce la división endonucleolítica dependiente de la plantilla de los ARNm: los ARNm virales
son resistentes a la escisión del ARN inducida por nsp1. PLoS Pathog. 2011; 7 doi: 10.1371 /
journal.ppat.1002433. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
80. Cornillez-Ty CT, Liao L., Yates JR, Kuhn P., Buchmeier MJ La proteína no estructural del coronavirus del
síndrome respiratorio agudo severo 2 interactúa con un complejo de proteína huésped involucrado en la
biogénesis mitocondrial y la señalización intracelular. J Virol. 2009; 83 : 10314-10318. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
81. Lei J., Kusov Y., Hilgenfeld R. Nsp3 de coronavirus: estructuras y funciones de una gran proteína
multidominio. Res antivirales. 2018; 149 : 58-74. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
82. Baez-Santos YM, St. John SE, Mesecar AD La proteasa similar a la papaína del coronavirus del SARS:
estructura, función e inhibición por compuestos antivirales diseñados. Res antivirales. 2015; 115 : 21-
38. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
83. Sakai Y., Kawachi K., Terada Y., Omori H., Matsura Y, Kamitani W. El cambio de dos aminoácidos en la
nsp4 del coronavirus SARS elimina la replicación viral. Virología. 2017; 510 : 165-174. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
84. Tomar S., Johnston ML, St. John SE, Osswald HL, Nyalapatla PR, Paul LN, Ghosh AK, Denison MR,
Mesecar AD Ligand indujo dimerización del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) coronavirus nsp5
proteasa (3CLpro) implicaciones para Regulación nsp5 y el desarrollo de antivirales. J. Biol. Chem 2015; 290 :
19403-19422. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
85. Cottam EM, Whelband MC, Wileman T. Coronavirus NSP6 restringe la expansión del
autofagosoma. Autofagia 2014; 10 : 1426–1441. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
86. Te Velthuis AJ, van de Worm SH, Snijder E. El complejo SARScoronavirus nsp7 + nsp8 es una ARN
polimerasa multimérica única capaz tanto de iniciación de novo como de extensión del cebador. Acidos
Nucleicos Res. 2012; 40 : 1737-1747. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
87. Zhao S., Ge X., Wang X., Liu A., Guo X., Zhou L., Yu K., Yang H. La ARN helicasa 5 de DEAD-box
regula positivamente la replicación del síndrome reproductivo y respiratorio porcino virus al interactuar con
Nsp9 viral in vitro. Virus Res. 2015; 195 : 217–224. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google
Scholar ]
88. Ma Y., Wu L., Shaw N., Gao Y., Wang J., Sun Y., Lou Z., Yan L., Zhang R., Rao Z. Base estructural y
análisis funcional del coronavirus SARS Complejo nsp14-nsp10. Proc Natl Acad Sci Estados
Unidos. 2015; 112 : 9436–9441. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
89. Wang Y., Sun Y., Wu A., Xu S., Pan R., Zeng C., Jin X., Ge X., Shi Z., Ahola T., Guo D. Coronavirus nsp10
/ nsp16 metiltransferasa puede ser dirigido por el péptido derivado de nsp10 in vitro e in vivo para reducir la
replicación y la patogénesis. J Virol. 2015; 89 : 8416–8427. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google
Scholar ]
90. Subissi L., Posthuma CC, Collet A., Zevenhoven-Dobbe JC, Gorbalenya AE, Decroly E., Snijder EJ, Canard
B., Imbert I. Un complejo de proteínas de coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo integra actividades
de ARN polimerasa y exonucleasa procesivas . Proc Natl Acad Sci Estados Unidos. 2014; 111 : E3900 –
E3909. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
91. Ivanov KA, Thiel V., Dobbe JC, van der Meer Y., Snijder EJ, Ziebuhr J. Múltiples actividades enzimáticas
asociadas con el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus helicasa. J Virol. 2004; 78 : 5619–
5632. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
92. Caso JB, Ashbrook AW, Dermody TS, Denison MR Mutagénesis de residuos de unión a S-adenosil-1-
metionina en coronavirus nsp14 N7-metiltransferasa demuestra requisitos diferentes para la traducción del
genoma y la resistencia a la inmunidad innata. J Virol. 2016; 90 : 7248–7256. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
93. Bhardwaj K., Sun J., Holzenburg A., Guarino LA, Kao CC, reconocimiento y escisión de ARN por la
endoribonucleasa de coronavirus del SARS. J Mol Biol. 2006; 361 : 243–256. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
94. Hackbart M., Deng X., Baker S. C La endoribonucleasa de coronavirus se dirige a las secuencias de
poliuridina viral para evadir la activación de los sensores del huésped. Proc Natl Acad Sci Estados
Unidos. 2020; 117 : 8094–8103. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
95. Decroly E., Debarnot C., Ferron F., Bouvet M., Coutard B., Imbert I., Gluais L., Papageorgiou N., Sharff
A., Bricogne G., Ortiz-Lombardia M., Lescar J ., Canard B. Estructura cristalina y análisis funcional del
complejo sars-coronavirus RNA cap 2'-O-methyltransferase nsp10 / nsp16. PLoS Pathog. 2011; 7 [ Google
Académico ]
96. Ou X., Liu Y., Lei X., Li P., Mi D., Ren L., Guo L., Guo R., Chen T., Hu J., Xiang Z., Mu Z., Chen X.,
Chen J., Hu K., Jin Q., Wang J., Qian Z. Caracterización de la glucoproteína espiga de SARS-CoV-2 en la
entrada del virus y su reactividad cruzada inmune con SARS-CoV. Nat Commun. 2020; 11 (1): 1620. doi:
10.1038 / s41467-020-15562-9. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
97. Calligari P., Bobone S., Ricci G., Bocedi A. Investigación molecular de las proteínas SARS-CoV-2 y sus
interacciones con medicamentos antivirales. Virus 2020; 12 : 445. [ Google Académico ]
98. Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M., Shoichet BK, Krogan NJ Un mapa de interacción de proteínas SARS-
CoV-2 revela objetivos para la reutilización de fármacos. Naturaleza. 2020 doi: 10.1038 / s41586-020-2286-
9. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
99. Chen YW, Yiu CB, Wong KY Predicción de la estructura de la proteasa similar a 3C (3CL pro) SARS-CoV-
2 (2019-nCoV): el examen virtual revela velpatasvir, ledipasvir y otros candidatos para la reutilización de
fármacos. F1000Res. 2020; 9 : 129. doi: 10.12688 / f1000research.22457.2. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
100. Retallack H., Di Lullo E., Arias C., Knopp KA, Laurie MT, Sandoval-Espinosa C., Mancia Leon WR,
Krencik R., Ullian EM, Spatazza J., Pollen AA, Mandel-Brehm C. , Nowakowski TJ, Kriegstein AR, tropismo
celular de virus DeRisi JL Zika en el cerebro humano en desarrollo e inhibición por azitromicina. Proc Natl
Acad Sci US A. 2016; 113 (50): 14408–14413. doi: 10.1073 / pnas.1618029113. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
101. Madrid PB, Panchal RG, Warren TK, Shurtleff AC, Endsley AN, Green CE, Kolokoltsov A., Davey R.,
Manger ID, Gilfillan L., Bavari S., Tanga MJ Evaluación de inhibidores del virus del Ébola para la reutilización
de fármacos. ACS Infect Dis. 2015; 1 (7): 317–326. doi: 10.1021 / acsinfecdis.5b00030. [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
102. Jaffé A., Bush A. Efectos antiinflamatorios de los macrólidos en la enfermedad
pulmonar. Pediatra Pulmonol 2001; 31 : 464–473. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
103. Gibson PG, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S., James AL, Jenkins C., Peters MJ, Marks GB,
