Atención Farmacéutica a pacientes anticoagulados

Del acenocumarol a los ACODs,

¿qué ha supuesto la incorporación de los ACODs en el
tratamiento de la anticoagulación en la FANV?

Carlos Escobar Cervantes

Cardiólogo. Hospital Universitario La Paz. Madrid
Presidente Sección Cardiología Clínica
Comité Científico Agencia de Investigación SEC
Importancia de la anticoagulación
Prevalencia de FA en España de acuerdo con la edad.
Estudio Val-FAAP
40
La prevalencia de FA fue mayor en varones que en mujeres (7,3% frente a 5,2%; P<0,01).

35

30

25
Prevalencia (%)

20 17,6

15 14,4
11,0
10
7,3

5 4,2
1,3 2,1
0,3 0,3 0,8
0
18-27 28-35 36-42 43-49 50-55 56-61 62-67 68-72 73-79 80-119
años años años años años años años años años años

Barrios V, Calderon A, Escobar C, et al. Rev Esp Cardiol 2012; 65: 47-53.
 Ictus relacionado con la FA en comparación con
el ictus no relacionado con la FA

• La FA es responsable de ~15% de 80 73

Discapacidad grave (% de pacientes con ictus)

todos los ictus1–3 70 FA
• La FA no tratada conlleva un riesgo 58 Sin FA
60
del 5% anual de primer ictus
Además 50
• Riesgo elevado de recurrencia: 12% 40 33
36

anual en pacientes con ictus previo4 30

30

• La discapacidad tras un ictus

20 16 16
relacionado con FA es mayor que tras 11
un ictus no relacionado con FA5 10
• La mortalidad, incluida la muerte precoz 0
(a los 30 días) , es superior con un ictus Fase 3 6 12
relacionado con la FA que con un ictus aguda meses meses meses
sin FA (OR de FA frente a Sin FA =
1,84)5
Tiempo después del acontecimiento de
ictus

1, Go et al, 2001; 2, Wolf et al, 1991; 3, Singer et al, 2008; 4, Hart et al, 1998; 5, Lin et al, 1996
Objetivos en el tratamiento del paciente con FA

Kirchhof P, et al. 2016 ESC. Eur Heart J. 2016;37:2893-2962.

Rev Esp Cardiol. 2017;70:50.e1-e84
Objetivos en el tratamiento del paciente con FA

Kirchhof P, et al. 2016 ESC. Eur Heart J. 2016;37:2893-2962.

Rev Esp Cardiol. 2017;70:50.e1-e84
bIncluye a mujeres sin otros factores de riesgo de ACV.
cIIaB para mujeres con un solo factor de riesgo de ACV adicional. Kirchhof P, et al. 2016 ESC. Eur Heart J. 2016;37:2893-2962.
dI B para pacientes con válvulas cardiacas mecánicas o estenosis mitral.
Rev Esp Cardiol. 2017;70:50.e1-e84
 Factores de riesgo de sangrado en
Recomendaciones sobre la predicción pacientes anticoagulados
del riesgo de ictus y sangrado

Kirchhof P, et al. 2016 ESC. Eur Heart J. 2016;37:2893-2962.

Rev Esp Cardiol. 2017;70:50.e1-e84
aDerivado de la escala HAS-BLED. bDerivado de la escala HEMORR2HAGES. cDerivado de la escala ATRIA. dDerivado de la

escala ORBIT. eDerivado de la escala de riesgo hemorrágico ABC.

 Uso del tratamiento antitrombótico según la escala
CHA2DS2-VASc en los pacientes con FA en atención primaria

0 1 >1
CHADS2 4,5% 28,1% 67,4%
CHA2DS2-VASc 1,9% 12,4% 85,7%

Barrios V, Escobar C, et al. Rev Esp Cardiol. 2014;67:148–155.

