TRANSCRIPCIÓN CLASE 07 INMUNOLOGÍA: EL SISTEMA INMUNE I: ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS Y SECUNDARIOS

(28/03/2018)

Clase por: Inés Pepper

En la foto se ve una “conversación íntima” entre un linfocito y una célula dendrítica, esta conversa con él tocándolo (la
conversación puede ser con o sin contacto). Probablemente la célula dendrítica le esté informando al linfocito acerca de
algún antígeno. A partir de esta conversación, el linfocito (que era virgen) va a perder su virginidad (porque va a conocer…
a su antígeno). Los linfocitos se distinguen en linfocitos vírgenes1 (antes de conocer a su antígeno) y linfocitos efectores
(después de conocer a su antígeno).

Entonces, el linfocito naive tiene un TCR que va a reconocer a un antígeno que aún no ha reconocido. Cuando la célula
dendrítica le presente el antígeno al linfocito, este va a recibir una señal, la cual va acompañada de una segunda señal. El
linfocito se va a desprender del brazo (de la célula dendrítica) y va a proliferar. En este paso se habla ya de un linfocito
activado. Entonces, este linfocito activado va a proliferar y se va a diferenciar adquiriendo las herramientas necesarias
para efectuar alguna acción para eliminar al antígeno, por lo que los linfocitos provenientes de esa línea son linfocitos
efectores.

Si se recuerdan de la clase pasada, les hablé de diversas estrategias para efectuar la pega. Les hablé de tres tipos de
respuestas: humoral, celular DTH y una respuesta citotóxica (el beso de la muerte). Todas esas acciones las puede hacer
un linfocito siempre y cuando haya conocido al antígeno en la célula dendrítica, haya proliferado y haya adquirido las
herramientas para actuar para recién poder eliminar al antígeno.

Hoy veremos donde ocurren estos hechos, cuáles son los tejidos que originan a los linfocitos, cuales son donde los linfocitos
trabajan y cuáles son las principales células que lo ayudan y las principales moléculas que participan.

Tenemos las generalidades del sistema inmune. Lo primero que queda claro es que es un sistema, una entidad organizada,
autónoma y autorregulada, donde cada miembro del sistema sabe qué hacer, cómo hacerlo y cuándo hacerlo, de manera
ordenada. Tiene órganos primarios y secundarios, presenta células que corresponden a respuestas innatas y a respuestas
adaptativas, es altamente dinámico, las células son móviles, andan dando vueltas por el organismo, en un estado
constante de vigilancia, lo que aumenta la probabilidad de encuentro con su antígeno2 (caso contrario, si no se movilizaran
no se encontraría con el antígeno). Y (el sistema) comprende diversos sistemas de comunicación intercelular.

El sistema linfático está formado por órganos linfoides y células del estroma que le dan soporte a la estructura tisular
linfocitos T y B en distintos estados de maduración3. El sistema linfoide está distribuido por todo el organismo y consta
básicamente de los órganos primarios (timo y médula ósea) y secundarios (linfonodos, adenoides, baZo y el tejido linfoide
asociado a mucosas y a la piel).

Los órganos linfoides primarios son los órganos generatrices (donde nacen y se desarrollan los linfocitos), los órganos
linfoides secundarios es donde los linfocitos ejecutan su pega. Entonces, los órganos linfoides primarios son el timo (donde
se generan los linfocitos T) y la médula ósea (donde se generan los linfocitos B). Durante el desarrollo de los linfocitos en
esos órganos se adquiere la inmunocompetencia (desarrollar las armas para eliminar al antígeno). En los órganos linfoides
secundarios es donde efectúan su trabajo (en resumen, adquieren competencias en los órganos linfoides primarios y se
van a trabajar a los órganos linfoides secundarios).