Baraket M., Powell H., Taylor SL, Leong LEX, Rogers GB, Simpson JL Efecto de la azitromicina sobre las
exacerbaciones del asma y la calidad de vida en adultos con asma persistente no controlada (AMAZES): un
ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Lanceta. 2017; 390 (10095): 659–
668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
104. Menzel M., Akbarshahi H., Bjermer L., Uller L. La azitromicina induce efectos antivirales en células
epiteliales bronquiales cultivadas de pacientes con EPOC. Sci. Rep.2016 ; 6 : 28698–28709. [ Artículo gratuito
de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
105. Iversen MB, Paludan SR Mecanismos de expresión de interferón tipo III. J. Interferon Cytokine
Res. 2010; 30 : 573–578. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
106. Levy DE, Marié IJ, Durbin JE Inducción y función del interferón tipo I y III en respuesta a la infección
viral. Curr Opin Virol. 2011; 6 : 476–486. [ Google Académico ]
107. Touret F., Gilles M., Barral K., Nougairède A., Decroly E., Lamballerie X., Coutard B. El examen in vitro
de una biblioteca química aprobada por la FDA revela posibles inhibidores de la replicación del SARS-CoV-
2. bioRxiv. 2020 doi: 10.1101 / 2020.04.03.023846. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
108. Damle B., Vourvahis M., Wang E., Leaney J., Corrigan B. Perspectivas de farmacología clínica sobre la
actividad antiviral de la azitromicina y su uso en COVID ‐ 19. Clin. Pharm Terapia 2020 doi: 10.1002 /
cpt.1857. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
109. Gautret P., Lagier JC, Parola P., Hoang VT, Meddeb L., Mailhe, Doudier B., Courjon J., Giordanengo V.,
Vieira VE, Dupont HT, Honoré S., Colson P., Chabrière E ., La Scola B., Rolain JM, Brouqui P., Raoult D.
Hidroxicloroquina y azitromicina como tratamiento de COVID-19: resultados de un ensayo clínico abierto no
aleatorio. En t. J. Antimicrob. Agentes 2020: 105949. doi: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105949. [ Artículo
gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
110. Molina JM, Delaugerre C., LeGoff J., Mela-Lima B., Ponscarme D., Goldwirt L. No hay evidencia de
eliminación antiviral rápida o beneficio clínico con la combinación de hidroxicloroquina y azitromicina en
pacientes con infección grave por COVID-19 . Med Mal Infect. 2020 doi: 10.1016 /
j.medmal.2020.03.006. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
111. Rynes R. Medicamentos antipalúdicos en el tratamiento de enfermedades
reumatológicas. Reumatología 1997; 36 (7): 799–805. [ Google Académico ]
112. Ben-Zvi I., Kivity S., Langevitz P., Shoenfeld Y. Hidroxicloroquina: de la malaria a la
autoinmunidad. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2012; 42 : 145-153. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
113. Gao J., Tian Z., Yang X. Avance: el fosfato de cloroquina ha demostrado una eficacia aparente en el
tratamiento de la neumonía asociada a COVID-19 en estudios clínicos. Biosci. Tendencias 2020; 14 : 72-
73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
114. Keyaerts E., Vijgen L., Maes P., Neyts J., Van Ranst M. Inhibición in vitro del coronavirus del síndrome
respiratorio agudo severo por cloroquina. Biochem. Biophys Res. Commun. 2004; 323 : 264–268. [ Artículo
gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
115. Vincent MJ, Bergeron E., Benjannet S., Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, Seidah NG, Nichol ST
Chloroquine es un potente inhibidor de la infección y propagación del coronavirus por SARS. Virol J. 2005; 2 :
69. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
116. Yao X., Ye F., Zhang M., Cui C., Huang B., Niu P., Liu D., Zhao L., Dong E., Song C., Zhan S., Lu R., Li
H., Tan W., Liu D. Actividad antiviral in vitro y proyección del diseño de dosificación optimizado de
hidroxicloroquina para el tratamiento del síndrome respiratorio agudo severo Coronavirus 2 (SARS-CoV-
2) Clin. Infectar. Dis. 2020 doi: 10.1093 / cid / ciaa237. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
117. Liu J., Can R., Xu M., Wang X., Zhang H., Hu H., Li Y., Hu Z., Zhong W., Wang M. Hidroxicloroquina,
un derivado menos tóxico de la cloroquina, es eficaz para inhibir la infección por SARS-CoV-2 in vitro. Cell
Discov. 2020; 6 : 16. doi: 10.1038 / s41421-020-0156-0. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
118. Gendrot M, Javelle E., Clerc A., Savini H., Pradines B. ¿Cloroquina como agente profiláctico contra
COVID-19? Int J Agentes antimicrobianos. 2020: 105980. doi: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105980. [ Artículo
gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
119. Cortegiani A., Ingoglia G., Ippolito M., Giarratano A., Einav S. Una revisión sistemática sobre la eficacia
y seguridad de la cloroquina para el tratamiento de COVID-19. J. Crit. Cuidado. 2020; 57 : 279–283. doi:
10.1016 / j.jcrc.2020.03.005. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
120. Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M., Shi Z., Hu Z., Zhong W., Xiao G. Remdesivir y la
cloroquina inhiben efectivamente la novela recientemente emergida coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell
Res. 2020; 30 : 269–271. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
121. Okour M., Al-Kofahi M., Austin D. Hidroxicloroquina y azitromicina como posibles tratamientos para
COVID-19; El estado clínico afecta el resultado. J. Pharmacokinet. Farmacodina 2020 doi: 10.1007 / s10928-
020-09689-x. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
122. Savarino A., Boelaert JR, Cassone A., Majori G., Cauda R. Efectos de la cloroquina en las infecciones
virales: ¿un antiguo fármaco contra las enfermedades actuales? Lancet Infect Dis. 2003; 3 : 722–727. [ Artículo
gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
123. Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Proveedor de atención médica de sulfato de
hidroxicloroquina de la UE: hoja informativa para pacientes y padres / cuidadores autorización de uso de
emergencia (EUA) de sulfato de hidroxicloroquina para el tratamiento de COVID-19 en ciertos pacientes
hospitalizados. 2020. www.fda.gov (consultado el 25 de mayo de 2020)
124. Grupo de colaboración multicéntrico del Departamento de Ciencia y Tecnología de la Provincia de
Guangdong y la Comisión de Salud de la Provincia de Guangdong para la cloroquina en el tratamiento de la
neumonía por nuevos virus de la corona. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020; 43 (0): E019. doi: 10.3760
/ cma.j.issn.1001-0939.2020.0019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
125. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios Tratamientos disponibles para el manejo de la
infección respiratoria por SARS-CoV-2. https://www.aemps.gob.es/laAEMPS/docs/medicamentos-
disponibles-SARS-CoV-2-28-3-2020.pdf (consultado el 19 de mayo de 2020)
126. Devaux CA, Rolain JM, Colson P., Raoult D. Nuevas ideas sobre los efectos antivirales de la cloroquina
contra el coronavirus: ¿qué esperar para COVID-19 ?. En t. J. Antimicrob. Agentes 2020 [ Google Scholar ]
127. Srinivasa A., Tosounidou S., Gordon C. Aumento de la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales
en pacientes que toman hidroxicloroquina: ¿un problema relacionado con la marca? J.