 Uso del tratamiento antitrombótico según la escala
CHA2DS2-VASc en los pacientes con FA en atención primaria

0 1 >1
CHADS2 4,5% 28,1% 67,4%
CHA2DS2-VASc 1,9% 12,4% 85,7%

Barrios V, Escobar C, et al. Rev Esp Cardiol. 2014;67:148–155.

 La eficacia de la antiagregación fue inferior a la de
los AVK en los ensayos clásicos en pacientes con FA
Reducción relativa del riesgo (IC del 95 %)

Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Ann Intern Med. 2007;146:857-67.
 Estudio AVERROES

Ictus y embolia sistémica Sangrado mayor

Connolly, et al. N Engl J Med 2011;364:806-17.

Antagonistas de la vitamina K
 Antagonistas de la vitamina K
Eficacia/seguridad
Meta-análisis de 29 estudios en 28.044 pacientes
demostró que una dosis ajustada de warfarina reduce
Limitaciones
el ictus isquémico y la mortalidad por todas la causas

Riesgo absoluto de sangrados mayores

extracraneales ≤0,3% por año

Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867; Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; Umer Ushman MH, et al. J Interv Card
Electrophysiol 2008; 22:129-137; Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.
Mal control con AVK en diferentes estudios
observacionales*

(1) Cinza-Sanjurjo S, et al. ANFAGAL Study. Rev Esp Cardiol. 2015; 68 (9): 753-60;
(2) Barrios V, et al. PAULA Study. Rev Esp Cardiol. 2015; 68 (9): 769-76.
(3). Anguita M, et al. Rev Esp Cardiol. 2015;68:761-8;
(4) Moreno-Sarribas J,et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2015, pii: 1074248415596426. [Epub ahead of print]
 Perspectiva global del Registro GARFIELD-AF
El 58.9% de los pacientes presentaron TRT <65% y el 41.1 % un TRT ≥65%.

 En pacientes con un TRT<65% se aumenta la probabilidad en:

 2,6 veces el riesgo de sufrir un ictus/ES,

 en un 1,5 el riesgo de hemorragia mayor,

 y en un 2,4 veces el riesgo de muerte por cualquier causa

Haas S, et al. PLoS One. 2016;11:e0164076.

Anticoagulantes orales
de acción directa

Generalidades
 Diana de los anticoagulantes

ORAL TF/VIIa PARENTERAL

DIRECTO INDIRECTO
X IX
Los AVK inhiben la síntesis
hepática de varios factores
IXa
de la coagulación VIIIa
Va AT Fondaparinux
Rivaroxaban
Apixaban
Xa
Edoxaban
Betrixaban AT HBPM

II
AT HNF
Dabigatran
IIa
AZD 0837
Fibrinógeno Fibrina
Adaptado de Weitz et al, 2005; Weitz et al, 2008
Indicaciones

Eur Heart J. 2018; doi:10.1093/eurheartj/ehy136

 Limitaciones de los antagonistas de la vitamina K y ventajas de
los ACODs

Antagonistas de la vitamina K ACODs

Característica Implicación Característica Implicación
Estrecha ventana Amplia ventana No requiere
terapéutica Necesidad de monitorización terapéutica monitorización
Efecto anticoagulante frecuente y ajustes de dosis Efecto anticoagulante
Dosis fijas
impredecible predecible
Pocas interacciones con
Interacciones frecuentes
Restricciones importantes de fármacos. No Pocas restricciones
con comida y otros
medicación y dieta interacciones con medicamentosas
fármacos
comida.
Empleo de terapia puente
Comienzo y final de (heparina) durante los Comienzo y final de No necesario terapia
acción lentos procedimientos acción rápidos puente
perioperatorios

Escobar C, et al. Cardiovasc Ther. 2010; 28: 295-301.

Características ACODs

Eur Heart J. 2018; doi:10.1093/eurheartj/ehy136

 Alimentos y ACODs
• Edoxaban: puede tomarse con o sin alimentos.

• Rivaroxaban: los comprimidos de 20 y 15 mg

deben administrarse con alimentos.

