8/7/2020 IntraMed - Artículos - SARS-CoV-2 y sepsis viral: observaciones e hipótesis

Comprender su siopatología | 20 ABR 20

SARS-CoV-2 y sepsis viral: observaciones e hipótesis
Presumimos que un proceso llamado sepsis viral es crucial para el mecanismo de la
enfermedad de COVID-19.
Autor: Hui Li, MD, Prof Liang Liu, MD, Prof Dingyu Zhang, MD, Jiuyang Xu, MD, Prof Huaping Dai, MD Nan Tang, PhD Fuente: The Lancet DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30920-
X SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses

Página 1
Resumen

Desde el brote de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), los médicos han intentado todos los esfuerzos para comprender la
enfermedad, y se ha identificado un breve retrato de sus características clínicas.

En la práctica clínica, notamos que muchos pacientes con COVID-19 graves o críticamente enfermos desarrollaron manifestaciones
clínicas típicas de shock, incluyendo extremidades frías y pulsos periféricos débiles, incluso en ausencia de hipotensión manifiesta.
Comprender el mecanismo de la sepsis viral en COVID-19 es la garantía para explorar una mejor atención clínica para estos pacientes.

Con la evidencia recopilada de los estudios de autopsia sobre COVID-19 y la investigación científica básica sobre el coronavirus 2 del
síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y SARS-CoV, hemos presentado varias hipótesis sobre la patogénesis del SARS-
CoV-2 después de múltiples rondas de debate entre investigadores de ciencias básicas, patólogos y clínicos que trabajan en COVID-19.

Presumimos que un proceso llamado sepsis viral es crucial para el mecanismo de la enfermedad de COVID-19. Aunque estas ideas
podrían probarse imperfectas o incluso incorrectas más adelante, creemos que pueden proporcionar aportes y orientaciones para la
investigación básica en este momento.

Introducción

El brote de coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), que se informó por primera vez en
Wuhan, China, en diciembre de 2019, ha tenido un enorme impacto en China y el mundo entero. La enfermedad causada
por el SARS-CoV-2 se denomina enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Para el 19 de marzo de 2020, el número
de casos confirmados había aumentado a más de 200 000. Aunque la mayoría de los pacientes infectados con SARS-CoV-
2 tenían una enfermedad leve, aproximadamente el 5% de los pacientes tenían una lesión pulmonar grave o incluso
disfunción multiorgánica, lo que resulta en una 1 · 4% de letalidad1.

En la práctica, notamos que muchos pacientes con COVID-19 graves o críticamente enfermos desarrollaron
manifestaciones clínicas típicas de shock, incluyendo extremidades frías y pulsos periféricos débiles, incluso en ausencia
de hipotensión manifiesta. Muchos de estos pacientes mostraron acidosis metabólica severa, lo que indica una
posible disfunción de la microcirculación. Además, algunos pacientes tenían insuficiencia hepática2 y renal además de
lesión pulmonar severa.

Estos pacientes cumplieron los criterios de diagnóstico para sepsis y shock séptico de acuerdo con el Sepsis-3
International Consensus 3 pero la infección por SARS-CoV-2 parecía ser la única causa en la mayoría de ellos.1 Los
cultivos de muestras de sangre y del tracto respiratorio inferior resultaron ser negativos para bacterias y hongos en 76%
de pacientes con sepsis en una cohorte COVID-19.

Por lo tanto, la sepsis viral sería más precisa para describir las manifestaciones clínicas de pacientes con COVID-19
graves o críticos.5 Comprender el mecanismo de la sepsis viral en COVID-19 es la garantía para explorar una mejor
atención clínica para estos pacientes.

Infección por virus y patogenia de COVID-19 en órganos

En estudios de biopsia o autopsia, patología pulmonar para ambos principios6 y fase tardía7 los pacientes con COVID-19
mostraron daño alveolar difuso con la formación de membranas hialinas, células mononucleares y macrófagos
infiltrando espacios aéreos, y un engrosamiento difuso de la pared alveolar. Se observaron partículas virales en las células
epiteliales alveolares bronquiales tipo 2 mediante microscopía electrónica8, 9.