Rheumatol. 2017; 44 (3) 398-398. [ Google Académico ]
128. Mavrikakis M., Papazoglou S., Sfikakis PP, Vaiopoulos G., Rougas K. Toxicidad retiniana en el
tratamiento a largo plazo con hidroxicloroquina. Ana. Reuma. Dis. 1996; 55 (3): 187-189. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
129. Easterbrook M. La seguridad ocular de la hidroxicloroquina. Seminarios en artritis y reumatismo; WB
Saunders Eds .; 1993. pp. 62–67. Vol. 23, 2. [ Google Académico ]
130. Browning D.J. Hydroxychloroquine and chloroquine retinopathy: screening for drug toxicity. Am. journal
ophthalmol. 2002;133(5):649–656. [PubMed] [Google Scholar]
131. Cubero G.I., Reguero J.R., Ortega J.R. Restrictive cardiomyopathy caused by
chloroquine. Heart. 1993;69(5):451–452. [Google Scholar]
132. Costedoat-Chalumeau N., Hulot J.S., Amoura Z., Leroux G., Lechat P., Funck-Brentano C., Piette J.C.
Heart conduction disorders related to antimalarials toxicity: an analysis of electrocardiograms in 85 patients
treated with hydroxychloroquine for connective tissue diseases. Rheumatology. 2007;46(5):808–
810. [PubMed] [Google Scholar]
133. Saleh M., Gabriels J., Chang D., Kim B.S., Mansoor A., Mahmood E., Makker P., Ismail H., Goldner B.,
Willner J., Beldner S., Mitra R., John R., Chinitz J., Skipitaris N., Mountantonakis S., Epstein L.M. The Effect
of Chloroquine, Hydroxychloroquine and Azithromycin on the Corrected QT Interval in Patients with SARS-
CoV-2 Infection. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2020 doi: 10.1161/CIRCEP.120.008662. [Epub ahead of
print.] [CrossRef] [Google Scholar]
134. Mehra M.R., Desai S.S., Ruschitzka F., Patel A.N. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a
macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet. 2020 doi: 10.1016/S0140-
6736(20)31180-6. [CrossRef] [Google Scholar]
135. Wagstaff K.M., Sivakumaran H., Heaton S.M., Harrich D., Jans D.A. Ivermectin is a specific inhibitor of
importin α/β-mediated nuclear import able to inhibit replication of HIV-1 and dengue virus. Biochem
J. 2012;443(3):851–856. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
136. Yang S.N.Y., Atkinson S.C., Wang C., Lee A., Bogoyevitch M.A., Borg N.A., Jans D.A. The broad
spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin α/β1 heterodimer. Antiviral
Res. 2020;177 [Google Scholar]
137. Caly L., Druce J.D., Catton M.G., Jans D.A., Wagstaff K.M. The FDA-approved drug ivermectin inhibits
the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020;178 [Google Scholar]
138. Schmith V.D., Zhou J., Lohmer L.R.L. The Approved Dose of Ivermectin Alone is not the Ideal Dose for
the Treatment of COVID-19. medRxiv. 2020 doi: 10.1101/2020.04.21.20073262. [CrossRef] [Google Scholar]
139. Lespine A., Alvinerie M., Sutra J.F., Pors I., Chartier C. Influence of the route of administration on efficacy
and tissue distribution of ivermectin in goat. Vet Parasitol. 2005;128:251–260. [PubMed] [Google Scholar]
140. Chu C.M., Cheng V.C., Hung I.F., Wong M.M., Chan K.H., Chan K.S., Kao R.Y., Poon L.L., Wong C.L.,
Guan Y., Peiris J.S., Yuen K.Y. HKU/UCH SARS Study Group. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of
SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004;59:252–256. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
141. De Clercq E. Anti-HIV drugs:25 compounds approved within 25 years after the discovery of HIV. Int J
Antimicrob Agents. 2009;33(4):307–320. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2008.10.010. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
142. Chen F., Chan K.H., Jiang Y., Kao R.Y, Lu H.T., Fan K.W., Cheng V.C., Tsui W.H., Hung I.F., Lee T.S.,
Guan Y., Peiris J.S., Yuen K.Y. In vitro susceptibility of 10 clinical isolates of SARS coronavirus to selected
antiviral compounds. J. Clin. Virol. 2004;31:69–75. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
143. Wu C-Y., Jan J-T., Ma S-H., Kuo C.J., Juan H.F., Cheng Y.S., Hsu H.H., Huang H.C., Wu D., Brik A.,
Liang F.S., Liu R.S., Fang J.M, . Chen S.T., Liang P.H., Wong C.H. Small molecules targeting severe acute
respiratory syndrome human coronavirus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:10012–10017. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]
144. Chan K.S., Lai S.T., Chu C.M., Tsui E., Tam C.Y., Wong M.M.L., Tse M.W., Que T.L., Peiris J.S.M.,
Sung J., Wong V.C.W., Yuen K.Y. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: A
multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med. Journal. 2003;9:399–406. [PubMed] [Google
Scholar]
