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Correspondencia: jzapata25@gmail.com
Resumen
La producción de tumores cancerosos o tumorgénesis ha sido estudiada desde principios del siglo
XX por matemáticos y físicos interesados en aplicaciones biológicas. En este trabajo se plantean diversos
modelos que utilizan ecuaciones diferenciales ordinarias, ecuaciones diferenciales parciales, modelos
estocásticos discretos, estadísticos y de análisis numérico para describir el crecimiento de tumores
cancerosos. Se muestra un análisis comparativo entre estos modelos matemáticos, estableciendo
particularidades y limitaciones debido a la especificidad de las poblaciones cancerosas. Se amplía un
estudio del modelo de competencia por nutrientes utilizando una simulación computacional, donde
se muestran resultados gráficos de las simulaciones para poblaciones de células cancerosas y muertas.
Palabras clave: células cancerosas, modelos matemáticos, competencia por nutrientes, simulación
computacional.
Abstract
Use mathematical models to describe the growth of cancerous tumors
The production of cancerous tumors or tumorigenesis has been studied from principles of the
twentieth century by mathematicians and physicists interested in biological applications. In this paper
we discuss various models using ordinary differential equations, partial differential equations, discrete
stochastic models, statistical-cal and numerical analysis to describe the growth of cancerous tumors.
Shows a comparison between these mathematical models, setting characteristics and limitations due
to the specific cancer populations. It extends a model study competition for nutrients using a computer
simulation, which shows graphical results of simulations for populations of cancer cells and dead.
Keywords: cancer cells, mathematical models, competition for nutrients, computer simulation.
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plantearon una EDP para describir la dinámica de la complejos y tienen en cuenta factores biológicos que
densidad de células endoteliales (EC) que migran a caracterizan la difusividad y crecimiento del tumor.
través de un tumor y forman estructuras neovasculares El modelo de autómata celular en tres dimensiones
en respuesta a una señal química especifica conocida describe el crecimiento de un tumor cerebral. En él
como factor angiogénico del tumor (TAF). Ellos se incorporan dos tipos de células proliferativas y no
proponen que si n(x,t) es la densidad EC, entonces proliferativas, que requieren para su evolución de dos
la migración esta descrita por cuadriculas una isotrópica y otra adaptable (9-10).
. Modelo estocástico: muchos fenómenos biológicos
n = D∇ 2 n − ∇(χ (c)n∇c ) + g (n, c ) , (a) son gobernados por variables aleatorias, y requieren
de un modelo que involucre procesos al azar. Según
este modelo no se puede predecir con exactitud el
Donde D y X(c) son el coeficiente de difusión y
estado de un sistema en un tiempo dado pero se
el parámetro quimio-táctico respectivamente, c(x,t)
logran predecir ciertas tendencias bajo las cuales este
es la concentración de TAF químico especifico
sistema evoluciona paulatinamente de tal manera que
responsable de la quimiotaxis y g(n,c)es la función
para experimentos repetidos se encuentran resultados
de proliferación. Para el caso simple la señal química
se puede suponer como estacionaria (independiente similares pero no idénticos. El proceso de Moran
del tiempo), si no es estacionaria esta debe satisfacer es un modelo estocástico simple el cual describe el
la ecuación diferencial comportamiento de una población basado en una
dinámica de nacimiento y muerte. Aquí se considera
, (b) una población de tamaño N, con células sanas y
mutadas. En cada paso de tiempo un individuo A es
Con v(c,n) como la función específica de
seleccionado aleatoriamente para su reproducción.
producción de la señal química (8).
Debido a esto, otro individuo B es seleccionado para
morir. La descendencia de A reemplaza a la célula
Modelo discreto, autómata celular: la estructura del muerta B, manteniendo a N constante.
modelo está basada en una región del espacio discreta Así pues el proceso de Moran describe la evolución
(rejilla cuadrada), donde coexisten unas determinadas estocástica de una población finita de tamaño cons-
especies celulares. La dinámica de crecimiento está tante. Se supone que todos los individuos residentes
definida por algunas reglas de interacción a lo largo son idénticos y se introduce un mutante que tiene
de los nodos y entre los vecinos de cada celda. Las un fitness r (el termino fitness, se refiere a la aptitud
reglas pueden ser determínisticas o estocásticas, estas en el contexto biológico, que es el valor adaptativo
últimas son dictaminadas por procesos aleatorios con que tiene un organismo para poder pasar los genes a
inclusión de probabilidades. Cada punto de la rejilla futuras generaciones y que sus descendientes puedan
puede representar una célula individual o un grupo nacer y sobrevivir), mientras que el de los residentes
de células. En una red de autómatas el estado de es 1, es decir, que los mutantes pueden ser menos
una célula dentro de la región depende de las reglas o más aptos para sobrevivir que sus predecesores.