Además, la atrofia del bazo, necrosis de los ganglios linfáticos hiliares, hemorragia focal en el riñón, hígado agrandado
con infiltración de células inflamatorias, edema y degeneración dispersa de las neuronas en el cerebro estaban presentes
en algunos pacientes 8, 9.

https://www.intramed.net/varios/imprimir.asp?contenidoID=95983&print=1 1/6
8/7/2020 IntraMed - Artículos - SARS-CoV-2 y sepsis viral: observaciones e hipótesis

Se han aislado partículas de virus infecciosos del SARS-CoV-2 de muestras respiratorias,10 así como de muestras
fecales11 y de orina (Zhao J, Guangzhou Medical University, comunicación personal) de pacientes con COVID-19, lo que
sugiere que la disfunción de múltiples órganos en COVID19 grave es causada al menos parcialmente por un ataque
directo del virus. Sin embargo, no hay informes sobre las observaciones post mortem de la amplia difusión de las
partículas virales por autopsia en este momento.

Si el SARS-CoV-2 puede dirigirse directamente a otros órganos además del pulmón, especialmente aquellos órganos con
alta expresión de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) 12,13 y órganos con L-SIGN(14) como
posibles receptores celulares alternativos para el SARS-CoV-2, tiene que ser investigado más a fondo. Además, la cuestión
de cómo se propaga el SARS-CoV-2 a los órganos extra-pulmonares sigue siendo un enigma. Se ha observado una
variación genómica del SARS-CoV-2 circulante, y la diferencia en la virulencia necesita más investigación15.

Respuesta inmune al SARS-CoV-2 y sepsis viral

Se ha demostrado que las citocinas y las quimiocinas proinflamatorias incluyen el factor de necrosis tumoral
(TNF) α, interleucina 1β (IL-1β), IL-6, factor estimulante de colonias de granulocitos, proteína 10 inducida por interferón
gamma, proteína quimioatrayente de monocitos y las proteínas inflamatorias de macrófagos 1-α se elevaron
significativamente en pacientes con COVID-19, 16, 17. Al igual que en una infección grave de influenza, la tormenta de
citoquinas podría desempeñar un papel importante en la inmunopatología de COVID-19.

Estudios previos revelaron que las células epiteliales pulmonares, los macrófagos y las células dendríticas expresan todas
las citocinas en cierta medida durante la infección por influenza a través de la activación de receptores de reconocimiento
de patrones (incluidos los receptores Toll-like TLR3, TLR7 y TLR8), el gen I inducible por ácido retinoico y los miembros
de la familia de receptores similares a NOD18.

Sin embargo, poco se sabe sobre la situación en COVID-19 en este momento. Es crucial identificar la fuente primaria de la
tormenta de citoquinas en respuesta a la infección por SARS-CoV-2 y los mecanismos virológicos detrás de la tormenta de
citoquinas. También sería relevante dilucidar la cinética de la activación de las citocinas durante la infección por SARS-
CoV-2: ¿Cuándo se liberaron las primeras citocinas y cuáles fueron?

Además, si el daño directo a los tejidos inducido por el virus, la tormenta sistémica de citoquinas o los efectos sinérgicos
de ambos, contribuyen a la disfunción de múltiples órganos de los pacientes con COVID-19 grave, queda por abordar.

Además, vale la pena hacer un seguimiento acerca de si bloquear uno de estos mediadores proinflamatorios afectaría el
resultado clínico. El anticuerpo monoclonal anti-IL-6R o los corticosteroides se han propuesto para aliviar la respuesta
inflamatoria.

Sin embargo, IL-6 podría desempeñar un papel importante en el inicio de una respuesta preliminar contra la infección
por virus al promover la eliminación viral mediada por neutrófilos, ya que un estudio reveló que la deficiencia de IL-6 o
IL-6R condujo a la persistencia de la infección por influenza y finalmente a la muerte en ratones.19 Y el uso de
corticosteroides sigue siendo controvertido20, 21.

Sin embargo, la respuesta inmune desregulada también tiene una etapa de supresión inmune después de la fase
proinflamatoria. Se caracteriza por una reducción sostenida y sustancial de los recuentos de linfocitos periféricos,
principalmente células T CD4 y CD8 en pacientes con COVID-19, y se asocia con un alto riesgo de desarrollar una
infección bacteriana secundaria. Esta condición, conocida como linfopenia, también se encontró en la influenza severa y
otras infecciones virales respiratorias.