145. Lim J., Jeon S., Shin H.Y., Kim M.J., Seong Y.M., Lee W.J., Choe K.W., Kang Y.M., Lee B., Park S.J.
Case of the index patient who caused tertiary transmission of COVID19 infection in Korea: the application of
lopinavir/ritonavir for the treatment of COVID-19 infected pneumonia monitored by quantitative RT-PCR. J
Korean Med Sci. 2020;35(6):e79. doi: 10.3346/jkms.2020.35.e79. [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
146. Cao B., Wang Y., Wen D., Liu W., Wang J., Fan G., Ruan L., Song B., Cai Y., Wei M., Li X., Xia J., Chen
N., Xiang J., Yu T., Bai T., Xie X., Zhang L., Li C., Yuan Y., Chen H., Li H., Huang H., Tu S., Gong F., Liu
Y, Wei Y., Dong C., Zhou F., Gu X., Xu J., Liu Z., Zhang Y., Li H., Shang L., Wang K., Li K., Zhou X., Dong
X., Qu Z., Lu S., Hu X., Ruan S., Luo S., Wu J., Peng L., Cheng F., Pan L., Zou J., Jia C., Wang J., Liu X.,
Wang S., Wu X., Ge Q., He J., Zhan H., Qiu F., Guo L., Huang C., Jaki T., Hayden F.G., Horby P.W., Zhang
D., Wang C.A. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J
Med. 2020;382(19):1787–1799. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
147. Rossignol J-F. Nitazoxanide, a new drug candidate for the treatment of Middle East respiratory syndrome
coronavirus. J. Infection and Public Health. 2016;9(3):227–230. doi:
10.1016/j.jiph.2016.04.001. [CrossRef] [Google Scholar]
148. Haffizulla J., Hartman A., Hoppers M. Effect of nitazoxanide in adults and adolescents with acute
uncomplicated influenza: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b/3 trial. Lancet Infect
Dis. 2014;14(7):609–618. doi: 10.1016/s1473-3099(14)70717-0. [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
149. Kelleni M.T. Nitazoxanide/azithromycin combination for COVID-19: A suggested new protocol for early
management [published online ahead of print, 2020 Apr 30] Pharmacol Res. 2020;157:104874. doi:
10.1016/j.phrs.2020.104874. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
150. Pepperrell T., Pilkington V., Owen A., Wang J., Hill A.M. Review of safety and minimum pricing of
nitazoxanide for potential treatment of COVID-19. J Virus Erad. 2020;6(2):52–60. [PubMed] [Google Scholar]
151. Siegel D., Hui H.C., Doerffler E., Clarke M.O., Chun K., Zhang L., Neville S., Carra E., Lew W., Ross B.,
Wang Q., Wolfe L., Jordan R., Soloveva V., Knox J., Perry J., Perron M., Stray K.M., Barauskas O., Feng J.Y.,
Xu Y., Lee G., Rheingold A.L., Ray A.S., Bannister R., Strickley R., Swaminathan S., Lee W.A., Bavari S.,
Cihlar T., Lo M.K, .;Warren T.K., Mackman R.L. Discovery and synthesis of a phosphoramidate prodrug of a
pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] adenine C-nucleoside (GS-5734) for the treatment of Ebola and emerging
viruses. J Med Chem. 2017;60(5):1648–1661. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01594. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
152. Sheahan T.P., Sims A.C., Leist S.R., Schafer A., Won J., Brown A.J., Montgomery S.A., Hogg A., Babusis
D., Clarke M.O., Spahn J.E., Bauer L., Sellers S., Porter D., Feng JY., Cihlar T., Jordan R., Denison M.R., Baric
R.S. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta
against MERS-CoV. Nat. Commun. 2020;11(1):222. doi: 10.1038/s41467-019-13940-6. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
153. Holshue M.L., DeBolt C., Lindquist S., Lofy KH., Wiesman J., Bruce H., Spitters C., Ericson K., Wilkerson
S., Tural A., Diaz G., Cohn A., Fox L., Patel A., Gerber S.I., Kim L., Tong S., Lu X., Lindstrom S., Pallansch
M.A., Weldon W.C., Biggs H.M., Uyeki T.M., Pillai S.K. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United
States. N Engl J of Med. 2020;382:929–936. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
154. Grein J., Ohmagari N., Shin D., Diaz G., Asperges E., Castagna A., Flanigan T. Compassionate use of
remdesivir for patients with severe Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020 doi:
10.1056/NEJMoa2007016. [CrossRef] [Google Scholar]
155. Wang Y., Zhang D., Du G., Du R., Zhao J., Jin Y., Wang C. Remdesivir in adults with severe COVID-19:
a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569–1578. [PMC
free article] [PubMed] [Google Scholar]
156. Jin Z., Smith L.K., Rajwanshi V.K., Kim B., Deval J. The ambiguous base-pairing and high substrate
efficiency of T-705 (favipiravir) ribofuranosyl 5’-triphosphate towards influenza A virus polymerase. PLoS
One. 2014;8(7) [Google Scholar]
157. Furuta Y., Komeno T., Nakamura T. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA
polymerase. Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci. 2017;93(7):449–463. [Google Scholar]
158. Delang L., Abdelnabi R., Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging
RNA viruses. Antiviral Res. 2018;153:85–94. [PubMed] [Google Scholar]
159. Choy K.T., Wong A.Y.L., Kaewpreedee P., Sia S.F, Chen D. Remdesivir, lopinavir, emetine, and
homoharringtonine inhibit SARS-CoV-2 replication in vitro. Antiviral Res. 2020;178 104786–104786. [Google
Scholar]
160. Chen C., Zhang Y., Huang J., Yin P., Cheng Z., Wu J., Wang X. Favipiravir versus arbidol for COVID-
19: a randomized clinical trial. medRxiv. 2020 doi: 10.1101/2020.03.17.20037432. [CrossRef] [Google
Scholar]
161. Cai Q., Yang M., Liu D., Chen J., Shu D. Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: an open-
label control study. Engineering. 2020 doi: 10.1016/j.eng.2020.03.007. S2095-8099(20)30063-1.
