Neoplasias 2

Bases moleculares del cáncer

Toda nuestra información está codificada en el DNA y en el DNA encontramos los genes
que constan de un promotor, tienen una secuencias codificantes: los exones, los intrones
por lo general no tienen componente codificante. La transcripción es el proceso en el cual
se convierte a ARN mensajero pero a partir de ahí se pueden dar otros tipos de RNA,
sabemos que son los RNA ribosomales, de transferencia, etc. El corte y enpalme genera el
RNA mensajero y ese se exporta al citoplasma usualmente donde los ribosomas lo leen y
hacen el proceso de translación o de traducción hacia una proteína y la proteína va a tener
diferentes modificaciones (o puede quedar así) para cumplir las diferentes funciones que
tiene en la célula.
Cualquier alteración en el DNA, sea una alteración codificante por ejemplo en los exones
(mutaciones, translocaciones, etc) se traducen en alteraciones en el RNA mensajero y por
lo tanto hay alteraciones en la proteína y pueden hacer que esta gane o pierda funciones
lo cual es muy importante en cáncer ya que la célula normalmente va a tener ciertos
reguladores y si eso se pierde se va a proliferar sin control.
No solo hay alteraciones de DNA en la parte codificante si no también podemos tener
alteraciones en los promotores, en las histonas y estos osn os cambios epigenéticos. Estos
cambios también facilitan la progresión tumoral.

Bases moleculares del cáncer

La célula tumoral se caracteriza porque va a tener un daño genético que hace que la célula
prolifere. Se habla de un daño no letal, ya queen las células pueden ocurrir daños muy
grandes que hacen que esta ni pueda seguir su proceso normal. Un ejemplo son los
abortos espontáneos, ya que más de la mitad de estos son por alteraciones
cromosómicas, son tan grandes que no solo la célula no puede crecer si no que el embrión
que se está formando no puede crecer y se da una muerte celular y se produce el aborto,
esto es hablando de no cáncer. Sin embargo en nuestro cuerpo en condiciones normales,
cada día se pueden producir células tumorales y a veces son células que tienen daño
genético muy letal, ese daño es suficiente para que la célula sea reconocida por el sistema
inmunológico y sea eliminada o simplemente muera.
- Las alteraciones genéticas pueden estar en la lína germinal es decir se heredan o
pueden ser unas mutaciones adquiridas de una forma espontánea por las células
tumorales.
- Expansión clonal de una sola célula precursora con daño genético. Este es el
concepto de neoplasia, se habló de una expansión de una célula que tiene
alteraciones genéticas y este daño genético se extendió a otras células, eso no
queda ahí y las células adquieren más alteraciones genéticas y eso es lo que hace
que sea un tumor significativo.
- Las mutaciones causantes de cáncer suceden principalmente en las siguientes
categorías de genes:
-Genes que promueven el crecimiento celular normal (protooncogenes)
-Genes que suprimen el crecimiento celular normal (genes supresores de tumores)
-Genes que regulan la apoptosis
-Genes que reparan el DNA (inestabilidad genómica)
- Lacarcinogénesis se da por acumulación de mutaciones secuenciales en el tiempo
-Mutación iniciadora mutaciones conductoras
-Células madre tumorales
-Mutaciones pasajeras

La carcinogénesis son una serie de pasos donde en primer lugar es probable que no se vea
el tumor, la alteración se da en la célula que puede estar en riesgo de desarrollar un tumor
y sigue el orden de mutación iniciadora, esta se caracteriza porque la tiene la célula que
inicia el proceso y esa mutación se transmite o hereda a las células que van en las
diferentes clonas que siguen ese proceso. La mutación iniciadora por sí sola no es
suficiente para causar un cáncer y a veces ni siquiera es suficiente para causar un tumor.
Cuando empieza a evolucionar esto las células pueden adquirir otras mutaciones llamadas
mutaciones conductoras, que son de diferentes tipos y depende el tipo de gen que estas
célula afecten, entonces en ese momento se va a adquirir ese fenotipo maligno o no.
Otro concepto importante es esta carcinogénesis parte de células madre tumorales, este
es un concepto relativamente reciente y habla de células tumorales que contienen estas
mutaciones iniciadoras que son capaces de regenerar el tumor. A lo largo del crecimiento
tumoral se dan otras mutaciones que no son relevantes, son llamadas mutaciones
pasajeras y no son necesarias para la progresión tumoral.

Se observa que una célula tumoral puede adquirir una mutación, una mutación iniciadora
que se puede adquirir por diferentes factores, pueden ser carcinógenos de cualquier tipo
o incluso de una forma aleatoria.
La célula normal adquiere entonces una mutación iniciadora, esta mutación se transmite a
otras células y lo que ocurre es que la división de estas células puede afectar otra serie de
mutaciones que afectan la integridad del DNA. De esta manera cuando se afecta y no se
puede regular hace que las células hijas sean mucho más agresivas porque tienen más
mutaciones e incluso pueden haber perdido mutaciones iniciadoras, ahí va el concepto de
la célula madre tumoral porque siempre en esa masa tumoral se mantiene una que puede
regenerar a todas. En el tiempo si se adquieren otras mutaciones conductoras que son
mutaciones más graves y pueden hacer que la célula se convierta en una célula
claramente cancerosa. Entonces sus características como capacidad de invadir, la
anaplasia, la falta de diferenciación etc y se pueden adquirir otra serie de mutaciones.
Algunas van a ser mutaciones pasajeras, eso hace que el tumor eventualmente sea un
tumor heterogéneo y empieza a crecer pero tiene muchas células y muchas poblaciones
celulares, algunas diferentes, que le permite que el tumor tenga diferentes propiedades.
Puede tener un potencial metastásico, otras no, etc.

Este es otro ejemplo que es bueno para describir la evolución clonal del cáncer, que es la
evolución de epitelio normal a a epitelio displásico y a carcinoma infiltrante que se da en
el cérvix. Se ve cuando está el cérvix normal, se ve la displasia que se llaman también
lesiones de bajo grado y alto grado donde aquí está involucrando todo el epitelio y las
células finalmente adquieren la capacidad de invadir.
Se observará qué pasa desde el punto de vista molecular, esto se traduce en alteraciones
genéticas donde una célula tuvo la exposición al carcinógeno, se van agregando
mutaciones conductoras que permiten que prolifere la célula y posteriormente
mutaciones que le dan una capacidad a la célula de adquirir estas características típicas
del cáncer como son romper la membrana basal e infiltrar. Esto también se traduce en
que el tumor va a pasar de un estado invisible al momento donde el tumor se puede
observar en imagenes, se puede palpar y a la muerte del paciente. El tamaño del tumor es
directamente proporcional a diferentes alteraciones genómicas y es directamente
proporcional a la gravedad del caso. El tumor al crecer termina ocupando espacios y
extendiéndose a lugares terminando con la vida de la persona. Finalmente las alteraciones
moleculares pueden ser tan significativas que pueden ocurrir crisis.
El cariotipo que se observa es un cáncer de mama, es un cariotipo totalmente anormal, en
el cariofish se colorea por computador y es visible la mezcla de colores por lo que hay
pedazos de cromosomas diferentes fusionados, son alteraciones muy significativas que es
el paso que ocurre ya al final de un tumor.
Cervix