• Apixaban: puede ingerirse con o sin alimentos.

• Dabigatran: puede tomarse con o sin alimentos.

• Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del
dabigatrán etexilato, pero incrementan en 2 horas el
tiempo requerido para alcanzar las concentraciones
plasmáticas máximas.
Interacciones farmacológicas
Interacciones farmacológicas

Eur Heart J. 2018; doi:10.1093/eurheartj/ehy136

Interacciones farmacológicas

Eur Heart J. 2018; doi:10.1093/eurheartj/ehy136

Interacciones farmacológicas

Eur Heart J. 2018; doi:10.1093/eurheartj/ehy136

 Anticoagulantes orales
de acción directa

¿Qué dicen las evidencias?

Los ACOD poseen un perfil riesgo-beneficio
favorable frente a AVK
 Los meta-análisis de los ensayos de fase III sobre prevención de
ictus y ES en pacientes con FA demostraron:

14 % de reducción
19 % de reducción de hemorragia
25 % de
incremento
de ictus/ES mayor
52 % de reducción
de hemorragia GI

de HIC

La eficacia y la seguridad relativas de los ACOD fueron

constantes en todo el espectro de pacientes con FA

Ruff CT, et al. Lancet. 2014;383:955-62.

 La población del Estudio Rocket AF es la de mayor riesgo
tromboembólico de todos los estudios fase III con ACOD en FANV

ROCKET-AF1 ENGAGE AF2 RE-LY3 ARISTOTLE34

(Rivaroxaban) (Edoxaban) (Dabigatran) (Apixaban)
Nº randomizados 14.264 21.105 18.113 18.201
CHADS2 medio 3,5 2,8 2,1 2,1
Edad 73 [65-78] 72 [64-78] 72 ± 9 70 [63-76]
Mujeres % 40 38 37 35
FA paroxística 18 25 32 15
AVK naive 38 41 50 43
Aspirina previa 36 29 40 31

CHADS2
13
33 32 30 34
53 47
87 35 36

1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-51; 2. Patel MR, et al. N Engl J Med 2011; 365: 883-91; 3. Granger CB, et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-
92; 4. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013; 369: 2093–2104 .
 Rivaroxaban analizado en poblaciones diferentes en un
ensayo clínico aleatorizado y en la práctica real

XANTUS1 Inicio ROCKET AF2

Rivaroxabán1 Rivaroxabán2
2,0 CHADS2 3,5
41 % 0-1 0%

30 % 2 13 %

29 % ≥3 87 % 13%
29%
41% 19 %
Insuficiencia
63 %
cardíaca

75 % Hipertensión 91
87%
30 % %
37 % Edad > 75 años 44 %

20 % Diabetes 40 %

19 % Ictus previo# 55 %

10 % IM previo 17 %

Los resultados no están destinados a una

comparación directa

Puntuación CHADS2 ≤1 2 3–6

*Acontecimientos por 100 pacientes-año; #incluye ictus previo, ES o AIT
1. Camm AJ et al, Eur Heart J 2016;37(4):1145-53; 2. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891
 Rivaroxaban analizado en poblaciones diferentes en un
ensayo clínico aleatorizado y en la práctica real

4 Eficacia 1 Seguridad1,2
4 3,6

Tasa de acontecimientos
durante el tratamiento…
3 3
CHADS2 3,5 2 1,7 2,0
2

1 1 0,5
0,2
0 0
Ictus/ES Hemorragia Hemorragia HIC Hemorragia GI
grave mortal grave

4
Efectividad3 Seguridad3
4
Tasa de acontecimientos
durante el tratamiento…

3 3
CHADS2 2 2
2,1
2

1 0,8 0,9
1
0,4
0,2
0
Ictus/ES 0
Hemorragia Hemorragia HIC Hemorragia
*Acontecimientos por 100 años-paciente; #incluye cualquier ictus, ES o AIT anterior grave mortal GI grave
1. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2. Sherwood M et al, JACC 2015;66:2271–2281;
3. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015;37:1145–1153
 XANTUS: satisfacción con el tratamiento