[CrossRef] [Google Scholar]
162. Boriskin Y.S., Leneva I.A., Pecheur E.I., Polyak S.J. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that
blocks viral fusion. Curr Med Chem. 2008;15(10):997–1005. doi: 10.2174/092986708784049658. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
163. Villalaín J. Membranotropic effects of arbidol, a broad anti-viral molecule, on phospholipid model
membranes. J Phys Chem B. 2010;114(25):8544–8554. doi: 10.1021/jp102619w. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
164. Dong L., Hu S., Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19) Drug Discov
Ther. 2020;14(1):58–60. doi: 10.5582/ddt.2020.01012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
165. Dong L., Li C., Zeng Q., Liu X., Li X., Zhang H. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against
corona virus disease 2019: a retrospective cohort study. J Infect. 2020 doi:
10.1016/j.jinf.2020.03.002. [CrossRef] [Google Scholar]
166. Zhu Z., Lu Z., Xu T., Chen C., Yang G., Zha T., Lu J., Xue Y. Arbidol monotherapy is superior to
lopinavir/ritonavir in treating COVID-19. J Infect. 2020;81(1):e21–23. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.060. [PMC
free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
167. Wu C., Chen X., Cai Y., Song Y. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and
Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 doi:
10.1001/jamainternmed.2020.0994. [CrossRef] [Google Scholar]
168. Wang Y., Jiang W., He Q. A retrospective cohort study of methylprednisolone therapy in severe patients
with COVID-19 pneumonia. Signal Transduct. Target Ther. 2020;5(1):57. doi: 10.1038/s41392-020-0158-
2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
169. Zhou W., Liu Y., Tian D. Potential benefits of precise corticosteroids therapy for severe 2019-nCoV
pneumonia. Signal Transduct. Target Ther. 2020;5(1):18. doi: 10.1038/s41392-020-0127-9. [PMC free
article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
170. Oxford Dexamethasone reduces death in hospitalised patients with severe respiratory complications of
COVID-19. 2020. http://www.ox.ac.uk/news/2020-06-16-dexamethasone-reduces-death-hospitalised-patients-
severe-respiratory-complications (Accessed 16 june, 2020)
171. Chen N., Zhou M., Dong X. Características epidemiológicas y clínicas de 99 casos de neumonía por
coronavirus novedosa de 2019 en Wuhan, China: un estudio descriptivo. Lanceta. 2020; 395 (10223): 507-
513. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
172. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Los parámetros de coagulación anormales se asocian con un pronóstico
desfavorable en pacientes con neumonía por coronavirus nueva. J Thromb Haemost. 2020 doi: 10.1111 /
jth.14768. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
173. Grupo de expertos en tratamiento clínico de Shanghai para COVID-19 Tratamiento y manejo integral de
la enfermedad por coronavirus 2019: declaración de consenso de expertos de Shanghai (en chino) Chin J Infect
Dis. 2020; 38 doi: 10.3760 / cma.j.issn.1000-6680.2020.0016. Epub antes de la
impresión. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
174. Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li D., Sun Z. El tratamiento anticoagulante se asocia con una
disminución de la mortalidad en pacientes con enfermedad grave por coronavirus 2019 con coagulopatía. J
Thromb Haemost. 2020; 18 (5): 1094-1099. doi: 10.1111 / jth.14817. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]
175. Negri EM, Piloto BM, Morinaga LK, Jardim CVP, Lamy SAE-D., D'Amico EA, Deheinzelin D. Terapia
con heparina que mejora la hipoxia en pacientes con COVID-19: una serie de casos. Sao Paulo. MedRxiv. 2020
doi: 10.1101 / 2020.04.15.20067017. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
176. Kochi A., Tagliari AP, Forleo GB, Fassini GM, Tondo C. Complicaciones cardíacas y arrítmicas en
pacientes con COVID-19. J Cardiovasc Electrophysiol. 2020: 1–6. [ Google Académico ]
177. Godoy CMG, Vasques Ê.R., Caricati-Neto A., Tavares JGP, Alves BJ, Duarte J., Miranda-Ferreira R.,
Lima MA, Nader HB, Tersariol ILS Los oligosacáridos de heparina tienen efecto antiarrítmico al acelerar el
sodio -Intercambiador de calcio. Frente. Cardiovasc. Medicina. 2018; 5 : 67. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
178. Fender AC, Wakili R., Dobrev D. Directo al corazón: acciones antiarrítmicas pleiotrópicas de los
anticoagulantes orales. Pharmacol Res. Elsevier 2019; 145 [ Google Scholar ]
179. Menezes-Rodrigues FS, Padrão Tavares JG, Pires de Oliveira M. Efectos anticoagulantes y antiarrítmicos
de la heparina en el tratamiento de pacientes con COVID-19 [publicado en línea antes de la impresión, 14 de
mayo de 2020] J Thromb Haemost. 2020 doi: 10.1111 / jth.14902. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
180. Dinarello CA Descripción general de la familia IL-1 inflamación innata e inmunidad adquirida. Immunol
Rev. 2018; 281 (1): 8–27. doi: 10.1111 / imr.12621. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
181. Park WY, Goodman RB, Steinberg KP Equilibrio de citoquinas en los pulmones de pacientes con síndrome
de dificultad respiratoria aguda. A.m. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164 : 1896-1903. [ PubMed ] [ Google
Scholar ]
182. Cavalli G., Dinarello CA Tratamiento de enfermedades reumatológicas y comorbilidades con terapias de
bloqueo de interleucina-1. Reumatología 2015; 54 : 2134–2144. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
183. Cavalli G., De Luca G., Campochiaro C., Della-Torre E., Ripa M., Canetti D., Oltolini C., Castiglioni B.,
Din CT, Boffini N., Tomelleri A., Farina N ., Ruggeri A., Rovere-Querini P., Di Lucca G., Martinenghi, Scotti
R., Tresoldi M., Ciceri F., Landoni G., Zangrillo A., Scarpellini P., Dagna L. Bloqueo de interleucina-1 con
dosis altas de anakinra en pacientes con COVID-19, síndrome de dificultad respiratoria aguda e
hiperinflamación: un estudio de cohorte retrospectivo. Lanceta. 2020 doi: 10.1016 / S2665-9913 (20) 30127-
2. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
184. Huet T., Beaussier H., Voisin O., Jouveshomme S., Dauriat G., Lazareth I., Sacco E., Naccache JM., Bézie
Y., Laplanche S., Berre AL, Pavec JL, Salmeron S ., Emmerich J., Mourad JJ, Chatellier G., Hayem G. Anakinra
para formas graves de COVID-19: un estudio de cohorte. Lancet Rheumath. 2020 doi: 10.1016 / S2665-9913
(20) 30164-8. Publicado en línea el 29 de mayo de 2020. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
185. Bechman K., Subesinghe S., Norton S. Una revisión sistemática y metaanálisis del riesgo de infección con
inhibidores de JAK de molécula pequeña en la artritis reumatoide. Reumatología 2019; 58 : 1755-
1766. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
186. Richardson P., Griffin I., Tucker C. Baricitinib como tratamiento potencial para la enfermedad respiratoria
aguda 2019-nCoV. Lanceta. 2020; 395 : e30 – e31. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
187. Cantini F., Niccoli L., Matarrese D., Nicastri E., Stobbione P., Goletti D. Baricitinib terapia en COVID-
19: un estudio piloto sobre seguridad e impacto clínico [publicado en línea antes de la impresión, 23 de abril de
2020 ] J Infect. 2020 doi: 10.1016 / j.jinf.2020.04.017. S0163-4453 (20) 30228-0. [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]
188. Liu B., Li M., Zhou Z., Guan X., Xiang Y. ¿Podemos usar el bloqueo de interleucina-6 (IL-6) para el
síndrome de liberación de citocinas inducido por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)? ? J.