Evolución clonal del cáncer

Cómo evoluciona el tumor? En la diapositiva antepasada se ve una línea recta pero en
realidad no es así, realmente son diferentes poblaciones tumorales y esto sigue muy de
cerca las reglas de la evolución de Darwin. Lo que el modelo nos muestra es que una
célula normal con una mutación iniciadora con el tiempo puede morir pero
eventualmente podría dar origen a poblaciones que tienen otras mutaciones adicionales y
estas poblaciones pueden dar diferentes frutos dentro de los cuales van a ir algunos
muriendo pero otras van a dar origen a unas poblaciones celulares que son superiores a
las anteriores y que pueden eventualmente acomodarse a las condiciones que les está
dando el ambiente. Si son desfavorables ellas se pueden adaptar a esto, algunas van a
tener fenotipos metastásicos y otras no.
A qué nos referimos con esto? Esta es la misma teoría de Darwin pero un poco más
desarrollada. Se ve cómo tenemos la célula normal, la azul es la célula fundadora de
cáncer, esta a lo largo de las divisiones se va a enfrentar a diferentes condiciones
ambientales que van a hacer que sean más difícil para ella proliferar. Por ejemplo, puede
ser una célula tumoral que está creciendo en un ambiente que tiene poco oxígeno (las de
color azul), pero la de amarillo desarrolló una forma de mejorar el metabolismo entonces
esa célula sobrevive, las demás mueren y crea una segunda población tumoral. En esta, el
limitante podría ser que el sistema inmune hace que muchas de estas células entren en
apoptosis pero esta célula adquiere una mutación que permite evadir la apoptosis (no es
que la célula “decida”, busca un mecanismo y lo hace por la presión de selección). En las
de color verde pueda que en el tejido en que se generó ya no hay suficiente y necesita ir a
otros lugares o adquiere la capacidad de acercarse a los vasos sanguíneos con oxígeno,
pero pasa a estos y muere ahí. Entonces una d elas capacidades que puede adquirir es
sobrellevar todo esto e implantarse en un tejido distante. Esto puede pasar en cualquier
parte del cuerpo en el que con solo una célula que logre pasar las adversidades, va
creando una red hasta volverse más grande y potente. Con esto queda claro que el tumor
no es una sola población de células si no que puede estar compuesto por diferentes
subpoblaciones y que ante las diferentes presiones se pueden formar subpoblaciones que
pueden tener una capacidad de superar esas restricciones que les plantea el medio.
También hay clones que se extinguen durante este proceso pero hay algunos que se van
seleccionando y en esto influyen también los cambios epigenéticos, no solamente la
genética si no también alteración de metilación en diferentes genes. El tratamiento
también influye y este es uno de los fundamentos que hace que el tratamiento para el
cáncer sea tan difícil porque a diferencia de los tratamientos con antibióticos que digamos
que casi siempre es la misma bacteria que hizo todo el proceso y el antibiótico la logra
eliminar, en el cáncer estamos atacando una población celular que tiene diferentes
subpoblaciones y algunas de estas ya sea que tienen ya la capacidad de resistencia al
tratamiento o la pueden adquirir, son capaces de burlar el tratamiento. Si bien el
tratamiento elimina una gran población, resulta que hay una población resistente al
tratamiento y después de al quimioterapia esa población crece porque no fue eliminada.
El tratamiento del cáncer no es fácil porque se trata con una entidad multiclonal pero
que ha tenido una evolución a lo largo del tiempo. Todo el proceso de evolución clonal
de una célula inicial a volverse una célula definitivamente un tumor más agresivo es un
concepto que se denomina progresión tumoral, que se refiere a todo el proceso de
proliferación celular en el cual se adquieren todas las mutaciones iniciadoras,
conductoras, pasajeras.

Rasgos celulares y moleculares del cáncer

Estos son los rasgos característicos del cáncer que fueron descritos por Weinberg
Mantenimiento de la señal proliferativa
Lo que le permite a la célula seguir creciendo sin control. ONCOGENES
Todas las células tienen genes que hacen que ellas se dividan porque en condiciones
normales las células necesitan dividirse para muchas cosas. Esa proliferación está dada por
unos genes que codifican proteínas entonces son los protooncogenes y las
protooncoproteínas. Ellas permiten que las células avancen al ciclo celular generalmente.
Cuando estos genes se mutan tienen alteraciones moleculares que causan una mutación y
generalmente son mutaciones que activan a estos genes se denominan oncogenes.
El oncogen es el de la célula tumoral, el protooncogen es el de la célula normal.
Qué favorecen los oncogenes o las oncoproteínas que son las proteínas efectoras? El
crecimiento celular autónomo, es decir que no se necesiten factores para que la célula
entre al ciclo celular. Estos genes, las proteínas que produces se denominan
oncoproteínas y se pueden presentar en cualquier punto de las cascadas de señalización
celular que hacen que la célula entre en proliferación. Estas cascadas de una forma
simplificada van de la unión de un factor de crecimiento al receptor. Activa el receptor y
proteínas citplasmáticas que hace que se de una cascada intracelular, luego entra al
núcleo y se activan los factores de transcripción que se unen a las secuencias de genes que
son importantes para la progresión al ciclo celular y algunas modificaciones metabólicas
en la célula.

Señalización celular
Las cascadas de señalización celular sigue un patrón básico que es la presencia de una
molécula de señal que generalmente es una molécula extracelular y esta se una a una
proteína receptora. Estas proteínas receptora pueden localizarse en la membrana
citoplasmática o pueden estar localizadas en el interior de la célula. Podemos tener
receptores que no están en la membra a si no que están en el citoplasma o incluso a nivel
nuclear entonces los receptores pueden estar en diferentes niveles, la mayoría están
localizados en la membrana.
La activación que es la unión de la molécula extracelular con el receptor de proteína va a
hacer la activación de unas proteínas que se encuentran ancladas a la membrana por lo
general, que activa la cascada y eso se traduce en que se activan por ejeplo las enzimas y
eso va a hacer un cambio en el metabolismo celular, se activan los factores de
transcripción por lo tanto la expresión génica cambia o también se hacen unas
alteraciones en el citoesqueleto para que la célula cambie su forma y pueda incluso
moverse.

Las señales son diversas, pueden ser incluso señales de supervivencia es decir que la célula
no entra en apoptosis si no que simplemente se mantiene con vida.
Pueden ser señales de crecer y dividirse que la célula se divida, entra al ciclo celular.
Pueden ser señales que hacen que la célula se diferencie, que pase por ejemplo de ser una
célula muy madura a una célula bien diferenciada o una célula con una capacidad de
parecerse a las células fibroblásticas, por lo tanto una capacidad quizás metastásica.
También pueden ser señales que hacen que la célula muera, muchas de estas señales son
intracelulares y hacen que esta entre en apoptosis.
Vemos cómo la célula tiene diferentes estímulos que hacen que tengan respuestas
distintas.
Todo empieza por una unión de un factor de crecimiento o de una señal con una proteína
que es importante porque hace que se empiece todo el proceso, es como un pequeño
fósforo. Lo más simple son los canales ionicos, no son tan relevantes en cáncer, son más
relevantes los receptores que tienen uniones a señales específicas. Uno de esos, muy
importante, son los receptores asociados a proteína G, se caracterizan porque tienen 3
componentes básicamente: un receptor, una proteína G que es una proteína que usa
básicamente de GTP a GDP para hacer su proceso de activación ola cual a la unión con la
molécula se activa haciendo la hidrólisis y recluta a una enzima activadora y esa enzima
activadora es capaz de transmitir la señal a las que se enuentran debajo. Este es un primer
mecanismo muy importante en cáncer.
Lo otro son los receptores de acción enzimática que generalmente se encuentran en
forma dimérica, pueden ser dos compartimientos los cuales al unirse hace que se una un
dominio catalítico que generalmente se fosforila y esto permite que una señal que sigue
posteriormente continúe la cascada intracelular. Pueden ser señales diméricas o puede
ser una sola señal donde esta trae la parte del receptor que se encuentra inactiva.
Los procesos que se veían cerca de la membrana si no los que se encuentran más abajo,
muchos de ellos necesitan combustible y estos los presentan el ATP y el GTP. El GTP es
muy importante, donde una proteína que se encuentra en un estado activo es una
proteína que va a tener GTP principalmente y ella puede transmitir una señal de alguna
manera, fosforilando por ejemplo. En un proceso en el cual participan unas proteínas, por
ejemplo las proteínas GAP, hace una hidrólisis de GPT, se libera un fosfato y entra en un
estado apagado, inactivo que tiene GDP cuando la señal entra ella adquiere nuevamente
GTP para transmitir esa señal hacia abajo, eso es muy importante y es la característica de
las proteínas G o de los receptores o señalización asociado a proteína G. También las
señales se pueden dar por fosforilación, estas son muy características de las cascadas
intracelulares, se dan cuando estas proteínas adquieren un estado activo cuando entra la
señal por lo tanto en este caso se utiliza ATP para proporcionar energía y el fosfato que
ingresa fosforila la proteína y esa fosforilación trasduce la señal al interior. El estado
apagado se da através de una fosfatasa que libera el fosfato y la convierte en un estado
apagado.
Esto visto de una forma más grande, vemos cómo la señal que viene de arriba causa que
ocurra una cascada de fosforilación como el mecanismo anterior pero también es
importante que puede participar en procesos en el cual no solo se fosforila si no que una
proteína inhibitoria podría fosforilarse para quitarle el capuchón verde a una proteína que
va a hacer la función. Cualquier alteración en la señalización puede ser precursora o puede
hacer que un cáncer progrese.