definidas, del estado de los vecinos y de su propio Los únicos estados estables posibles en el proceso
estado en la generación anterior. de Moran son o todos mutantes o todos residentes.
Un ejemplo básico de autómata celular es una Komarova describe comportamientos celulares de
rejilla en dos dimensiones, con puntos nodales xi,j organismos adultos como un modelo simple que
donde i y j son las dimensiones de la cuadricula. Se tiene como característica una población constante
empieza con una población inicial, que se actualiza (11). Otros modelos proponen además poblaciones
en cada paso de tiempo bajo unas determinadas reglas en continuo crecimiento o decadencia continua hasta
de muerte y reproducción. Los modelos de autómata su extinción, como es el caso del proceso one-hit o el
celular usados para describir sistemas reales son más two-hit (12-13).
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para el funcionamiento de las células, la escasez de éste de supervivencia celular, en los cuales las diferentes
produce la muerte celular. Si la cantidad promedio poblaciones que conviven en un tejido compiten
de nutriente ligado por célula cancerosa q(r ) / c(r ) , por alimento y espacio. Teniendo en cuenta que una
célula no tiene sentido de su posición en el tejido, sino
en un nodo r , cae por debajo del umbral de muerte
QD , un número de células cancerosas rD c(r ) mueren que solo responde a señales y estímulos provenientes
de hambre en el siguiente paso. de su entorno local (3), el análisis mesoscópico
Mitosis: una alta concentración de nutriente ligado desarrollado en este trabajo pretende describir el
puede ocasionar división celular. Cuando la cantidad comportamiento celular a esta escala, utilizando el
promedio de nutriente ligado por célula cancerosa modelo matemático de competencia por nutrientes.
q (r ) / c(r ) excede el umbral de mitosis, Q (Q > Q )
M M D Para la realización de las simulaciones
, una fracción m(r ) de células sanas es transformada computacionales se discretizaron las ecuaciones
en células cancerosas. Esta fracción está dada por, diferenciales que propone el modelo, utilizando
diferencias finitas; luego de ello se desarrolló un
m(r ) = h(r ) + [rM c(r ) − h(r )]Θ [rM c(r ) − h(r )] . (f ) programa en C++, con programación orientado a
Aquí Θ(x) es la función escalón de Heaviside, objetos. Los resultados numéricos que arrojaban las
la cual verifica cuando la cantidad promedio de simulaciones se visualizaron a través de graficas generadas
nutriente ligado es menor que el umbral de muerte en Matlab 7.0, para su posterior análisis, discusión
y cuando la cantidad promedio de nutriente ligado y convalidación con expertos de la Universidades
se hace mayor que el umbral de mitosis. rM es una de Puerto Rico y Córdoba Argentina (17, 18).
constante.
Migración: si los nutrientes libres son pocos, Resultados
las células cancerosas tienden a migrar a los nodos
vecinos más cercanos. Asumiendo que si la cantidad En este trabajo se amplía un estudio del modelo
promedio de nutriente libre por célula cancerosa en de competencia por nutrientes. Se considera una red
un nodo r , es p (r ) / c(r ) < PD , las células cancerosas de tejido de 1cm x 1cm . La red se selecciona pequeña
migraran a los nodos vecinos con un coeficiente de ya que se debe garantizar mantener el tejido dotado
migración α~ el cual depende del tipo de nutriente. de los nutrientes y oxigeno necesarios para que las
Donde PD es la cantidad mínima de nutriente libre células puedan desarrollar sus funciones biológicas
por célula cancerosa, existente en los alrededores, para básicas. El diámetro promedio de las células de los
el cual no se produce migración. mamíferos es aproximadamente de 10 µm. Teniendo
en cuenta que el modelo utilizado está basado en
Materiales y métodos concentraciones celulares resulta apropiado suponer
la red del tejido de 100 x 100 nodos. Así cada
Las funciones vitales que tienen lugar en el
nodo tendrá una dimensión de 100 µm x 100 µm .