Se ha demostrado que el grado de linfopenia se correlaciona con la gravedad de COVID-19.17

El mecanismo subyacente a la linfopenia sigue siendo desconocido. Estudios anteriores han demostrado que se
detectaron partículas virales similares al SARS y el ARN del SARS-CoV en linfocitos T aislados de muestras de sangre
periférica, bazo, ganglios linfáticos y tejido linfoide de varios órganos 22.23 lo que sugiere que el SARS-CoV podría
infectar a las células T directamente. Los dominios de unión al receptor de las proteínas de pico entre el SARS-CoV-

https://www.intramed.net/varios/imprimir.asp?contenidoID=95983&print=1 2/6
8/7/2020 IntraMed - Artículos - SARS-CoV-2 y sepsis viral: observaciones e hipótesis

2 y el SARS-CoV muestran un alto grado de consistencia 24. 25 y también se detectó ARN del SARS-CoV-2 en muestras
de sangre16.

Por lo tanto, es razonable suponer que, además de la muerte celular inducida por la activación inducida por la interacción
del ligando Fas y Fas, así como el eje del ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF, 26
El SARS-CoV-2 podría infectar directamente a los linfocitos, particularmente las células T, e iniciar o promover la
muerte celular de los linfocitos, lo que eventualmente conduce a linfopenia y respuestas antivirales dañadas. Sin
embargo, tal hipótesis debe investigarse más a fondo.

También debe identificarse qué tipos de muerte celular están ocurriendo en los linfocitos después de la infección por
SARS-CoV-2. Además, es intrigante que los linfocitos carezcan de expresión de ACE2, lo que sugiere un mecanismo
alternativo por el cual el SARS-CoV-2 compromete a los linfocitos T.13 Si los macrófagos alveolares pueden o no fagocitar
las partículas virales y luego transferirlas a los linfocitos es una pregunta abierta en el campo.

COVID-19 y coagulación anormal

Los estudios han revelado que el 71.4% de los no sobrevivientes de COVID-19 alcanzaron el grado de coagulación
intravascular diseminada abierta (≥5 puntos según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y
Hemostasia) 27 y mostró resultados de coagulación anormales durante las etapas posteriores de la enfermedad;
concentraciones particularmente aumentadas de dímero D y otros productos de degradación de fibrina se asociaron
significativamente con un mal pronóstico4.

Sin embargo, los mecanismos concretos para la coagulopatía aún no están identificados. Si el SARS-CoV-2 es capaz de
atacar directamente las células endoteliales vasculares que expresan altos niveles de ACE2,13
y luego conducen a una coagulación y sepsis anormales, aún debe explorarse.

Mientras tanto, ACE2 también es un importante regulador de la presión arterial. La alta expresión de ACE2 en el
sistema circulatorio después de la infección por SARS-CoV-2 podría contribuir parcialmente a la hipotensión séptica.

Se han planteado preguntas sobre el uso de la terapia con inhibidores de los bloqueadores de los receptores de
angiotensina II (BRA) e inhibidores de la ECA para pacientes con hipertensión arterial COVID-19.

Algunos investigadores sugirieron que los inhibidores de la ECA podrían beneficiar a estos pacientes al reducir la
inflamación pulmonar 29 aunque otros argumentaron que los inhibidores de la ECA podrían mejorar la entrada viral al
regular los niveles de la ECA230. Sin embargo, ha habido poca evidencia clínica sobre el riesgo de tratar a los pacientes
con COVID-19 con inhibidores de ARB o ACE. Se necesita más investigación para explorar si estos medicamentos inhiben
o ayudan a la entrada viral.

https://www.intramed.net/varios/imprimir.asp?contenidoID=95983&print=1 3/6
8/7/2020 IntraMed - Artículos - SARS-CoV-2 y sepsis viral: observaciones e hipótesis

Figura Ocurrencia y evolución del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 sepsis viral

Conclusiones

Sobre la base de las observaciones de pacientes con COVID-19, planteamos la hipótesis de que, en casos leves, los
macrófagos residentes que inician respuestas inflamatorias pulmonares pudieron contener el virus después de la
infección por SARS-CoV-2; ambas respuestas inmunes innatas y adaptativas se establecieron de manera eficiente para
frenar la replicación viral para que el paciente se recupere rápidamente.