La diferencia media (mínima al

cuadrado) en la puntuación de carga
fue de 4,38 puntos y en el beneficio
de 1,01 puntos, ambas
estadísticamente significativas.
El 53,7% y 47,75% de los pacientes
experimentaron, respectivamente,
un cambio clínicamente relevante en
la carga y el beneficio con
rivaroxaban.
 Persistencia con rivaroxaban
en pacientes con FANV

Las tasas de persistencia fueron similares para los pacientes que iniciaban
tratamiento con rivaroxaban y para los pacientes que habían cambiado de AVK, con
tasas de discontinuación del 14,1 % por año y 12,7 % por año, respectivamente.

1.Beyer-Westendorf, et al. Europace 2015; 17(4):530-

538.
Anticoagulantes orales
de acción directa

Insuficiencia renal
 Limitaciones de los AVK en el paciente con FA y ERC

–Los AVK contribuye al daño estructural renal y al deterioro de la función

renal (nefropatía por warfarina).
–Los pacientes con ERC suelen requerir menos dosis de AVK para
conseguir un INR adecuado (down-regulation de CYP P450) y es más difícil
lograr un control adecuado de INR (INR lábil).
– El empleo de AVK en pacientes en hemodiálisis y FA podría aumentar la
incidencia de ictus (dosis-dependiente y relacionado con el INR).
– En el paciente con insuficiencia renal es más frecuente la presencia de
interacciones y efectos secundarios.
– En los pacientes con ERC el riesgo de sangrado es mayor.

Brodsky SV, et al. Kidney Int. 2011;80:181-9; Chan KE, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2223-33; Cozzolino M, et al. J Am SocNephrol. 2001;12:2511-2516; Danziger J. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1504-10; El Asmar
MS, et al. Oman Med J. 2014;29:172-7; Rizk DV, Warnock DG. Kidney Int. 2011;80:131-3; Barrios V, Górriz JL. J Comp Eff Res. 2015;4:651-64.
Renal Outcomes in Anticoagulated Patients With AF
Yao et al. JACC 2017
Reevaluación función renal

Si ClCr≤60 ml/min:

X-meses= ClCr/10

European Heart Journal (2018) 00, 1–64

doi:10.1093/eurheartj/ehy136
Anticoagulantes orales
de acción directa

Cardiopatía isquémica
 FA e infarto de miocardio
Estudio Diseño Comentario
Cohorte prospectiva 23.928
IM: HR 1.96; 95% CI 1.52-
Soliman EZ1 sujetos sin CI.
2.52
Seguimiento 4,5 años
14.462 sujetos (54 años; 56%
SCASEST: HR 1.80; 95% CI
ARIC2 mujeres) sin CI.
1.39-2.31
Seguimiento 21,6 años
O'Neal WT3 4.600 ancianos sin CI. IM: HR 1.7; 95% CI 1.4-2.2
Tasas anuales eventos CV:
1.019 pacientes ancianos tratados
3.43%.
Pastori D4 con AVK
Tasas anuales ictus/AIT:
Seguimiento 33,7 meses
0.96%.

1. Soliman EZ, et al. JAMA Intern Med. 2014;174:107-114.

2. Soliman EZ, et al. Circulation. 2015;131:1843-1850.
3. O'Neal WT, et al. Clin Cardiol. 2014;37:750-755.
4. Pastori D, et al. Chest. 2015;147:1644-1650.
47
 Prevención de ictus tras ICP: actualización 2017
Combinación de anticoagulantes y antiagregantes

Valgimigli M, et al. Eur Heart J. 2018;39:213-260.