Se añade complejidad al ver cómo los receptores tienen dominio que pueden activarse
como una cascada de fosforilación ya estando metidos en el propio dominio celular o
pueden estar flotando en el citosol y cuand ocurre la fosforilación por la señal, atraer los
componentes. También pueden encontrarse en la misma membrana, por ejemplo las
moléculas asociadas a fosfatidilinositol donde la llegada de la señal y la fosforilación
primero fosforila a residuos y estos atraen y reclutan componentes intracelulares para
transmitir la señal.
Antes no se conocían cuales eran las vías de señalización celulares, por lo tanto el cáncer
era un misterio aun mayor. Cómo se identifica el cáncer? Si son mutaciones hay que hacer
secuenciación del DNA en la célula tumoral para encontrarlo. Si se quiee ver si se expresa
o no la proteína se puede utilizar anticuerpos dirigidos para saberlo o cuantificando el
mRNA.
Es importante recordar algunas vías de señalización ya que se ven constantemente en
cáncer.
Una vía de señalización es la de las MAP kinasas, son unas proteínas que se parecen
mucho, se tienen RAF, MEK, ERK. Son proteínas que las cascadas de señalización es una
cascada de fosforilación. La vía RAS-MAP kinasa es una vía muy importante, su inicio se da
por una por una proteína asociada a GTP.
La proteína Ras es el oncogén más importante.
Se va a tener unas activación por fosforilación de una serie de proteínas como es RAF
codificada por el gen RAF, MEK y ERK. Esta fosforilación entra a la célula activando
factores de trascripción cuya función principal es el cambio en la expresión génica que
hace que la célula entre al ciclo celular. Esa es la función más importante, de crecimiento.
Vía de señalización importante: RAS con MAP kinasa.
Otra vía importante es la PI3K mTOR, es una vía la cual su receptor es dimérico donde hay
residuos de fosfatidilinositol, se fosforila, recluta PDK1 y Akt, estas proteínas adquieren
una capacidad de continuar la cascada de señalización y no solo son capaces de permitir
que las células entren al ciclo celular si no también tienen una función inhibitoria de la
apoptosis.

Una tercera vía de señalización es la de Wnt APC beta-catenina. Por qué es importante? Es
importante en cáncer de colon. Se tiene un receptor con muchos dominios
transmembrana y cuando llega la señal acopla unas proteínas tanto citosólicas como
proteínas que se encuentran en la membrana. Normalmente en una célula que no está en
división o que no debe dividirse, se tendrá un complejo APC beta-catenina. Este complejo
está conformado por diferentes proteínas, una de las más importantes es APC y una beta-
catenina que se encuentra fosforilada unida a CK1, cuando se activa esto por la llegada de
un receptor, la activación de el complejo que generalmente ocurre por fosforilación,
elimina el complejo que está protegiendo a la beta-catenina, la elimina, todo se une al
receptor y libera la beta catenina. En condiciones normales el complejo se encarga de
destruir la beta-catenina pero cuando esta está suelta ya se encuentra estable y puede
entrar al núcleo y actúa como un factor de transcripción al desplazar el protector del
factor de transcripción LEF1/TCF. Cuando lo desplaza y se une activa la transcripción de
genes diana de Wnt que son genes propios del ciclo celular que codifican para ciclinas, etc.
Este es entonces un mecanismo también para crecimiento celular. Colon

Factores de transcripción
Pueden tener una acción activadora o represora de los genes. Se unen a proteínas que se
encuentran cerca del gen es decir del promotor para facilitar la transcripción o supresión
de genes importantes para el ciclo celular.

ONCOGENES
Factores de crecimiento
Las siguientes son las alteraciones a cada nivel de la señalización, empezando por la parte
más externa que son los factores de crecimiento. Las células tumorales pueden adquirir
una capacidad de producir factores de crecimiento lo que es llamado como “loop o bucle
autocrino” en el cual ellas producen factores de crecimiento como por ejemplo el factor
de crecimiento derivado de plaqueta, factor de crecimiento tumoral alfa y lo que esto
permite es que la célula reciba un estímulo constante para dividirse, esto se observa en
algunos tumores como glioblastomas (tumor cerebral), sarcomas e incluso no solo la
célula lo produce, son efectos paracrinos también, las propias células de los vasos
sanguíneoso del estroma pueden producir esto y pueden hacer que la célula también
tenga un estímulo constante. Sin embargo no es suficiente para que se produzca un
tumor, se requieren otras cosas.
Si se habla de alteraciones propias de los genes que codifican para algunos de estos
componentes que serían los protooncogenes en condiciones normales, se tiene que
hablar de cómo se alteran. Cualquier alteraicón en RAF, MEK Y ERK es alteración de
oncogenes bien sea receptor, proteínas de señalización o factor de transcripción siempre
y cuando eso haga que la célula progrese al ciclo celular. SI HACE QUE LA CÉLULA
PROGRESE SE HABLA DE ONCOGEN.
Hay diferentes formas de alterarlo, una de las más comunes son las deleciones (donde se
pierde una cantidad grande de DNA por lo que el RNA va a tener una parte de ese gen que
está mal y eso le puede dar una cqapacidad hiperactiva qu epuede tener incluso una
función mucho mayor a como era antes) o mutaciones que pueden ser puntuales.
También se puede perder una regulación, por ejemplo en el segundo dibujo ese gen tenía
un promotor y ese promotor hacía que no se estuviera activando, puede ocurrir una
mutación en ese nivel como es la mutación de la telomerasa que hace que se genere
proteína en gran cantidad porque ya la función regulatoria se perdió.
Pueden también ser por amplificación génica, donde se generan múltiples copias del gen
sea en el mismo locus o en fragmentos de DNA suelto y se produce proteínas en gran
cantidad porque se tienen múltiples copias de este gen.
También están los reareglos cromosómicos, donde el gen está relativamente normal pero
ha quedado fusionado porque ocurrió traslocación por ejemplo, con otra parte de un gen
que le confiere una propiedad, sea que el gen (verde) que se pasó a ese sitio tenía una
actividad de transcripción mucho más grande lo cual hizo que muchas copias de la
proteína se generaran o incluso pueden generar una fusión y pueden crear una proteína
fusionada hiperactiva o una proteína nueva, algo que no existía antes que hizo que la
célula creciera sin control.

Receptores de los factores de crecimiento

Los más relevantes son los receptores tirosina cinasa. Son el tipo de receptor dimérico es
decir que tienen 2 componentes y diferentes dominios, extracelular, transmembrana y
citoplasmáticos. En la parte citoplasmática van a tener muchos residuos de fosforo. La
presencia del factor de transcripción es la que activa la cascada de señalización y permite
que se fosforilen los residuos que se encuentran en el componente intracelular y eso hace
que se active la cascada interna.
La versión oncogénica de esto, que no es normal, es cuando ocurren mutaciones en el gen
que codifica para la proteína y hace que la actividad tirosina cinasa se de de una forma
independiente, constitucional, es decir NO necesita un factor de crecimiento si no que ella
se activa sola y esta activación independiente hace que siempre se estén transmitiendo
señales de crecimiento intracelular. Cómo pueden ocurrir estas alteraciones?
Pueden ocurrir por mutaciones puntuales (una de las cosas más comunes), por
reordenamiento génico como traslocaciones o por amplificaciones génicas, donde se
generan múltiples copias en las amplificaciones, una sola señal puede hacer que se activen
muchos receptores porque hay muchos receptores en la célula.