Autoinmunidad. 2020 doi: 10.1016 / j.jaut.2020.102452. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
189. Kaly L., Rosner I. Tocilizumab: una nueva terapia para enfermedades autoinmunes no específicas de
órganos. Mejores prácticas Res. Clin. Reumatol. 2012; 26 : 157-165. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
190. Xu X., Han M., Li T., Sun W., Wang D., Fu B., Zhou Y., Zheng X., Yang Y., Li X., Zhang X., Pan A.,
Wei H. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. PNAS. 2020;117(20):10970–10975.
doi: 10.1073/pnas.2005615117. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
191. Fenster V., Chattopadhyay S., Sen G.C. No Love Lost Between Viruses and Interferons. Annual review of
virology. 2015;2(1):549–572. doi: 10.1146/annurev-virology-100114-055249. [CrossRef] [Google Scholar]
192. Chattopadhyay S, Sen G.C. Tyrosine phosphorylation in Toll-like receptor signaling. Cytokine & growth
factor reviews. 2014;25(5):533–541. doi: 10.1016/j.cytogfr.2014.06.002. [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
193. Barber G.N. STING-dependent cytosolic DNA sensing pathways. Trends in immunol. 2014;35(2):88–93.
doi: 10.1016/j.it.2013.10.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
194. Cai X., Chiu YH, Chen ZJ La vía cGAS-cGAMP-STING de la detección y señalización del ADN
citosólico. Célula molecular. 2014; 54 (2): 289–296. doi: 10.1016 / j.molcel.2014.03.040. [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
195. Schneider WM, Chevillotte MD, Rice CM Interferon-stimulated genes: una red compleja de defensas del
huésped. Revisión anual de inmunología. 2014; 32 : 513–545. doi: 10.1146 / annurev-immunol-
032713120231. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
196. Chan JF, Yao Y., Yeung ML El tratamiento con lopinavir / ritonavir o interferón-β1b mejora el resultado
de la infección por MERS-CoV en un modelo de primates no humanos de tití común. J Infect Dis. 2015; 212 :
1904-1913. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
197. Mantlo E., Bukreyeva N., Maruyama J., Paessler S., Huang C. Actividades antivirales potentes de
interferones tipo I para la infección por SARS-CoV-2. Res antivirales. 2020; 179 29 de abril. [ Google Scholar ]
198. Hung IF, Lung KC, Tso EY, Liu R., Chung TW, Chu MY, Ng YY, Lo J., Chan J., Tam AR, Shum HP,
Chan V., Wu AK, Sin KM, Leung WS , Law WL, Lung DC, Sin S., Yeung P., Yip CC, Zhang RR, Fung AY,
Yan EY, Leung KH, Ip JD, Chu AW, Chan WM, Ng AC, Lee R., Fung K., Yeung AC, Wu TC, Chan JW, Yan
WW, Chan WM, Chan JF, Lie AK, Tsang OT, Cheng VC, Que TL, Lau CS, Chan KH, To KK, Yuen KY Triple
combinación de interferón beta-1b, lopinavir -ritonavir y ribavirina en el tratamiento de pacientes ingresados en
el hospital con COVID-19: un ensayo abierto, aleatorizado, fase 2. Lanceta. 2020; 395 (10238): 1695-1704. doi:
10.1016 / S0140-6736 (20) 31042-4. 30 de mayo. [ Artículo gratuito de PMC ][ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]
199. Li W., Moore MJ, Vasilieva N. La enzima convertidora de angiotensina 2 es un receptor funcional para el
coronavirus del SARS. Naturaleza. 2003; 426 (6965): 450–454. doi: 10.1038 / nature02145. [ Artículo gratuito
de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
200. Chen Y., Guo Y., Pan Y., Zhao ZJ Análisis de la estructura de la unión al receptor de 2019-nCoV. Biochem
Biophys Res Com. 2020; 525 (1): 135–140. doi: 10.1016 / j.bbrc.2020.02.071. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
201. Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A., McGuire AT, Veesler D. Estructura, función y antigenicidad
de la glicoproteína de la punta del SARS-CoV-2. Célula. 2020; 181 (2): 281–292. doi: 10.1016 /
j.cell.2020.02.058. e6. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
202. Letko M., Marzi A., Munster V. Evaluación funcional de la entrada celular y el uso del receptor para SARS-
CoV-2 y otros betacoronavirus de linaje B. Nat Microbiol. 2020; 5 (4): 562–569. doi: 10.1038 / s41564-020-
0688-y. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
203. Guan WJ., Ni ZY., Hu Y., Liang WH., Ou CQ., He JX. Características clínicas de la enfermedad por
coronavirus 2019 en China. N Engl J Med. 2020 doi: 10.1056 / nejmoa2002032. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
204. Zhang JJ., Dong X., Cao YY., Yuan YD., Yang YB., Yan YQ. Características clínicas de 140 pacientes
infectados con SARS-CoV-2 en Wuhan, China. Alergia. 2020: 14238. doi: 10.1111 /
todos. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
205. Fang L., Karakiulakis G., Roth M. ¿Los pacientes con hipertensión y diabetes mellitus tienen un mayor
riesgo de infección por COVID-19? Lancet Respir Med. 2020; 8 (4) doi: 10.1016 / s22132600 (20) 30116-
8. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
206. Misra DP, Agarwal V., Gasparyan AY, Zimba O. Perspectiva de los reumatólogos sobre la enfermedad
por coronavirus 19 (COVID-19) y posibles objetivos terapéuticos. Clin. Reumatol. 2020 doi: 10.1007 / s10067-
020-05073-9. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
207. Jarcho JA, Ingelfinger JR, Hamel MB, D'Agostino RB, Harrington DP Inhibitors of the Renin-Angiotensin-
Aldosterone System y Covid-19. N Engl J Med. 2020; 382 (25): 2462–2464. doi: 10.1056 /
NEJMe2012924. Epub 2020. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
208. Smyth LJ, Cañadas-Garre M., Cappa RC Asociaciones genéticas entre genes en el sistema renina-
angiotensina-aldosterona y enfermedad renal: una revisión sistemática y metaanálisis. BMJ Open. 2019; 9 doi:
10.1136 / bmjopen-2018-026777. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
209. Santos RA, Simoes e Silva AC, Maric C., Silva DM, Machado RP, de Buhr I. La angiotensina (1-7) es un
ligando endógeno para el receptor Mas acoplado a la proteína G. PNAS. 2003; 100 (14): 8258–8263. [ Artículo
gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