 Primer sangrado clínicamente significativamente
Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet vs VKA plus DAPT: HR=0.59; (95% CI 0.47–0.76); p<0.001
Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT vs VKA plus DAPT: HR=0.63 (95% CI 0.50–0.80); p<0.001

30
26.7%
TIMI major, TIMI minor or bleeding
requiring medical attention (%)

25
ARR ARR
8.7% 9.9%
20
18.0%
16.8% NNT= 12 NNT=11
15

10 Group 3 (VKA plus DAPT)

Group 2 (Rivaroxaban
5 2.5 mg BID plus DAPT)
Group 1 (Rivaroxaban
15 mg OD plus single
0 antiplatelet)
0 30 60 90 180 270 360
Time (days)

Gibson CM, et al. N Engl J Med. 2016;375:2423-2434.

 La eficacia fue comparable entre las tres
estrategias terapéuticas*
Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet vs VKA plus DAPT: HR=1.08; (95% CI 0.69–1.68); p=0.750
Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT vs VKA plus DAPT: HR=0.93 (95% CI 0.59–1.48); p=0.765

6.5%
CV death, MI or stroke (%)

6 6.0%
5.6%

4
Group 3 (VKA plus DAPT)

Group 2 (Rivaroxaban
2 2.5 mg BID plus DAPT)
Group 1 (Rivaroxaban
15 mg OD plus single
antiplatelet)
0
0 30 60 90 180 270 360
Time (days)
*Trial not powered to definitively demonstrate either superiority or non-inferiority for efficacy endpoints

Gibson CM, et al. N Engl J Med. 2016;375:2423-2434.

Anticoagulantes orales
de acción directa

Realidad en España
 Indicaciones ACODs según las guías europeas de FA

FA: fibrilación auricular; INR: razón internacional normalizada; NACO: nuevos anticoagulantes orales no dependientes de la vitamina K; TRT: tiempo en rango terapéutico.

Kirchhof P, et al. 2016 ESC. Eur Heart J. 2016;37:2893-2962.

Rev Esp Cardiol. 2017;70:50.e1-e84
Situaciones en pacientes con FANV en las que los ACOD pueden
considerarse una opción terapéutica en el marco del SNS

https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/criterios-anticoagulantes-orales.pdf
 Actitud del médico ante un control de INR inadecuado

Método directo Método de Rosendaal

Pobre control Buen control P Pobre control Buen control P

INR INR INR INR

Cualquier modificación
41,7 13,0 <0,0001 43,2 13,9 <0,0001
realizada por los médicos (%)

Tipo de modificación en aquellos pacientes en los que se tomó alguna medida

Modificación de dosis (%) 77,8 52,6 <0,0001 75,8 52,1 <0,0001

Cambio a otro ACO (%) 44,9 17,7 <0,0001 46,0 18,8 <0,0001
Remitir a otro especialista (%) 12,0 9,7 0,51 13,1 7,8 0,12
Otra acción (%) 3,65 1,77 0,33 4,25 0,78 0,06

Escobar C, et al. Eur J Intern Med. 2016;30:e17-8.

 ¿Problema del IPT o de la inercia terapéutica?

31.2

50.6 20.2
50.9
25
62.5
26.2 21.3

33.2 26.3
29.8 56.8 27.3 38.8

46.4 41 54.2 20.4 18.3

74.4 64.3 14.9

70 30.9 35.2
66
63.2
30.3
43.9 47.6 36.5
66 32
72 32%
22.4
 ¿Pautamos adecuadamente los ACODs en España?
Posología de los pacientes en Cumplimiento de las recomendaciones del IPT según
tratamiento con ACODs tratamiento

Acod n (%) ACOD n (%) n (%) n (%) p

Rivaroxaban, md/día 110 (100) ACOD Riva Dabi Apixa
10 1 (0,9) Adecuado 72 (65,5) 27 (56,3) 40 (46,5) 0.029
15 44 (40) No adecuado 38 (34,5) 21 (43,7) 46 (53,5)
20 65 (59,1)
Dabigatran, mg/12h 48 (100) Condiciones de dosis adecuada del tratamiento con ACOD
110 39 (81,3)
ACOD n (%) n (%) n (%)
150 9 (18,8)
ACOD Riva Dabi Apixa
Apixaban, mg/12h 86 (100)
Adecuado 87 (79%) 35 (73%) 44 (51%)
2,5 68 (79,1)
5 18 (20,9) No adecuado 23 (21%) 13 (27%) 42 (49%)