Los más importantes son la familia del receptor de crecimiento epidérmico EGF, hay dos
importantes: ERBB2 llamado HER2 en cáncer de mama y en pulmón ERBB1 llamado EGFR.
Son importantes su sobre expresión.

En la imagen A el café indica que la proteína se encuentra sobre expresada donde todas
las células se marcan de color café. Esto quiere decir que existe algo a nivel genómico que
hace que ocurra una sobre expresión de la proteína, en el caso de cáncer de mama lo que
ocurre es una amplificación.
En la imagen B los puntos verdes son los centrómeros del cromosoma 17, se deben ver 2
señales por célula, lo azul es el núcleo celular. El color rojo es la copia del gen HER2,
normalmente se deben ver dos señales por célula pero en la imagen se ven múltiples
puntos rojos lo que quiere decir que hay múltiples locus de ese gen, es decir que hay una
amplificación de ese gen por lo tanto la amplificacieon se expresa como una mayor
cantidad de esta oncoproteína en la superficie.

EL RECEPTOR MÁS IMPORTANTE: TIROSINA CINASA.

Componentes distales de la vía de señalización tirosina cinasa

De los componentes más distales de la vía de señalización tirosina cinasa el más
importante es el gen RAS o en el caso de la célula tumoral el oncogen RAS. ES LA
ANOMALÍA MÁS COMÚN DE LOS PROTOONCOGENES EN LOS TUMORES HUMANOS. De
las alteraciones en los protooncogenes la anomalía más común es la de RAS. Hay
diferentes tipos de RAS, HRAS, KRAS y NRAS, normalmente es KRAS el que más se
encuentra alterado. La gran mayoría de los carcinomas de páncreas van a presentar
mutaciones de KRAS. También es importante en colon, pulmón, adenocarcinomas.
Cómo funciona RAS: Este es un ejemplo de receptores acoplados a proteína G. Cuando se
activa por la llegada del factor de crecimiento hay una proteína intermediaria
normalmente está unida a RAS que se encuentra en su forma inactiva. La forma inactiva
de RAS es la unión a GDP, tiene 2 fosfatos GDP. Cuando se activa, en este caso e incorpora
otro fosfato y se convierte en RAS activada cuando tiene GTP. Este proceso es muy
importante, RAS activo se encarga de activar la vía de señalización de las MAPK pero
también puede activar la vía PI3K.
Qué pasa cuando existen mutaciones, la actividad de hidrólisis es decir de eliminar GTP
para pasar a su fase inactiva se pierde y al perderse ella va a seguir activando las vías de
señalización porque va a estar constantemente en su forma activada RAS y GTP. No pasa
solo por mutaciones, también puede suceder cuando las proteínas que se encargan de
eliminar ese fosfato también fallan entonces permiten que exista RAS en la fase activada
por mucho más tiempo y esto es una señal oncogénica porque es una señal de
estimulación constante en la célula.

Lista de oncogenes importantes en la vía de señalización tirosina cinasa

BRAF también puede mutarse y hace casi lo mismo que RAS solo que va a participar en
otra vía, es una función mutuamente excluyente con RAS. También se pueden tener
mutaciones en los genes de la familia PI3K, son más raros en cáncer pero también hacen
cosas similares, permiten que la célula progrese al ciclo celular pero son mucho menos
frecuentes que las alteraciones de RAS y BRAF.
BRAF es común en melanomas, cáncer de colon y leucemias. Es un blanco importante en
cáncer porque existen medicamentos que van contra la proteína mutada BRAF porque la
mutación de BRAF más frecuente se identificó y es la mutación B600E y por lo tanto como
la proteína va a estar alterada en un punto específico es más fácil crear un medicamento
mientras que los medicamentos hacia RAS son más difíciles por lo tanto los tratamientos
dirigidos hacia la forma mutada de RAS no han sido tan fáciles como RAF lo cual ha
aumentado la calidad de vida en pacientes con melanoma principalmente.

Alteraciones de tirosina cinasas no asociadas a receptores

Es importante recordar que hay alteraciones de tirosina cinasa que no están asociadas a
receptores, es decir que son simplemente intracelulares, del citoplasma o del núcleo y se
tiene que hablar de un gen muy importante que es el gen ABL. Las alteraciones más
importantes de esto es que cuando se altera va a hacer lo mismo, va a activar las mismas
vías de señalización tirosina cinasa lo que pasa es que no lo hacen a través de una cascada
que viene desde afuera si no desde fabricación de componentes internos.
El ejemplo más importante es el ejemplo que aporta la leucemia mieloide crónica,
algunas también linfoblásticas agudas pero la más importante leucemias mieloide
crónica donde ocurre una translocación entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22. El
oncogen ABL en este caso de de una célula normal el protooncogen se encuentra en la
cola del brazo largo del cromosoma 9. Ocurre una translocación con el cromosoma 22
donde se encontraba el locus de BCR que no se sabe muy bien cuál es su función pero se
debe recordar la función de ABL como oncogen que participa en el proceso de
señalización para favorecer que la célula se divida. Esta translocación genera un
cromosoma 22 pequeño que se denomina cromosoma filadelfia. La fusión de BCR locus y
ABL oncogen causa un gen híbrido que tiene una actividad tirosin cinasa aumentada por lo
tanto activa factores de crecimiento para que la célula pueda dividirse entonces el híbrido
es importante.

Alteraciones de los factores de transcripción

De los factores de crecimiento el más importante (o de los oncogenes que son factores
de transcripción) es Myc. Myc es un factor de transcripción que se traduce en la gran
mayoría de casos a crecimiento celular es decir a proliferación. Tiene muchas vías,
fomenta la entrada al ciclo celular, fomenta el metabolismo de DNA para la síntesis de
DNA, la dinámica celular (porque también activa la telomerasa cuando los telómeros están
muy cortos), promueve el metabolismo de energía del efecto Burkitt y la síntesis de
muchas macromoléculas necesarias para el ciclo celular. Solamente tiene un punto en
contra y es que favorece la apoptosis al estimular la liberación de P53, sin embargo la
mayoría de sus funciones son de crecimiento celular. Entonces muchos tumores pueden
tener alteraciones de Myc, ya sean translocaciones que hacen que se active, típicas del
linfoma de Burkitt o puede ser amplificaciones.
Estos son dos ejemplos más significativos que involucran a myc y a una variedad que es n-
myc.
Primer ejemplo: linfoma de Burkitt. Ocurre una translocación entre los cromosomas 8 y
14, esta translocación mezcla algo muy importante: un gen de inmunoglobulina (los genes
de inmunoglobulina se producen en grandes cantidades especialmente en las células del
sistema inmune) con el oncogen myc (ya es oncogen porque hace parte de una alteración
de la célula tumoral) que genera un híbrido que hace que se genere muchísimas copias de
la proteína MYC por lo tanto hay una gran expresión de proteínas relacionadas con el ciclo
celular y esto se convierte en un linfoma. Todas estas células empiezan a crecer
descontroladamente; este es un método, por translocación.