210. Gurwitz D. Bloqueadores del receptor de angiotensina como terapéutica provisional de SARSCoV-2. Drug
Dev Res. 2020 doi: 10.1002 / ddr.21656. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
211. Lai CC, Wang YH, Wang CY Efectos comparativos de los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II sobre el riesgo de neumonía y
exacerbaciones graves en pacientes con EPOC. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018; 13 : 867–874. doi:
10.2147 / COPD.S158634. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
212. Mortensen EM, Nakashima B., Cornell J., Copeland LA, Pugh MJ, Anzueto A., Good C., Restrepo MI,
Downs JR, Frei CR, Fine MJ Estudio poblacional de estatinas, bloqueadores de los receptores de angiotensina
II, e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en los resultados relacionados con la neumonía. Clin
Infect Dis. 2012; 55 (11): 1466–1473. doi: 10.1093 / cid / cis733. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
213. Bean DM, Kraljevic Z., Searle T., Bendayan R., Kevin OG, Pickles A., Folarin A., Roguski L., Noor K.,
Shek A., Zakeri R., Shah AM, Teo JT, Los inhibidores Dobson RJ ACE y los bloqueadores de los receptores de
angiotensina-2 no están asociados con la infección grave por SARS-COVID19 en un Hospital de agudos del
Reino Unido. Eur J Heart Fail. 2020 doi: 10.1002 / ejhf.1924. 2 de junio. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
214. Gao C., Cai Y., Zhang K., Zhou L., Zhang Y., Zhang X., Li Q., Li W., Yang S., Zhao X., Zhao Y., Wang
H., Liu Y., Yin Z., Zhang R., Wang R., Yang M., Hui C., Wijns W., McEvoy JW, Soliman O., Onuma Y.,
Serruys PW, Tao L., Asociación Li F. de hipertensión y tratamiento antihipertensivo con mortalidad por
COVID-19: un estudio observacional retrospectivo. Eur Heart J. 2020; 41 (22): 2058-2066. doi: 10.1093 /
eurheartj / ehaa433. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
215. Gnavi R., Demaria M., Picariello R., Dalmasso M., Ricceri F., Costa G. Terapia con agentes que actúan
sobre el sistema renina-angiotensina y el riesgo de infección por SARS-CoV-2. Clin Infect Dis. 2020 doi:
10.1093 / cid / ciaa634. 22 de mayo. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
216. de Abajo FJ, Rodríguez-Martín S., Lerma V., Mejía-Abril G., Aguilar M., García-Luque A., Laredo L.,
Laosa O., Centeno-Soto GA, Ángeles Gálvez M., Puerro M., González-Rojano E., Pedraza L., de Pablo I., Abad-
Santos F., Rodríguez-Mañas L., Gil M., Tobías A., Rodríguez-Miguel A., Rodríguez-Puyol D. Grupo de estudio
MED-ACE2-COVID19. Uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y riesgo de COVID-
19 que requiere ingreso hospitalario: un estudio de población de casos. Lanceta. 2020; 395 (10238): 1705-
1714. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31030-8. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]
217. Ingraham NE, Barakat AG, Reilkoff R., Bezdicek T., Schacker T., Chipman JG, Tignanelli CJ, Puskarich
MA Comprensión del eje renina-angiotensina-aldosterona-SARS-CoV: una revisión exhaustiva. Eur Respir
J. 2020 doi: 10.1183 / 13993003.00912-2020. en prensa. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
218. Vaduganathan M., Vardeny O., Michel T., McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD Inhibidores del
sistema renina-angiotensina-aldosterona en pacientes con Covid-19. N Engl J Med. 2020; 382 (17): 1653–
1659. doi: 10.1056 / NEJMsr2005760. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
219. Casadevall A., Scharff MD La terapia con suero revisada: modelos animales de infección y desarrollo de
terapia de anticuerpos pasivos. Agentes antimicrobianos Chemother. 1994; 38 (8): 1695-1702. [ Artículo
gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
220. Luke TC, Kilbane EM, Jackson JL, Hoffman SL Metaanálisis: hemoderivados convalecientes para la
neumonía por gripe española: ¿un futuro tratamiento del H5N1? Ann Intern Med. 2006; 145 (8): 599–
609. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
221. Bloch EM, Shoham S., Casadevall A., Sachais BS, Shaz B. Despliegue de plasma convaleciente para la
prevención y el tratamiento de COVID-19. J Clin Invest. 2020 doi: 10.1172 / JCI138745. [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]
222. Casadevall A., Pirofski LA La opción de suero convaleciente para contener COVID-19. J Clin
Invest. 2020; 130 (4): 1545-1548. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
223. Zhao J., Yuan Q., Wang H., Liu W., Liao X., Su Y., Wang X., Yuan J., Li T., Li J., Qian S., Hong C.,
Wang F., Liu Y., Wang Z., He Q., Li Z., He B., Zhang T., Fu Y., Ge S., Liu L., Zhang J., Xia N., Zhang Z
Respuestas de anticuerpos al SARS-CoV-2 en pacientes con nueva enfermedad por coronavirus 2019. Clin
Infect Dis. 2020: ciaa344. doi: 10.1093 / cid / ciaa344. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
224. Shen C., Wang Z., Zhao F., Yang Y., Li J., Yuan J. Tratamiento de 5 pacientes críticos con COVID-19 con
plasma convaleciente. JAMA 2020 doi: 10.1001 / jama.2020.4783. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
225. Duan K., Liu B., Li C., Zhang H., Yu T., Qu J. Efectividad de la terapia de plasma convaleciente en
pacientes graves con COVID-19. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos. 2020: 202004168. doi: 10.1073 /
pnas.2004168117. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
226. Carr AC, Maggini S. Vitamina C y función inmune. Nutrientes 2017; 9 (11) doi: 10.3390 /
nu9111211. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
227. Hemilä H., Chalker E. La vitamina C puede acortar la duración de la estancia en la UCI: un
metaanálisis. Nutrientes 2019; 11 : 708. [ Google Académico ]
228. Marik P.E., Khangoora V., Rivera R., Hooper M.H., Catravas J. Hydrocortisone, vitamin C, and thiamine
for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before-after study. Chest. 2017;151:1229–
1238. [PubMed] [Google Scholar]