1
Linfocitos “naive” en inglés, que quiere decir “linfocitos ingenuos”.
2
Recordar que el encuentro con el antígeno es un evento casual, como enamorarse en el paseo Ahumada.
3
foto
En la médula ósea se produce la hematopoyesis y dentro de las células que provienen de la célula madre se va a producir
un progenitor mieloide y un progenitor linfoide, del cual va a haber un progenitor de células T que va a viajar al timo, y un
progenitor de células B que se va a quedar en la médula ósea para generar linfocitos B. Además, en la médula ósea se
generan células dendríticas, células NK (que pertenecen a la inmunidad innata). Y todas estas células que están a este
lado (línea mieloide) tienen importancia en las respuestas inmunes adaptativas.

La médula ósea está constituida esto es un corte de médula ósea diapositiva de microscopía de barrido. Estas células se
conectan entre sí a través de contacto directo y a través de moléculas (factores de crecimiento principalmente y algunas
hormonas como la eritropoyetina) que van a significar que estas células se van a dividir para generar todas estas células
que nombré anteriormente. Toda esa variedad de células se genera en la médula ósea. La médula ósea en general es un
órgano ubicado en los huesos largos y es una fuente permanente de células que van a alimentar a la circulación sanguínea
y también a través de la circulación de monocitos, los tejidos.

¿Cuáles son las principales células de la respuesta inmune adaptativa que se originan en la médula ósea? Los macrófagos,
que derivan de monocitos (se llama monocito mientras esté en la circulación sanguínea. Al salir se llamará macrófago), los
neutrófilos, los basófilos, los eosinófilos y los linfocitos B. Los linfocitos T van a viajar desde esta médula ósea al timo.

¿Cuál es la arquitectura del timo? ¿Vieron histología? El timo tiene una corteza, más oscura en la imagen, y una médula.
Tiene corpúsculos de Hassal, tiene vasos sanguíneos y ¿Qué ocurre de interesante? Si miran el mono verán que estas
células como estrellas forman una red densa a través de las cuales circulan los linfocitos (azules en la imagen). Los
progenitores de linfocitos T llegan desde la médula ósea a la corteza del timo y empiezan a multiplicarse y empiezan a
avanzar por la red formada por las células mientras maduran. Si se fijan, las células que están arriba son más grandes que
las que están abajo, lo otro que se puede observar es que a medida que avanzan hay cada vez menos densidad de linfocitos
(hay más en la corteza que en la médula), lo que necesariamente significa que varios mueren en el camino, la tasa de
mortandad en el timo es enorme, porque se produce la selección positiva y selección negativa.

Es importante esta estructura (uno tiene que fijarse por qué las cosas son como son) tiene que ver con lo que sucede, aquí
a partir de una célula inmadura vamos a tener una célula madura, de una célula incompetente a una competente (el
linfocito necesita herramientas para ser competente, para reconocer y eliminar el antígeno. El linfocito necesita receptor
TCR o BCR para reconocer al antígeno). Lo que está ocurriendo aquí es la generación de ese TCR o BCR. Lo otro es que el
linfocito puede pertenecer a una “mención”: cooperadores, citotóxicos, reguladores, etc. En el timo se adquiere la
competencia y también la mención. Ellos van a ser CD4 o CD8, cada uno tiene sus especialidades. Para lograr esto los
linfocitos simplemente tienen que proliferar, fabricar su TCR y adquirir las moléculas que le dan su especialidad. Pero
además aquí debe producirse la selección positiva y negativa ¿Por qué debe ocurrir? ¿Cómo es la generación del TCR y del
BCR? Es por una recombinación de genes al azar, por lo que se puede generar un receptor para un antígeno propio, lo
que sería malo4, por lo que ese linfocito debe ser destruido y eso es lo que ocurre.
Imagen de timo en feto, aquí está la columna vertebral, pulmón, corazón, y este es el timo, ubicado encima de corazón,
estas son las costillas, aquí está la lengua, la cara del guagüito.