También puede ocurrir un método que es por la amplificación. Se generan múltiples

copias en el mismo cromosoma 8 y genera un locus de amplificación o se pueden generar
pequeñas copias que se llaman partículas dobles diminutas y esto lo que hace es que
genera múltiples copias también de esta proteína que tiene una función identica a la que
tiene MYC y hace que proliferen. Este ejemplo de amplificación de MYC es típico de un
tumor más común en niños que se llama neuroblastoma.
Reguladores del ciclo celular
El paso final de los oncogenes es cuando se tienen las proteínas típicas del ciclo celular. Se
debe recordar que las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclinas.
La célula pasa por diferentes fases: G1, fase de síntesis, G2 junto antes de entrar a la
mitosis pero para poder lograrlo necesita el permiso para poder hacerlo y de esto
dependen los complejos de las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclina.
Al lado derecho se puede ver lo que sucede, se tiene una ciclina (en verde) y una cinasa
dependiente de ciclina (en rojo). Lo que se ve es que la proteína cinasa se activa para
hacer un complejo que es importante para que se active el proceso. Esto es importante en
especial en la fase G1 para permitir con el complejo de la ciclina G1 con la cinasa
dependiente de ciclina S que la célula pase de G1, pueda seguir en adelante hacia un
segundo freno que está junto antes de la etapa de síntesis donde está el complejo de
ciclina con otra cinasa.
Entonces si ocurre una mutación que impide el control de G1 a S que puede ser por
translocación o amplificación o mutaciones puntuales, va a ocurrir una progresión al ciclo
celular de una forma descontrolada. Por ejemplo, en los linfomas del manto ocurre
alteración de la ciclina D1 por lo tanto el complejo de freno va a estar constantemente
activado, ocurre por una translocación.
Genes supresores de crecimiento
Qué puede servir como freno para que la célula no se siga dividiendo.
Los productos de los genes supresores de tumor son las proteínas supresoras tumorales y
ellas pueden actuar en diferentes puntos, bloqueando receptores, vías de señalización o
factores de transcripción. Lo que hace es impedir que la célula prolifere.
Es importante ver que en condiciones normales ellas regulan el crecimiento tumoral
entonces en células que están el proceso de crecimiento, sirve como un freno para este
caso. Cuando ocurre una mutación la persona se hace más susceptible a desarrollar un
tumor y los oncogenes activos pueden hacer que la célula prolifere pero no es suficiente.
Es en muchos casos la pérdida de la heterocigocidad, donde hay una pérdida de los dos
genes lo que hace que se pierda completamente el freno y si además se le agrega un
oncogen que está activo, la progresión a cáncer es mucho más grande.

En el ciclo celular se observa que hay diferentes controles y diferentes cosas que se deben
cumplir para que la célula entre a dividir, algunas de estas están justo antes de las fases de
síntesis donde se debe observar la integridad del DNA para ver si es suficiente para
poderse transcribir, si el ambiente es favorable para que pueda ocurrir la mitosis, etc.
Muchos de esos controles los hacen las proteínas supresoras tumorales producto de los
genes supresores tumorales que tienen la función de alguna manera de ser vigilantes de
este proceso para frenar la división celular. Estos productos pueden actuar como factores
de transcripción inhibitorios, inhibidores del ciclo celular, moléculas transductoras de
señal para que la célula entre en apoptosis, receptores de superficie celular, reguladores
de la respuesta al daño del DNA. No se está hablando de un punto específico en una
cascada de señalización, estas proteínas productos de genes supresores tumorales pueden
estar en diferentes puntos de la célula. Si su denominador común es que frenan la
proliferación celular entonces son llamados supresores tumorales.
Este es un ejemplo de las alteraciones genéticas más frecuentes tanto en oncogenes como
en genes supresores tumorales. Se ve cómo en oncogenes predominan las mutaciones sin
sentido, en la mayoría de los casos promuebe una acción constitutiva a las proteínas
propias de estos genes. Muchas de ellas van a estar en el dominio cinasa lo que hace que
se activen constantemente.
Los genes supresores tumorales se caracterizan por tener mutaciones de terminación que
lo que hace es que el gen termine antes que tenga una función supresora, es decir que la
proteína que se está generando, la parte supresora de esa proteína se pierde. Por
ejemplo, muchas mutaciones están cerca de el dominio en el cual se une al factor
regulador y eso hace que la función de esa proteína supresora se pierda entonces vemos
como las mutaciones van a ser predominantemente localizadas ahí.
Gen del retinoblastoma
Todo empezó por el estudio de un tumor en la retina que en algunas poblaciones se da en
niños y estos niños se caracterizaban porque presentaban unos tumores bilaterales de
retina. El retinoblastoma es un tumor raro que desplaza la retina y crece hacia el vitreo y
se puede extender a través del nervio óptico. Esto es un tumor maligno.

Al hacer un estudio a estos niños se vio que tenían una alteración en la línea germinal, es
decir que en su DNA nacieron con un defecto que era una mutación en un gen mportante
ya que es en un gen supresor tumoral.
Cómo se forma? De una forma esporádica, el niño nace con sus dos copias normales del
gen y por razones que suceden más adelante hay una mutación en un gen. La población
de retinoblastos genera células hijas, estas tienen una mayor probabilidad de generar
tumor porque solamente le falta una segunda mutación que puede ser la mutación
iniciadora de un tumor que sería el retinoblastoma.
En la forma familiar el bebé nace con un alelo mutante, el tipo de adherencia es
autosómico dominante y el alelo va a estar en todas sus células somáticas por lo tanto el
solo necesita un segundo golpe que pone en riesgo no solamente los retinoblastos si no
muchas otras células en su cuerpo, curiosamente sucede más en los retinoblastos un
segundo golpe que hace que se genere el retinoblastoma. Eso se llama pérdida de la
heterocigocidad, cuando sucede el segundo golpe.
Por qué razón esto se da en los tumores de retina y no en otros lugares? No se sabe, se
podría pensar que estas células se necesitan más o son más dependientes de este tipo de
gen supresor tumoral y por eso se desarrollan más tumores a ese nivel pero no se sabe.
Cómo actúa esta proteína? Lo más importante es darse cuenta que las cascadas de
señalización siguen siendo lo mismo y en un estado de inhibición que es cuando la célula
está en reposo, ahí se eleva una cantidad de inhibidores del proceso como son los
inhibidores del CDK y también p16. Ellos van a hacer la inactivación de los complejos de
ciclinas y cinasas dependientes de ciclina y esto va a favorecer un estado hipofosforilado
porque no se fosforila la proteína de el retinoblastoma. El estado hipofosforilado de la
proteína favorece el acoplamiento con el factor de transcripción E2F y este complejo atrae
histonas lo cual tampoco favorece la transcripción entonces hay un bloqueo
transcripcional.
Cuando debe ocurrir proliferaciónen la célula entonces se activan las cinasas, estos
complejos fosforilan la proteína del retinoblastoma y al ser fosforilada libera el factor de
transcripción E2F y este factor suelto sí promuebe la activación transcripcional.

Lo que está en color azul son proteínas supresoras de tumor y de color rojo los oncogenes,
muchas confluyen en la proteína del retinoblastoma que hace ese punto de transición en
el cual pasa la célula a fabricar componentes de el ciclo celular y que una elevación de
estos hace que la célula entre al ciclo.
La relación de muchos elementos no solo oncogenes si no también proteínas supresoras
tumorales es sumamente importante. Las mutaciones del gen del retinoblastoma no son
tan necesarias para que este punto se pase poque cualquier alteración o pérdida en una
proteína supresora relacionada como P16, P27 o activación de oncogenes como RAS que
sea excesiva, hace que el proceso siempre vaya hacia el punto de transición. Entonces si
bien se puede mutar, las mutaciones de de las proteínas de retinoblastoma no es tan
relevante porque cualquier alteración superior a esta puede vencer este punto y hacer
que ella se hiperfosforile y se libere.
A partir de lo anterior se empezó el estudio para encontrar otros genes supresores
tumorales. Entre estos se encuenran el gen TP53 que codifica para la proteína p53. Este
gen regula muchas funciones en la célula, regula la progresión al ciclo celular, la
reparación al DNA, la senescencia celular y cuándo la célula deben pasar a apoptosis.
Todas las señales proliferativas, daño celular, acortamiento de telómeros e hipoxia hace
que se active P53 para causar paradas del ciclo cellar, senescencia y apoptosis. ES EL GEN
MÁS MUTADO EN LOS CÁNCERES HUMANOS. Está ubicado en el cromosoma 17, está
presente sobre todo en los tumores sólidos, sobre todo en ovarios, colon, cáncer de
cabeza y cuello. La mayoría de alteraciones de P53 son alteraciones somáticas, NO están
en la línea germinal. Sin embargo la gente que lo tiene en la línea germinal tiene de 30-
40% más chance de desarrollarlo, cuando es germinal se llama Síndrome de Li-Fraumeni.
En la imagen se ve una trompa uterina con metástasis de páncreas y se ve cómo en el
páncreas hay una mutación que hace que se produzcan gran cantidad de p53 que es
anormal, que es mutado y que se acumula en el núcleo de la célula.