229. Colunga-Biancatelli R.M.L., Berrill M., Marik P.E. The antiviral properties of vitamin C. Expert Rev. Anti.
Ther. 2020;18(2):99–101. [Google Scholar]
230. Boretti A., Banik BK Intravennous Vitamin C para la reducción de la tormenta de citoquinas en el Síndrome
de dificultad respiratoria aguda [publicado en línea antes de la impresión, 21 de abril de
2020] PharmaNutrition. 2020; 12 : 100190. doi: 10.1016 / j.phanu.2020.100190. [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]
231. Cheng RZ ¿Pueden las dosis intravenosas tempranas y altas de vitamina C prevenir y tratar la enfermedad
por coronavirus 2019 (COVID-19)? Med Drug Discov. 2020; 5 : 100028. doi: 10.1016 /
j.medidd.2020.100028. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
232. Carr AC Un nuevo ensayo clínico para evaluar altas dosis de vitamina C en pacientes con COVID-
19. Cuidado crítico. 2020; 24 (1): 133. doi: 10.1186 / s13054-020-02851-4. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
233. Brighenti S., Bergman P., Martineau AR. Vitamina D y tuberculosis: ¿dónde sigue? J Intern Med. 2018
doi: 10.1111 / joim.12777. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
234. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL Suplementos de vitamina D para prevenir infecciones agudas del
tracto respiratorio: revisión sistemática y metaanálisis de datos de participantes individuales. BMJ. 2017; 356 :
i6583. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
235. Hastie CE, Mackay D., Ho F. Concentraciones de vitamina D e infección por COVID-19 en UK
Biobank. Diabetes Metab Syndr. 2020; 14 (4): 561–565. doi: 10.1016 / j.dsx.2020.04.050. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
236. Te Velthuis AJ, vanden Worm SH, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ Zn (2+) inhibe la
actividad de ARN polimerasa de coronavirus y arterivirus in vitro y los ionóforos de zinc bloquean la replicación
de estos virus en cultivo celular. PLoS Pathog. 2010; 6 (11) doi: 10.1371 /
journal.ppat.1001176. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
237. Biaggio VS, Pérez Chaca MV, Valdéz SR, Gómez NN, Gimenez MS Alteración en la expresión de
parámetros inflamatorios como resultado del estrés oxidativo producido por deficiencia moderada de zinc en
pulmón de rata. Exp Lung Res. 2010; 36 : 31-44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
238. Bao S. knoell dL: el zinc modula la permeabilidad de la barrera celular epitelial pulmonar inducida por
citoquinas. Am J Physiol Célula pulmonar Mol Physiol. 2006; 291 : L1132 – L1141. [ PubMed ] [ Google
Scholar ]
239. Xue J., Moyer A., Peng B., Wu J., Hannafon BN, WQ ding. La cloroquina es un ionóforo de zinc. Más
uno. 2014; 9 [ Google Scholar ]
240. Finzi E. Tratamiento del SARS-CoV-2 con altas dosis de sales de zinc por vía oral: un informe sobre cuatro
pacientes [publicado en línea antes de la impresión, 6 de junio de 2020] . Int J Infect Dis. 2020 doi: 10.1016 /
j.ijid.2020.06.006. S1201-9712 (20) 30441-0. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
241. Fantini J., Chahinian H., Yahi N. Efecto antiviral sinérgico de hidroxicloroquina y azitromicina en
combinación contra SARS-CoV-2: lo que revelan los estudios de dinámica molecular de las interacciones virus-
huésped. En t. J. Antimicrob. Agentes 2020 doi: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.106020. [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]
242. Doremalen N., Lambe T., Spencer A., Belij-Rammerstorfer S., Purushotham JN, Port JR, Avanzato V.,
Bushmaker T., Flaxman A., Ulaszewska M., Feldmann F., Allen ER, Sharpe H., Schulz J., Holbrook M.,
Okumura A., Meade-White K., Pérez-Pérez L., Bissett C., Gilbride C., Williamson BN, Rosenke R., Long D.,
Ishwarbhai A., Kailath R., Rose L., Morris S., Powers C., Lovaglio J., Hanley PW, Dana Scott D., Saturday G,
de Wit E., Gilbert SC, Munster VJ ChAdOx1 nCoV-19 la vacuna previene el SARS-CoV -2 neumonía en
macacos rhesus. bioRxiv. 2020 doi: 10.1101 / 2020.05.13.093195. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
243. Oxford La vacuna Oxford COVID-19 comienza la etapa de prueba en
humanos. 2020. http://www.ox.ac.uk/news/2020-04-23-oxford-covid-19-vaccine-begins-human-trial-
stage (Consultado el 21 de mayo de 2020)
244. Moderna Moderna anuncia datos positivos de fase 1 provisional para su vacuna de ARNm (ARNm-1273)
contra el nuevo coronavirus. 2020. https://www.modernatx.com/modernas-work-potential-vaccine-against-
covid-19 (Consultado el 22 de mayo de 2020)
245. Zhu FC., Li YH., Guan XH., Hou LH., Wang WJ., Li JX., Wu SP., Wang BS., Wang Z., Wang L., Jia SY.,
Jiang HD., Wang L., Jiang T., Hu Y., Gou JB., Xu SB., Xu JJ, Wang XW., Wang W., Chen W. Seguridad,
tolerabilidad e inmunogenicidad de un COVID vectorizado con adenovirus recombinante tipo 5 19 vacuna: un
ensayo de escalada de dosis, abierto, no aleatorio, primero en humanos. Lanceta. 2020 doi: 10.1016 / S0140-
6736 (20) 31208-3. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
246. Ledford H., Van Noorden R. Las retracciones de coronavirus de alto perfil plantean preocupaciones sobre
la supervisión de los datos. Naturaleza. 2020; 582 : 160. doi: 10.1038 / d41586-020-01695-w. [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
247. Kalil AC Tratamiento de COVID-19: uso no autorizado de medicamentos, uso compasivo y ensayos
clínicos aleatorios durante pandemias. JAMA 2020 doi: 10.1001 / jama.2020.4742. [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]
248. Kanoh S., Rubin BK Mecanismos de acción y aplicación clínica de macrólidos como medicamentos
inmunomoduladores. Clin Microbiol Rev. 2010; 23 (3): 590–615. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
249. Vincent MJ, Bergeron E., Benjannet S., Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG Chloroquine es un potente
inhibidor de la infección y propagación del coronavirus por SARS. Virol J. 2005; 2 : 69. [ Artículo gratuito de
PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
250. Vankadari N. Arbidol: un posible fármaco antiviral para el tratamiento del SARS-CoV-2 mediante el
bloqueo de la trimerización de la glucoproteína espiga. Int J Agentes antimicrobianos. 2020: 105998. doi:
10.1016 / j.ijantimicag.2020.105998. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]