Sin embargo, en casos graves o críticos de COVID-19, la integridad de la barrera epitelial-endotelial (aire-sangre) se vio
gravemente interrumpida. Además de las células epiteliales, el SARS-CoV-2 también puede atacar las células endoteliales
capilares pulmonares, lo que conduce a una gran cantidad de exudado de componentes plasmáticos en la cavidad
alveolar.

En respuesta a la infección de SARS-CoV-2, los macrófagos alveolares o las células epiteliales podrían producir diversas
citocinas y quimiocinas proinflamatorias. Tras este cambio, los monocitos y los neutrófilos fueron quimiotácticos en el
sitio de la infección para eliminar estos exudados con partículas de virus y células infectadas, lo que resultó en una
inflamación descontrolada.

En este proceso, debido a la reducción sustancial y la disfunción de los linfocitos, la respuesta inmune adaptativa no
puede iniciarse de manera efectiva. La infección viral no controlada conduce a una mayor infiltración de macrófagos y un

https://www.intramed.net/varios/imprimir.asp?contenidoID=95983&print=1 4/6
8/7/2020 IntraMed - Artículos - SARS-CoV-2 y sepsis viral: observaciones e hipótesis

mayor empeoramiento de la lesión pulmonar.

Mientras tanto, el ataque directo a otros órganos por el SARS-CoV-2 diseminado, la patogénesis inmune causada por la
tormenta sistémica de citoquinas y las disfunciones de microcirculación juntas conducen a sepsis viral. Por lo tanto, la
terapia antiviral efectiva y las medidas para modular la respuesta inmune innata y restaurar la respuesta inmune
adaptativa son esenciales para romper el ciclo vicioso y mejorar el resultado de los pacientes.

Desde el brote de COVID-19, los médicos han hecho todo lo posible por comprender la enfermedad, y se ha identificado
un breve retrato de sus características clínicas. Sin embargo, todavía hay preguntas abiertas sobre los mecanismos de las
observaciones.

Con la evidencia recopilada de los estudios de autopsia sobre COVID-19 y la investigación científica básica sobre SARS-
CoV-2 y SARS-CoV, hemos presentado varias hipótesis sobre la patogenia del SARS-CoV-2 después de múltiples rondas
de discusión entre investigadores de ciencias básicas, patólogos, y clínicos que trabajan en COVID-19.

Presumimos que un proceso llamado sepsis viral es crucial para el mecanismo de la enfermedad de COVID-19. Aunque
estas ideas podrían probarse imperfectas o incluso incorrectas más adelante, creemos que plantean preguntas para
futuras investigaciones.

Se necesita investigación científica futura para explorar si el SARS-CoV-2 ataca directamente a las células
endoteliales vasculares y para examinar el efecto del SARS-CoV-2 en la coagulación y la diseminación del virus.

Se deben realizar ensayos clínicos y experimentos con animales para evaluar el efecto de los inhibidores de ARB y
ACE en el resultado de la infección por SARS-CoV-2 in vivo.

Se deben hacer esfuerzos para confirmar si el SARS-CoV-2 infecta directamente a los linfocitos y cómo influye
en la respuesta inmune adaptativa.

La cinética de la respuesta de las citocinas durante la infección por SARS-CoV-2 también necesita más investigación.

La eficacia de las terapias inmunomoduladoras debe evaluarse en ensayos clínicos aleatorios.