- Alumno genérico: ¿Cuando falla la creación de los receptores es que se producen las enfermedades autoinmunes?
- Profesora: No es que fallen, sino que aquellos linfocitos autorreactivos al reconocer un antígeno propio deben ser
eliminados, y si falla el proceso de eliminación de aquellos autorreactivos, o si no se encuentra con el antígeno
propio por lo que no va a ser descartado este linfocito, es que se puede producir la enfermedad autoinmune

Aquí tenemos el timo fetal, de 20 semanas, aquí hay millones de millones de linfocitos que están naciendo y muriendo.
Aquí vemos la corteza en el timo fetal y este linfocito señalado es un linfocito T en una etapa de su maduración donde se

4
Lo que gatillaría una enfermedad autoinmune si el linfocito no es eliminado.
está generado el TCR y donde está adquiriendo la inmunocompetencia, y en la médula del timo los linfocitos son muchos
menos y están estos corpúsculos de Hassal que son unas estructuras que originan unas citoquinas que participan en la
maduración de células dendríticas, habilitándolas para convertir timocitos5 naive de la línea FOXP3 o los linfocitos
T reguladores (lo que verán más adelante).

El adulto joven tiene un timo menos poblado que va siendo reemplazado por tejido graso, en el adulto mayor este órgano
casi ha desaparecido. A partir de la pubertad el timo empieza a disminuir pero NUNCA DESAPARECE DEL TODO (por lo que
si a alguien le elimino todos los linfocitos, el timo será capaz de repoblar). Entonces los eventos que ocurren en el timo y
la médula ósea son estos que están acá, maduración de linfocitos T en el timo a nivel de la médula ósea adquisición de la
inmunocompetencia, se originan los genes a través de recombinación génica y se expresan, linfocitos T y B, se produce
selección positiva y negativa y se originan los linfocitos T reguladores (diapositiva).

Veamos ahora los órganos secundarios (cuya pega es concentrar a los antígenos que ingresan por vía linfática, que drenan
a los tejidos en el caso de los linfonodos y los que ingresan a la sangre en el caso del bazo, para aumentar la probabilidad
de encuentro con aquellos linfocitos específicos para ellos, entonces, lo que queremos lograr es un encuentro, un
reconocimiento) DIAPOSITIVA.

(dibujo en pizarra) Entonces lo que tenemos, es un sistema linfático de linfonodos que drenan a los antígenos que ingresan
por los tejidos (si inyecto a alguien un antígeno en el subcutáneo en el brazo, ese antígeno va a llegar primero a un
linfonodo, si tengo una infección en la garganta, los antígenos del bicharraco van a llegar a los linfonodos cervicales). Pero,
si los antígenos ingresan por vía sanguínea, entonces van a ser captados en el bazo. Ahora ¿Cuál es la zona que es muy
susceptible a tomar contacto con los antígenos? La piel (contacto con medioambiente) y las mucosas (árbol respiratorio,
sistema digestivo, mucosas genitourinarias), entonces obviamente ahí existen algunos de esos linfoides que se llaman
MALT (Mucosa-associated lymphoid tissue) y SALT (Skin-associated lymphoid tissue). Cuando el antígeno ingresa a estos
órganos, ya sean linfonodos o bazo, lo que ocurre es lo que se llama selección clonal, vale decir, el antígeno selecciona al
linfocito específico para él, de manera que si nosotros hacemos una abstracción y decimos que en este linfonodo que está
ahí hay linfocitos anti-tutti (en colores, este es anti antígeno amarillo, este es anti antígeno azul oscuro, etc.), cuando entra
un antígeno rojo, el linfocito que va actuar, que lo va a recibir, va a ser el anti antígeno rojo, se va a multiplicar y va a
generar células efectoras. Entonces, si nosotros miramos un linfonodo y entra este antígeno amarillo, en el linfonodo se
va a desarrollar un clon de linfocitos anti antígeno amarillo y ese clon de linfocitos anti antígeno amarillo va a tener
linfocitos T, linfocitos B, linfocitos T CD4, linfocitos T CD8 y linfocitos de memoria. Por lo tanto en el linfonodo nosotros
vamos a encontrar un clon de linfocito que se desarrolló a partir de ese reconocimiento inicial.

El linfonodo tiene la gracia de estar conectados los unos con los otros, de manera que si alguien se golpea la cabeza, se
rompe la barrera de la piel e ingresa un antígeno, ese antígeno va a llegar primero a este linfonodo, después puede llegar
a este, a este… porque los linfonodos están en cadena. Ahora, los linfocitos T y B conocen a su antígeno, se activan,
proliferan y se diferencian generando respuestas altamente específicas.