Hablar de las funciones de p53 es complejo porque tiene muchas. La elevación de P53
genera el estado hipofosforilado, no directamente pero sí participa lo cual hace que se
inhiba o se de el bloqueo transcripcional.
Normalmente P53 en la célula está inactivo donde se encuentra unido a proteínas que lo
mantienen en el estado inactivo como la MDM2 que favorece la degradación de P53.
Cuando hay radiaciones celulares como radiación ionizante que destruye o causa
alteraciones carcinógenas y mutágenas en el DNA, hay unas proteínas que se deben
encargar de estar vigilando eso, como ATR, ATM y esa elevación lo que hace es que
recluta a esa proteína que estaba inhibiendo a P53 y aumentan los niveles de P53 en la
célula, cuando aumenta porque ha detectado el daño celular ella entra al núcleo y se
encarga de inhibir el proceso de replicación haciendo que la célula entre en senescencia
por lo que la célula ya no se va a dividir más. Si los niveles son intermedios la célula puede
aumentar los niveles de inhibidores como P21 y activar genes importantes en la
reparación celular, esto es para darle chance a la célula de reestablecer o arreglar los
defectos que tiene el DNA y pueda luego seguirse dividiendo. Si este proceso falla, se
elevan otras proteínas que indican que no se pudo porque sigue estando el DNA dañado.
La elevación de P53 se aumenta y ese aumento significativo activa la vía intrínseca de la
apoptosis, también p53 lo puede activar directamente y es cuando la célula no se debe
dividir.
Si ocurre un daño en P53 es muy significativo porque no va a detectar el daño del DNA y
por lo tanto la célula no se detiene en el ciclo celular. El DNA NO se repara, la célula no
entra en senescencia y las células no solo van a dividirse descontroladamente si no que se
van a dividir mal porque el DNA no está reparado entonces adquieren mutaciones que van
a estar presentes en el tumor.

Otro gen supresor tumoral fue descubierto en un síndrome familiar que se llama poliposis
adenomatosa familiar. Es un colon con esta enfermedad, los polipos adenomatosos son
tumores benignos pero tienen alteraciones moleculares y pueden progresar y pueden
convertirse en adenocarcinomas de colon.
La vía WNT APC beta-catenina
La alteración en este defecto familiar se da cuando ocurre una mutación en este receptor.
En condiciones normales, la estimulación lo que hace esl liberar la beta-catenina para que
actúe en el núcleo. Cuando hay una mutación como la de la derecha de la imagen, APC no
va a estar, y esta mutación no ayuda a unirse a beta-catenina por lo tanto esta va a tener
la capacidad de estar siempre activando genes necesarios para la proliferación celular. Por
sí solo no es suficiene pero es muy importante, puede ser una mutación conductora.

Acá hay otro gen importante que es el gen CDKN2A, es un gen diferente porque codifica
para dos proteínas P16 y P14. P16 actúa como gen supresor tumoral entonces al suprimir
el complejo de ciclinas y cinasas, esto impide que la célula tenga la elevación de ciclinas
para entrar al ciclo celular y esto hace que la célula pueda entrar en senescencia,
apoptosis y en un bloqueo del ciclo. Por otro lado p14 también es importante porque
tiene una función supresora que va a terminar también en un complejo de ciclins. En la
imagen de la derecha, la que está toda en morado es la imagen normal en donde lo café
es p16 y lo morado oscuro son nucleos de células que se encuentran proliferando lo rojo
es Ki67 que es un marcador que se expresa en las células que están en el ciclo celular. En
condiciones normales las células basales son las úncias que expresan Ki67 porque son las
que están dividiéndose activamente. En la imagen con más café, el virus entró e impidió
que P16 actúe por lo que se acumula en el epitelio. Se ven muchas células con núcleo rojo
que son células que están proliferando.

Otro gen supresor tumoral es el factor transformador del crecimiento beta (TGF-B). La
unión con su receptor activa proteínas del complejo SMAD que es otra vía de señalización
que transcribe genes importantes para el arresto o bloqueo del ciclo celular. Tiene una
función positiva en el paso de adenoma a carcinoma in situ, pero cuando es carcinoma
infiltrante el factor transorfmador del crecimiento favorece la angiogenesis y eso no es
bueno en los tumores. Entonces es un genn supresor tumoral pero más adelante tiene
una función de progresión del tumor por la angiogénesis.
Otro gen supresor tumoral importante es el PTEN que está en la vía de PI3K. Impide la
fosforilación de Akt y por lo tanto de toda la vía de señalización, por lo que se ve que PTEN
está elevado en un tumor porque tiene que impedir que la vía PI3K se está activando. Se
ve en el citoplasma la expresión de PTEN que se ve café, lo que quiere decir que las células
lo están expresando. Las células del estroma tumoral expresan PTEN pero las células de
parenquimatosas o epitelialas tumorales perdieron PTEN por alguna mutación y por eso
se ven azules y también proliferan más rápido.

Hay dos genes importantes que son el NF1 y NF2. El gen NF1 es el gen de la
neurofibromatosis tipo 1, es un gen quecodifica para la neurofibromatosis tipo 1 y lo que
hace es facilita que el fosfato se libere para que quede en la fase inactiva. Cuando hay una
mutación lo que sucede es que no sirve y entonces facilita que RAS siempre esté en su
forma activada y active la vía de RAS con MAP cinasas lo cual se traduce en proliferación
celular. Esto causa un síndrome que es la neurofibromatosis tipo 1 y se caracteriza por
creación de tumores por lo general benignos que son los neurofibromas que pueden
producirse cutáneos pero pueden también estar en cualquier tejido que tenga
componente neural y también pueden suceder en el SNC. Pueden producir manchas cafés
en un número aumentado color café. Otra cosa que puede suceder es que un
neurofibromapuede progresar a un sarcoma que se denomina tumor maligno de la vaina
neural periférica (TMNVP) por esto esta enfermedad es de mucho control.
Otro es el gen de la neurofibromatosis 2 que también es supresor y codifica para una
proteína llamada merlina que cause el síndorme de la neurofibromatosis tipo 2. Las
células necesitan uniones con las otras para poder saber que están bien, cuando una
célula se desprende de la otra célula ella puede pensar que está sufriendo estrés y una de
las cosas que sucede es que activa proteínas que entran al núcleo para inhibir el ciclo.
Cuando hay una mutación ella no sirve y la célula no va a tener el control suficiente con la
adhesión celular. Este síndorme se caracteriza por la presencia de schwannomas, también
son tumores neurales pero de células de Schwann y lo más común es la presencia de
schwannomas en el nervio acústico.

Estos genes codifican para una proteína que es como un reloj. Cuando ocurre un daño en
el DNA y es detectado por una elevación de ATM se fosforila BRCA1 Y 2 y este complejo
activa el complejo de daño celular que hace que la célula entre en un periodo de
detención antes de entrar al ciclo celular. Cuando ocurre una mutación en BRCA1 o 2 este
complejo es defectuoso por lo tanto la célula con el DNA dañado puede entrar al ciclo
celular y puede causar daños severos por lo tantos son células defectuosas que pueden
entrar al ciclo celular. Actualmente se ha identificado que muchas mujeres en especial
mujeres jóvenes con cáncer en especial de mama desarrollan el cáncer temprano y
cuando se hace historia familiar se observa que la mamá también había tenido cancer de
mama. Estas mutaciones es más frecuente observarlas en mujeres con etnias caucásicas.
Estas son mutacones que se detectan en la línea germinal.