Referencias bibliográ cas

1. Guan WJ Ni ZY Hu Y et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;
(published online Feb 28.) DOI:10.1056/NEJMoa2002032
2. Zhang C Shi L Wang FS. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol.
2020; (published online March 4.) https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30057-1
3. Singer M Deutschman CS Seymour CW et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic
shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315: 801-810
4. Zhou F Yu T Du R et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan,
China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395: 1054-1062
5. Lin GL McGinley JP Drysdale SB Pollard AJ. Epidemiology and immune pathogenesis of viral sepsis. Front
Immunol. 2018; 92147
6. Tian S Hu W Niu L Liu H Xu H Xiao S-Y. Pulmonary pathology of early phase 2019 novel coronavirus (COVID-19)
pneumonia in two patients with lung cancer. J Thorac Oncol. 2020; (published online Feb 28.)
DOI:10.1016/j.jtho.2020.02.010
7. Xu Z Shi L Wang Y et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress
syndrome. Lancet Respir Med. 2020; 8: 420-422
8. China National Health Commision. Diagnosis and treatment of novel coronavirus pneumonia in China (trial version
7). https://www.who.int/docs/default-source/wpro---documents/countries/china/covid-19-briefing-nhc/1-clinical-
protocols-for-the-diagnosis-and-treatment-of-covid-19-v7.pdf?sfvrsn=c6cbfba4_2 Date accessed: April 14, 2020
9. Yao XH Li TY He ZC et al. A pathological report of three COVID-19 cases by minimally invasive autopsies.
10. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2020; 49 (in Chinese).: E009

https://www.intramed.net/varios/imprimir.asp?contenidoID=95983&print=1 5/6
8/7/2020 IntraMed - Artículos - SARS-CoV-2 y sepsis viral: observaciones e hipótesis

11. Zhu N Zhang D Wang W Li X et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J
Med. 2020; 382: 727-733
12. Wang W Xu Y Gao R et al. Detection of SARS-CoV-2 in different types of clinical specimens. JAMA. 2020;
(published online March 11.) DOI:10.1001/jama.2020.3786
13. Zhou P Yang X-L Wang X-G et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat
origin. Nature. 2020; 579: 270-273
14. Hamming I Timens W Bulthuis MLC Lely AT Navis G van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the
functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004; 203:
631-637
15. Jeffers SA Tusell SM Gillim-Ross L et al. CD209L (L-SIGN) is a receptor for severe acute respiratory syndrome
coronavirus. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 15748-15753
16. Yu WB Tang GD Zhang L Corlett RT. Decoding evolution and transmissions of novel pneumonia coronavirus using
the whole genomic data.http://www.chinaxiv.org/abs/202002.00033
17. Huang C Wang Y Li X et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan,
China. Lancet. 2020; 395: 497-506
18. Liu J Li S Liu J et al. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral
blood of SARS-CoV-2 infected patients. medRxiv. 2020; (published online Feb 22.) (preprint). DOI:
10.1101/2020.02.16.20023671
19. Iwasaki A Pillai PS. Innate immunity to influenza virus infection. Nat Rev Immunol. 2014; 14: 315-328
20. Dienz O Rud JG Eaton SM et al. Essential role of IL-6 in protection against H1N1 influenza virus by promoting
neutrophil survival in the lung. Mucosal Immunol. 2012; 5: 258-266
21. Russell CD Millar JE Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung
injury. Lancet. 2020; 395: 473-475
22. Shang L Zhao J Hu Y Du R Cao B. On the use of corticosteroids for 2019- CoV pneumonia. Lancet. 2020; 395: 683-
684
23. Taubenberger JK Morens DM. The pathology of influenza virus infections. Annu Rev Pathol. 2008; 3: 499-522
24. Gu J Gong E Zhang B et al. Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS. J Exp Med. 2005; 202: 415-424
25. Xu X Chen P Wang J et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its
spike protein for risk of human transmission. Sci China Life Sci. 2020; 63: 457-460
26. Lu R Zhao X Li J et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus
origins and receptor binding. Lancet. 2020; 395: 565-574
27. Peteranderl C Herold S. the impact of the interferon/tnf-related apoptosis-inducing ligand signaling axis on disease
progression in respiratory viral infection and beyond. Front Immunol. 2017; 8: 313
28. Tang N Li D Wang X Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with
novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; (published online Feb 19.) DOI:10.1111/jth.14768
29. Wang PH Cheng Y. Increasing host cellular receptor—angiotensin-converting enzyme 2 (ace2) expression by
coronavirus may facilitate 2019-nCoV infection. bioRxiv. 2020; (published online Feb 27.) (preprint). DOI:
10.1101/2020.02.24.963348
30. Sun ML Yang JM Sun YP Su GH. Inhibitors of RAS might be a good choice for the therapy of COVID-19
pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020; 43: 219-222
31. Ferrario CM Jessup J Chappell MC et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II
receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation. 2005; 111: 2605-2610

https://www.intramed.net/varios/imprimir.asp?contenidoID=95983&print=1 6/6