De la morfología general del linfonodo distinguimos las siguientes estructuras: vasos linfáticos aferentes (que llegan a un
seno submedular), trabéculas, una corteza con folículos linfoides (zona B), la paracorteza (zona T) y la circulación
sanguínea que está compuesta de arterias, vénulas de endotelio alto y venas, y por acá salen los vasos linfáticos eferentes.
Entonces la circulación que tiene un linfonodo es doble porque por un lado circula la linfa (vasos linfáticos aferentes y
eferentes) y por otro lado circula la sangre (arteriolas, vénulas que allí forman), por lo que el linfonodo es una estructura
altamente dinámica que está cambiando todo el tiempo, donde están entrando y saliendo a cada rato células. Los
linfocitos B se ubican en los folículos y los linfocitos T se ubican en la paracorteza, aquí están teñidos con fluorescencia,
los linfocitos B de verde y los T de rojo.

Ahora, los linfocitos tienen una circulación que veremos más adelante, donde ingresan por arteria, salen por la vénula de
endotelio alto y viajan hacia los lugares donde están las células dendríticas presentando antígenos.

5
Linfocito T inmaduro
Entonces en un linfonodo como este (diapositiva de corte histológico) vamos a ver que todos estos puntitos negros son
linfocitos que están en tránsito, los linfocitos están permanentemente cambiando de lugar, sin embargo, algunos se
quedan un tiempo más grande y esos se quedan en estos sitios que les corresponde y que tienen entonces quimiotactismo
para esos linfocitos. Además, existen células presentadoras profesionales, circulación linfática y circulación sanguínea.

Aquí tienen ustedes un linfonodo, la zona de linfocitos B con sus centros germinales y los folículos linfoides, la zona de
linfocitos T que es la paracorteza, y en la médula hay tantos linfocitos T como B. Ahora, aquí en la vénula de endotelio alto
ocurre algo interesante, porque existen una serie de señales que discriminan y permiten el ingreso de determinados tipos
de linfocitos hacia el linfonodo. El linfocito que va feliz transitando por la sangre, llega a esta estructura, la vénula de
endotelio alto, y recibe una señal quimiotáctica que dice ¡STOP! Entre acá, al linfonodo, entonces el linfocito se abre paso
entre las células endoteliales y se mete al linfonodo (se entrará más en detalle cuando veamos la dinámica de la respuesta
inmune).

Aquí está nuevamente una ampliación de linfocitos relacionándose con estas células endoteliales especiales entonces en
la vénula de endotelio alto que son estas que están aquí, se expresan moléculas de adhesión celular y actúan quimioquinas
que dirigen el tránsito de linfocitos T.