Estudio ESPARTA. Suárez-Fernández et al Rev Esp Cardiol 2017

ORBIT-AF II
Steinberg et al. JAHA 2018
Dosis apropiada
Dosis de ACODs de acuerdo con la Ficha Técnica en EE.UU. Dosis inapropiada

100 4 5 2 100

75 45 75 48
57 63
75
84
50 96 99,6 95 98 50

25 55 25 52
43 37
25
16
0 0
TOTAL Dabi Riva Apixa Edoxa TOTAL Dabi Riva Apixa Edoxa
(n=6636) (n=451) (n=3238) (n=2889) (n=58) (n=1289) (n=43) (n=595) (n=639) (n=12)
Dosis estándar Dosis reducida
Ictus Hemorragia intracraneal

58
Escobar C, et al. Rev Esp Cardiol. 2018 . https://doi.org/10.1016/j.rec.2018.03.009 https://doi.org/10.1016/j.rec.2018.03.009
 Meta-análisis estudios de vida real (dosis reducida)
Ictus

Escobar C, et al. Rev Esp Cardiol. 2018 . https://doi.org/10.1016/j.rec.2018.03.009 https://doi.org/10.1016/j.rec.2018.03.009

59
Ajuste de dosis de ACOD en pacientes con FANV
Rivaroxaban1 Apixaban2
CrCl estimado CrCl estimado

<15 ml/min 15–29 ml/min ≥30 ml/min

<15 ml/min 15–49 ml/min* ≥50 ml/min
Ver edad Ver peso Ver CrCl
No
15 mg od 20 mg od ≥80 years ≤60 kg ≥133 µmol/I
recomendado

si ≥2 factores si ≤1 factores

No 2.5 mg bid 2.5 mg bid 5 mg bid

recomendado

Dabigatran3 Edoxaban4
CrCl estimado CrCl estimado

<30 ml/min 30–50 ml/min >50 ml/min <15 ml/min 15–50 ml/min >50 ml/min

Edad Edad≥75 años o Edad Edad Edad

>80 años Alto riesgo hem <75 años 75–80 años >80 años 60 mg od

Riesgo bajo de TE
y elevado de No Potente P-gp
30 mg od ≤60 kg inhibidor
sangrado recomendado
Contraindicado

110 mg 110 mg 150 mg 150 mg 110 mg 150 mg 110 mg

30 mg od 30 mg od
bid bid bid bid bid bid bid

1. Rivaroxaban Ficha técnica; 2. Apixaban Ficha técnica; 3. Dabigatran Ficha técnica; 4. Edoxaban Ficha técnica
Conclusiones
 Situación actual anticoagulación en España
Soluciones
Pacientes con CHA2DS2-VASc ≥286%
Identificación pacientes con CHA2DS2-VASc ≥2

• 33% No anticoagulados Fomentar anticoagulación

67% Anticoagulados

De los pacientes anticoagulados

• 68% AVK 40-45% mal control INR.
Optimizar control INR vs cambiar ACODs

• 32% ACODs 21-49% dosificación inadecuada

Pautar ACODs de acuerdo FT.
Los ACOD poseen un perfil riesgo-beneficio
favorable frente a AVK
 Los meta-análisis de los ensayos de fase III sobre prevención de
ictus y ES en pacientes con FA demostraron:

14 % de reducción
19 % de reducción de hemorragia
25 % de
incremento
de ictus/ES mayor
52 % de reducción
de hemorragia GI

de HIC

La eficacia y la seguridad relativas de los ACOD fueron

constantes en todo el espectro de pacientes con FA

Ruff CT, et al. Lancet. 2014;383:955-62.