Alteración en el sistema energético celular

Efecto Warburg
Esta es una forma de metabolismo donde normalmente la célula trata de utilizar la menor
cantidad de recursos para producir energía suficiente. Una célula tumoral hace una
captación marcada de glucosa y la procesa en forma de glucólisis aerobia incluso cuando
no lo necesita. La célula tumoral a pesar de tener suficiente cantidad de oxígeno le
encanta captar gluosa porque en el proceso se generan varios metabolitos que son
importantes para la síntesis de proteína, aminoácidos y de lípidos. Este proceso es
estimulado por las mismas vías anteriores, PI3K de alguna manera estimula la glucólisis
aerobia, myc también facilita la entrada no solo al ciclo de krebs si no que facilita la
fabricación de aminoácidos de los cuales está utilizando los recursos que le da la glucosa.
Como la célula tumoral tiene un gusto por la glucosa, se encontró una manera de marcar
esa glucosa con una glucosa que no se puede metabolizar y que está marcada
fluorescente y que se puede detectar, ese es el fundamento para el pet scan.
El efecto Warburg va siendo regulado por las mismas vías de señalización vistas, sus
sustratos sirven para la síntesis de proteínas y para el crecimiento celular.

Resistencias a la muerte celular

Por qué la célula es inmortal? El primer método es que las células pueden entrar a
apoptosis en condiciones normales, una célula tumoral puede evadir la apoptosis, esta
puede darse por dos vías. La vía intrínseca es una vía importante en cáncer, en esta vía el
daño intrínseca al DNA eleva la respuesta con P53. Hay un complejo que mantiene un
equilibrio en la mitocondria, es un complejo entre unas proteínas que favorece la
apoptosis y unas que inhibe la apoptosis. El equilibrio se puede romper cuando P53 con
proteínas ejecutoras reclutan y la elevación es suficiente para causar perforación en la
membrana de la mitocondria y eso activa una cascada de caspasas que empieza por la 9,
rompe la 3 y eos causa la autofagia qu elleva a la apoptosis.
La vía extrínseca depende de un ligando que se eleva en condiciones apropiadas y se une a
CD95 que es el receptor FasL y eso activa la cascada de caspasas. La caspasa 8 puede
activar el sistema intrínseco y también puede ligar a la caspasa 3. Un ejemplo de esto son
los linfomas foliculares. En estos ocurre una translocacción entre el cromosoma 14 y 18 lo
que permite una activación constante de BCL2 que hace que exista una resistencia a la
apoptosis.

Inmortalidad replicativa
Todos los tumores tienen células “inmortales” con potencial ilimitado de replicación por lo
que pueden tener evasión a la senescencia, evasión de la crisis mitótica, capacidad de
autorenovación.
Henrietta Lacks es de donde vienen las células Hela por sus células inmortales. A finales de
los años 40 desarrolló un cáncer de cérvix y fue llevada al hospital pero el cáncer estaba
avanzado y ella falleció. Sin embargo se logró aislar la célula en la paciente y esas las
denominó células hela que se utilizan para muchas cosas, gracias a ellas se dio la vacuna
contra el poleo, etc. Son células que no se muere y se replican mucho.
Evasión de la crisis mitótica: telómeros en cáncer.
Normalmente las células tienen en su cromosoma unos extremos que son repeticiones de
la misma secuencia. Los telómeros son secuencias no codificantes que protegen lo que
está en el interior de los cromosomas y van a tener un largo variable. En las células
germinales por ejemplo en el embrión, el feto, las gónadas, tienen unos telómeros muy
largos y siempre van a estarlos manteniendo. Las células normales a medida que se van
replicando, los telómeros que van acortando con cada división, eso actúa como una
especie de reloj biológico que es como la edad de la célula. La enzima telomerasa es
importante porque le añade repeticiones teloméricas a la célula que tienen permiso para
hacerlo pero las células normales que no son pluripotenciales y germinales no tienen
permiso para eso, la telomerasa está inactiva por lo tanto los telómeros se acortan y
llegan a un momento llamado senescencia, deben quedarse ahí. A veces pueden dividirse
más de la cuenta y eso lo empiezan a hacer las células tumorales y estas se dividen y
llegan a un periodo llamado crisis mitótica donde es un periodo de inestabilidad genética
porque cuando se pierde el capuchón telomérico, el organismo detecta la célulla como si
tuviera un daño genómico y esa célula en ese punto se deberían morir. En la célula
tumoral la telomerasa sigue agregando telómeros y por eso nunca muere, las células con
esta capacidad se llaman células madre tumorales.

Las células madre tumorales hacen parte del tumor que tienen una capacidad ilimitada de
replicación y que también tienen mutaciones típicas, son mutaciones más características.
Una masa tumoral se compone de células amplificantes de transito, unas de ellas pueden
morir pero el tumor tiene la capacidad de regenerarse por las células madre tumorales.
Muchos tumores comienzan con la célula madre tumoral como lo es la leucemia mieloide
crónica con su translocación 9-22 de BCR-ABL. Ella empieza siendo una célula madre
tumoral y da progenitores como células madre y progenitores mutado, pueden dividirse
muy rápido como las de color amarillo pero también la célula madre se puede generar
más adelante con mutaciones que le hacen que no pueda morir, un ejemplo es la
leucemia promielocítica aguda.
Normalmente todas las células que están en amarillo tienen una cantidad de mutaciones
que le permiten que se repliquen rápidamente. La quimioterapia citotóxica actúa sobre
ellas porque las elimina y permite que mueran pero las células madre tumorales tienen
una característica y es que no se replican tanto, tienen una proliferación baja y esto hace
que sean resistentes al tratamiento porque este ataca a las que se dividen rápidamente.
Esto es importante porque entonces las células madre tumorales pueden persistir en
nichos bien escondidos en el cuerpo y pueden salir después de un tiempo.
Otro mecanismo que usan los tumores es la inducción de angiogénesis, los tumores
necesitan vasos sanguíneos. Un tumor sólido puede crecer de 1-2cm, necesita inducir
vasos sanguíneos por medio del proceso de neovascularización en el cual el tumor obtiene
nutrientes pero también elimina desechos celulares. Este es un proceso difícil de controlar
porque las células tumorales y el estroma tumoral fabrica proteínas que son factores que
eliminan la angiogenesis y por otro lado esta nueva célula endotelial fabrica componentes
quepermiten que la célula tumoral crezca, como el factor de crecimiento similar a la
insulina y el factor de crecimiento derivado de plaquetas. Se debe tener en cuenta que
este es un patrón de crecimiento aleatorio con muchas ramas y esto hace que se faciliten
metástasis porque es más fácil para el tumor meterse entre más vasos sanguíneos tenga.
Hay un equilibrio entre factores angiogénicos y factores inhibidores. La falta de oxígeno en
un tumor hace que se generen estos factores y también los oncogenes y los genes
supresores tumorales mutados hacen que se generen factores estimulantes para el
crecimiento de los vasos sanguíneos. Las mutaciones de la funcieon de RAS o MYC
también se sabe que elevan la producción de factor de crecimiento endotelial y eso
favorece que los tumores se llenen de vasos sanguíneos.
Activación de invasión celular y metástasis
Los tumores malignos se caracterizan porque invaden y hacen metástasis.
Este proceso se llama cascada de invasión metástasis y es el proceso natural donde el
tumor hace el proceso de salida y da lugar a la metástasis.