En los cordones medulares existen linfocitos, linfoblastos como este que está aquí, que son células en tránsito desde o
hacia el linfonodo, y entre medio están los senos linfáticos que están llenos de macrófagos que van a fagocitar y presentar
antígenos. Ahora, el tránsito y las vénulas del tránsito de los linfocitos en los linfonodos están muy bien estudiados, se
conocen muchas de las moléculas que participan, es un tema muy interesante, y hoy en día se utilizan tinciones con
distintos fluorocromos para distinguir los linfocitos T CD4, T CD8, linfocitos B, células dendríticas, células foliculares
dendríticas, etc., hay por lo menos 7 categorías distintas de células formando el estroma de estas estructuras, entonces
aquí por ejemplo vemos que por los linfáticos aferentes ingresan generalmente los antígenos solubles o las células
dendríticas que van a mostrarle el antígeno a los linfocitos T (recuerden que los linfocitos B reconocen al antígeno
directamente y por lo tanto lo reconocen en las patitas de estas células que parecen arañas que son las células foliculares
dendríticas, que no son lo mismo que células dendríticas).
Ahora bien, todas estas redes que se muestran acá que son células reticulares fibroblásticas forman verdaderos caminos
para que los linfocitos se dirijan hacia donde corresponda. Ahora, cuando ustedes ven esto, piensan que aquí hay un
desorden, que cada célula se está moviendo y se está ubicando como pueda y donde pueda, eso no es así, en este aparente
desorden hay canalículos formados por células que van a dirigir el tránsito celular, por lo tanto cuando nosotros
supongamos que nos tragamos un microbio, o tenemos un microorganismo en la piel, o en una mucosa, vamos a ver que
es captado por la célula dendrítica, que la célula dendrítica se mete al vaso linfático, llega al linfonodo y aquí le presenta
el antígeno al linfocito T, y el B también reconoce el antígeno directamente, los linfocitos conversan, generan una
respuesta inmune y salen posteriormente a hacer la pega, vale decir, eliminar al antígeno.
- Alumno genérico: Profesora, usted habló acerca de que se unía el linfocito T al antígeno y generaba como linfocito,
T, B, TDC4, como que habló de todo…
- Profesora: Es que eso de pende de quien lo reciba, si tú eres un linfocito T CD4, conoces a tu antígeno, lo vas a
conocer, el MHC clase 2 por la molécula CD4, y tu pega va a ser la de tu especialidad que es ser CD4 y vas a
proliferar como CD4, o sea, cuando tú te recibes de CD4 no puedes cambiar de mención, serás por siempre CD4, lo
mismo si fueras CD8. Eso es al azar, el linfocito no dice “quiero ser CD4”, al azar puede ser CD4 o CD8. Como
linfocito T CD4 estás destinado a ese trabajo, que es respuesta DTH o respuesta de ayuda al linfocito B, esa es tu
pega. Entonces como reconoces al antígeno siendo CD4 ya sabes qué hacer, proliferar y actuar, por eso, eso es
parte de la inmunocompetencia, la especialidad a la cual tu perteneces y eso se determina en el timo.

Ahora pasemos al bazo. En el bazo se está interrumpiendo la circulación sanguínea, toda la sangre del cuerpo en algún
momento pasa por el bazo, de manera que cualquier antígeno que nosotros tengamos en la sangre, en algún momento
va a pasar por la sangre y en algún momento entonces, va a ser reconocido por los linfocitos.
¿Qué notan de extraño en la imagen? ¿Cómo es la circulación sanguínea del bazo? Es lagunar, de laguna, las arterias se
vierten en el bazo y la sangre pasa al tejido y posteriormente es recogida por las venas, entonces los antígenos que están
en la sangre necesariamente van a ir a bañar al tejido linfoide y la probabilidad de encuentro de ese antígeno con su
linfocito aumenta. El sistema inmune en el bazo está formado por estas estructuras, hay una arteria central, un folículo
que es una zona B, una capa linfoide que es la zona T, las venas trabeculares y las arterias trabeculares. Si nosotros lo
miramos, vamos a tener aquí la pulpa blanca, la pula roja, y el folículo con centros germinativos si ustedes se fijan ahí está
más clarito y ahí más oscurito, y las venas, la arteria central.

Acá se ve clarito lo que yo les conté, acá está la pulpa roja, si se fijan los eritrocitos están sueltos, no van metidos adentro
de un vaso. Cuando ingresa entonces la sangre, estos macrófagos que están aquí se comen a los eritrocitos viejos, los
nuevos siguen su camino y posteriormente son drenados por vasos sanguíneos venosos, lo cual permite que este tejido
linfoide se ponga en contacto con los antígenos que vienen por la sangre. Aquí vemos la pulpa roja, como la circulación
sanguínea está necesariamente intercalada con las células linfoides. Ahora ¿Cuáles son las células del estroma6? Células
reticulares fibroblásticas, células foliculares dendríticas, células reticulares marginales. Dónde se encuentran y cuáles son
sus funciones: soporte estructural, formación de fibras, formación de red de conductos, producción y presentación de
quimioquinas, etc., o sea, si volvemos atrás estas células que están ahí son las células reticulares fibroblásticas, por
ejemplo, que forman parte del estroma, las células foliculares dendríticas están ubicadas acá, y las células reticulares
marginales dan soporte estructural, producción de quimioquinas, formación de la red de conductos.