interior de las células, a nivel microscópico, tales
Considerando el tamaño celular cada nodo contendrá
como la síntesis de proteínas, la transmisión de
100 células. La discretización espacial estará dada por
información genética y demás, involucran procesos
de alta complejidad para la realización de análisis ∆ = 100 µm . Para la discretización temporal se debe
matemáticos y caracterizaciones físicas. Sin embargo, garantizar la estabilidad de la red de acuerdo con...
cuando se estudian los tejidos a una escala mayor ∆2
como la mesoscópica existen algunas estructuras τ≤
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biológicas sobre las cuales subyace la idea de un para no tener problemas en la discretización de las
modelo de coexistencia celular. derivadas donde se supone que ∆t = 8h , es decir que
Este modelo obedece dinámicas de movilidad, 3 pasos de simulación corresponden a un día o que
reproducción y muerte que están sujetas a procesos t = 1000 pasos corresponden aproximadamente a un
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Figura 1. Morfología del crecimiento de células cancerosas. Tumor en Figura 2. Morfología de las células muertas. La región azul oscuro
diferentes iteraciones de tiempo. Parámetros tomados de Komarova y está completamente sana y los colores rojos, amarillos y azules claros
colaboradores, mayor concentración cancerosa color rojo disminuyendo representan las regiones con mayor número de células muertas del
la densidad hacia el color azul. tumor.
año de tiempo real (17). Este es un valor estimado para ubicada en la parte central y caracterizada por
un correspondiente crecimiento cancerígeno cercano a contener las células muertas del tumor. Estas células
los 5 años para producirse la intravasación (18). son originadas a partir de las cancerígenas que no se
La Figura 1 muestra el comportamiento de pueden reproducir o mueren por falta de alimento
las células cancerosas para el crecimiento de un y espacio.
tumor. Se observa que a partir de una semilla en el
centro de la red se genera el crecimiento del tumor En la Figura 2 se muestra el comportamiento
canceroso. El tumor inicia como una masa uniforme de la concentración de células muertas. Se aprecia
y concentrada, la cual presenta una baja densidad en estas imágenes como este crecimiento se origina
de células cancerosas (azul) en la región superior, la desde la parte central y se expande de forma maciza
actividad cancerosa aumenta hacia la parte baja del hacia el exterior, generando lo que anteriormente se
tumor, región roja, orientado hacia la parte inferior denomino núcleo necrótico. Es importante notar que
de la red donde se encuentra ubicada la vena, por las simulaciones muestran una aparición de células
donde circulan los nutrientes. Se genera una zona muertas solamente en la región central del tumor. Este
denominada núcleo necrótico, región azul oscuro, comportamiento se da porque la actividad celular,
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como consumo de nutrientes y búsqueda de espacio, Este modelo refleja consistencia y validez ya que
se desarrolla principalmente en la periferia del tumor permite predecir diferentes tasas de crecimiento y
que es la zona más agresiva (19-20). Las células que morfologías tumorales al variar algunos de sus pará-
van quedando en la parte interna comienzan a morir metros, como la movilidad, el consumo y la absorción
por falta de condiciones suficientes para cumplir sus de nutrientes. Si el parámetro se hace grande el
funciones vitales. nutriente libre se consumirá más rápido ocasionando
migración celular. Por otro lado si < las células
cancerosas aumentan su reproducción ya que dispo-
Discusión nen de una mayor concentración de nutriente ligado;
En el modelo de competencia por nutrientes se
encontraron comportamientos particulares asociados esto ocasiona una posterior reducción de p (r ) en la
con la disponibilidad de nutrientes y de espacio, región, lo que origina la migración celular. El desa-
evidenciándose que las células cancerosas compiten rrollo de este modelo es consecuente con las reglas
biológicas que involucran dinámicas de movilidad
por estos dos. El comportamiento del modelo refleja
y crecimiento, en donde las células compiten por
que la proliferación cancerosa depende estrictamente
espacio y alimento con células de la misma clase, de
de cuatro parámetros: la movilidad de las células
otras clases o vecinas.