El primero es el paso de la invasión localizada del tumor, es cuando el tumor se

encontraba en el epitelio y logró romper la membrana basal para entrar a la lámina propia
o cualquier tejido que tengo a lado y posteriormente hacer metástasis. En este proceso se
necesita la generación del tumor pirmario donde se dio la formación de un sub clon
metastásico que tiene una capacidad de invadir.
Para poder salirse tiene diferentes fases, la primera es cuando se aflojan las uniones
intercelulares y la célula pierde estos sitios de unión especialmente las cadherinas, la e
cadherina es la más importante. En ese proceso de aflojamiento encuentran sus segundo
punto que es le de romper la membrana basal o la matriz extracelular. Ella tiene una
cantidad de enzimas que en ese momento se producen, la más importante es la
metalinoproteinasas de matriz que son metalinoproteinazas de Zinc, la colagenasa tipo 4
porque predominan en estos componentes el colágeno y otro factor importante es el
activador del plasminógeno que es importante porque todos van a cortar colágeno de
matriz ablandando la matriz para que la célula pueda moverse. Este proceso de migración
e invasión es un proceso cordinado a través del cual se pierden las uniones que se
encuentran en el polo distal de la célula y la misma célula o las células del estroma pueden
secretar factores de crecimiento como integrinas que hacen que ella se traten de
desplazar hacia ellos. La fibronectina también se puede anclar al polo de avance de la
célula lo cual permite la motilidad.
Cuando la célula infitra su segundo punto crítico es poder entrar a los vasos sanguíneos
por factores quimioteacticos similares a los descritos anteriormente. Ella puede expresar
estos receptores que están, cuyos ligandos pueden ser las células endoteliales y pueden
abrirse camino. Una célula sola no puede crear un tumor y menos si está en sangre pero lo
que pasa es que las célula se agrupan y vuelven a expresar los factores de membrana que
permiten su unión. Esos pequeños grupos atraen plaquetas, pueden expresar factores que
activan la cascada de coagulación y pueden formar trombos pequeños que camuflan a las
células tumorales y le permiten que pueda viajar por la circulación y pueden estar allí
untiempo y pueden quedar atrapadas en microvasos en algunos órganos. En un momento
salen de los vasos sanguíneos y se establecen en el tejido donde forman una metástasis.
Pueda que el tumor también empiece con sus características genéticas que le permite
hacer metástasis, por lo que desde temprano las células adquirierone esto y hacen
metástasis, eso explica por qué algunos tumores hacen metástasis más rápido que otros.
A veces el tumor necesita una respuesta estromal. CD44 ES IMPORTANTE PARA QUE
PUEDA ENTRAR AL SITIO METASTÁSICO

Inestabilidad genómica, fenotipo mutador

Las aberraciones genéticas que ya se tienen hace que la célula pueda progresar pero a la
vez adquiere más mutaciones porque perdió el control para ver si el DNA se encontraba
bien o no, p53 es un ejemplo claro de eso, pero también se pueden tener efectos
hereditarios que afectan la reparación del DNA. Una de esas es el sindrome hereditario del
cáncer de colon sin poliposis y afecta los genes que producen unas proteínas como MLH1,
MSH2, MSH6 y PMS2 que conformarían el síndrome de Lynch. También pueden ocurrir
mutaciones espontáneas en los genes y lo que hace es que el no es capaz de corregir los
apareamientos anormales del DNA. Esto es importante porque hay unas repeticiones en el
DNA que se llaman microsatélites que cuando no se logran corregircausan una
inestabilidad que cambia los marcos de lectura de genes importantes como genes
supresores tumorales por lo tanto predispone a la persona a cáncer.Puede ser hereditario
pero también puede ser esporádico. La mayoría van a ser esporádicos.

Inflamación del tumor

Es común observar en los tumores una reacción inflamatoria tumorall. La imagen es un
carcinoma escamocelular, se le ve un infiltrado inflamatorio severo, ese efecto de la célula
inflamatoria sobre el cáncer es importante porque estas células podrían generar factores
de proliferación y los macrófagos son una de las células importantes, por ejemplo los
macrófagos M2 participan en este proceso. Eso hace que muchas de estas células reciban
un estímulo de proliferación por parte de aluna célula del sistema inmunológico y también
esto puede inducir la angiogénesis porque es como una infolamación constante y puede
activar la acción metastásica del tumor. No solo esto facilita el crecimiento tumoral si no
que es un proceso inflamatorio crónico y puede captar hierro porque las células se pueden
quedar atrapadas y eso puede causar anemia que es común en pacientes con cáncer pero
también la caquexia y la fatiga.
Es importante tener en cuenta como la epigenética también puede causar una progresión
tumoral. Es importante hablar de las cosas que no hacen daño en el DNA específicamente,
si no causando alteraciones superficiales que alteran la expresión de ciertos genes. Unos
de estos son la metilación de genes. Cuando se metila la región promotora de un gen, esa
región puede estar silenciada y una de las cosas que hacen los tumores es que puede
ocurrir metilación de genes como p53 que son genes supresores tumorales y esta
metilación puede suprimir la fabricación de copias de RNA mensajero y por lo tanto
proteinas. Otra cosa que puede ocurrir en los tumores son los cambios en las histonas.
Estas pueden unirse mucho o relajarse y eso facilita la llegada de los complejos de
transcripción que son importantes, entonces en algunos tumores se ve que cerca de los
genes supresores tumorales hay unas proteínas especiales de histonas que hacen que
ellas estén bien agrupadas por lo tanto la expresión de estos genes supresores tumorales
se reduce mientras que en los oncogenes es lo contrario, se favorece la relajación de estas
histonas y por lo tanto el DNA y la transcripción de los genes se aumenta. Entonces no son
mutaciones si no cambios estructurales de proteínas asociadas al DNA o metilación que
pueden favorecer el crecimiento tumoral.

Otra cosa importante son los ARN no codificantes, no es RNAm si no miRNA que se
generan en el núcleo, se transportan al citoplasma como pequeños pedazos de RNA de
DICER que es una enzima corta y son de 20 nucleotidos la ventaja e que se pueden unir a
un mRNA que está codificando para una oncoproteína y pueden degradarla porque activa
el complejo con RISC. Ellos pueden regular algunas funciones del citoplasma con RNA
mensajeros, especialmente con oncogenes haciendo que disminuya la proliferación en
algunas células tumorales. No es suficiente como para frenar un cáncer pero se está
explorando como opción para tratamiento especialmente el algunos tumores donde osn
más sensibles a la acción de los micro RNAs.
Bases moleculares de la oncogénesis por etapas

El cáncer no se genera de golpe, hay una serie de mutaciones que se van agregando y un
ejemplo es el de cáncer de colon asociado a poliposis donde el paciente adquirió una
mutación que ya tenía que es la mutacieon de APC, pero puede adquierir un segundo hit y
prolifera la célula. Un ejemplo de una que se adquiere al inicio es K-RAS, esta hizo que se
formara un polipo adenomatoso bien constitutido pero eos no es suficiente, la célula
tumoral tiene una capacidad invasora que se divide y se divide pero hay cierto control
porque P53 está estable y los otros genes también así que ponen un freno. Cuando esto
pasa pueden haber pacientes con adenomas que se quedaron como adenomas por el
resto de la vida, por esa razón van a haber pacientes a los que les retiran un polipo
adenomatoso y no se les hace nada más porque iba a ser un pólipo adenomatoso para
siempre y si lo sacaron completamente, quedó así. El problema es cuando se siguen
añadiendo más mutaciones, se pierde control, pueden agregarse mutaciones en P53, se
pierde la heterocigosidad, se añaden mutaciones adicionales y eso adquiere un fenotipo
mutador, adquiere inestabilidad genética y se añaden más mutaciones a medida que
crece el tumor porque ya no hay control sobre esa maquinaria de replicación, se agrega la
activación de la telomerasa y el tumoradquiere la capacidad de infiltración.
Se han fabricado diferentes medicamentos que atacan diferentes vías de señalización. Son
generalmente anticuerpos monoclonales que se ha visto que han tenido un efecto en
cáncer. Descubrir todos los aspectos moleculares en cáncer es algo relevante porque eso
permite que se puedan conocer y generar medicamentos que eventualmente podrían
mejorar el pronóstico de muchos pacientes. Esta es una terapia dirigida.
La quimioterapia es una terapia citotóxica.