Fibroblastos de pulpa roja, fibroblastos medulares de linfonodos, células endoteliales linfáticas y células endoteliales
vasculares. Entonces, todas estas células forman una estructura, tenemos acá el linfonodo, vamos a tener los folículos
linfoides aquí, todas estas células que hemos nombrado forman7 lo que es lo que es la hoja gruesa del órgano, y los
linfocitos son el parénquima8.

Aquí vemos las células reticulares fibroblásticas que son esas cafecitas, que van a formar caminitos (que el tiempo ha
borrado, que juntos un día nos viste pasar) por los cuales se van a sujetar las células dendríticas que van a presentar el
antígeno. Ahora ¿Cómo suceden o qué camino eligen las células linfoides cuando ingresan a esta estructura? Depende de
estos factores que aquí aparecen con la letra C que son quimioquinas, sustancias químicas que atraen a determinadas
células, esto es importante porque nos indica cómo las células transitan por los linfonodos. MALT y SALT, lo vemos acá,
acúmulos linfoides, todos los otros son linfocitos en el intestino, estas son las vellosidades intestinales, y los linfocitos en
el epitelio bronquial.

En el intestino entonces tenemos linfocitos que están sueltos o tenemos linfocitos organizados en placas de Peyer. Acá
vemos como los vasos linfáticos se van a los nódulos linfáticos mesentéricos, a través de las vénulas se van hacia la
circulación.

Tenemos un apéndice, está lleno de folículos linfoides, esta es la zona B y esta es la T; y acá vemos una placa de Peyer en
el intestino, entonces imagínense ustedes que cuando uno come un determinado alimento que tiene una alérgeno, una
sustancia para la cual ese niño o esa persona es alérgica, por ejemplo, va a ser captado inmediatamente por esta cantidad
enorme de linfocitos que están en el intestino y va a ser llevada al linfonodo regional y se va a producir una respuesta
inmune, o si se comen algo contaminado con E. coli, esa E. coli va ir a dar aquí, va a ser captada por las células inflamatorias,
va a ser presentado a los linfocitos y se va a generar una respuesta inmune, que es lo que se ve acá.

¿Cuál es el sistema entonces? En el intestino delgado tenemos las placas de Peyer, los folículos, tenemos estas células que
son encargadas de captar antígenos, u tenemos macrófagos y células B capaces de captar inmediatamente antígenos que
tengan que ver con patógenos. Ahora bien, existen en nuestro intestino millones de células bacterianas comensales, pero
el sistema inmune es tan perfecto que es capaz de discriminar entre las buenas y las malas, y ataca a las patógenas y tolera

6
Células estructurales que le dan la arquitectura al tejido.
7
Dejen de toser conchetumareeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee
8
Células funcionales.
a las bacterias comensales. Tenemos acá además en el intestino linfocitos intraepiteliales capaces de reconocer antígenos
de forma inmediata cuanto intentan ingresar por las vellosidades, y células plasmáticas que son derivadas de linfocitos B.

En MALT tenemos estas células que son células dendríticas, queratinocitos, linfocitos T, y linfocitos TCD8 que colaboran
con todas estas células que están en el tejido conjuntivo en los linfáticos para poder llevar a adecuadamente una respuesta
inmunológica cuando un antígeno ingresa por la piel. Ya ver por ejemplo un linfocito intraepitelial. Cuando ingresan
entonces los antígenos van a ser captados por estas células que son las células de Langerhans y estas células van a viajar
por los vasos linfáticos la linfonodo y se lo van a presentar a los linfocitos, y acá tenemos linfocitos TCD4, linfocitos gamma-
delta, y otros más que vamos a ir conociendo el en curso. Entonces si hay un ingreso de algún patógeno o luz ultravioleta
o lo que sea, va a haber una respuesta que es iniciada por las células dendríticas que le presentan el antígeno a los linfocitos
TCD8, TCD4, que van a producir citoquinas y esas citoquinas van a provocar una inflamación.