cancerosas α~ , la capacidad de absorción de nutrientes
, la capacidad para consumir nutrientes y la Otra fortaleza del modelo es la capacidad que tiene
de predecir tiempos de vida de algunos órganos afec-
disposición del nutriente libre en el tejido p(r ) .
tados, así como de ofrecer criterios temporales para
Las simulaciones muestran que las células muertas
pronosticar procesos de metástasis, los cuales pueden
se ubican esencialmente en la región central del ser de gran utilidad en la aplicación medica real (17).
tumor, debido a que la actividad celular, como
consumo de nutrientes y búsqueda de espacio, se Los resultados obtenidos en este conllevan a
desarrolla principalmente en la periferia del tumor considerar que el método EDO presenta como
que es la zona más agresiva y con mayor actividad. ventaja la simplicidad en el desarrollo, pero es poco
Este comportamiento es similar a lo encontrado en el detallado excluyendo eventos aleatorios, lo que
trabajo de Brú (20), el cual explicita como un factor implica una aplicabilidad restringida. El modelaje
predominante privilegia la posición que brinda la con EDP describe dinámicamente variaciones
región externa del tumor, debido a su proximidad espaciales del sistema que son más convincentes
y mayor interacción con los nutrientes y el espacio biológicamente que las encontradas con las EDO,
pero el tratamiento físico no se puede idealizar ya
libre para la proliferación de las células cancerosas.
que faltan parámetros biológicos y la intervención de
Se encuentra además algunas similitudes entre los efectos estocásticos. El modelaje discreto, muestra
el modelo de competencia por nutrientes con una nueva clase de comportamiento que no puede
el modelo Autowaves para el crecimiento de los ser visto en el modelo continuo, permitiendo rastrear
tumores invasivos (21), que tiene en cuenta la celdas individuales reproduciendo las dinámicas que
división celular, la muerte y la movilidad. Este surgen de la estructura como la vascularización de
modelo incluye además la densidad celular local y la tumores. Esta aproximación es netamente numérica
distribución de la concentración de nutrientes, que dificultando el análisis del modelo y la generalización
se podría relacionar con la distribución de nutrientes del mismo para diversas tendencias.
libres p (r ) usados en el modelo de competencia por El modelaje computacional se muestra como
nutrientes. Cabe destacar que el modelo Autowaves una herramienta esencial en el tratamiento de las
no tiene especificidad en las tasas de absorción, en dinámicas de crecimiento, siendo ésta la forma más
el consumo de nutrientes y migración, como si lo eficiente de estudiar y visualizar el comportamiento
hace el utilizado en este trabajo de competencia por de poblaciones que obedecen estructuras discretas y
nutrientes. fenómenos de aleatoriedad. Con el modelo estudiado
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de competencia por nutrientes se analizaron diversas 7. Doumic-Jauffret M, Kim PS, Perthame B. Stability analysis of a
simplified yet complete model for chronic myelogenous leukemia.
morfologías de crecimiento, estudiando y evaluando Bull Math Biol. 2010;72:1732-1759.
sistemáticamente el comportamiento y la dinámica 8. Anderson AR, Chaplain MA. Continuous and discrete mathematical
models of tumor-induced angiogenesis. Bull Math Biol. 1998;60:857-
tumoral al variar los parámetros que regulan el 899.
modelo, como absorción y consumo de nutrientes, 9. Kansal AR, Torquato S, Harsh GR IV, Chiocca EA, Deisboeck TS.
migración, mitosis y muerte celular. En este proceso Simulated brain tumor growth dynamics using a three-dimensional
cellular automaton. J Theo Biol. 2000;203:367-382.
se encontraron comportamientos particulares
10. Azuaje F. Computational discrete models of tissue growth and
asociados con la disponibilidad de nutrientes y regeneration. Brief Bioinform. 2011;12:64-77.
de espacio, resaltándose que las células cancerosas 11. Komarova NL, Sengupta A, Nowak MA. Mutation-selection networks
of cancer initiation: tumor suppressor genes and chromosomal insta-
compiten por estos dos. bility. J Theor Biol. 2003;223:433-450.
12. Knudson AG. Hereditary cancer: two hits revisited. J Cancer Res
Clin Oncol. 1996;122:135-140.
Agradecimientos 13. Knudson AG. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma.
Departamento de Física de la Universidad de Puerto En: Proc Natl Acad Sci USA. 1971;68:820-823.
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