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CAPÍTULO

NUEVOS Y VIEJOS TRATAMIENTOS


PARASITICIDAS, UNA VISIÓN CLÍNICA

RODOLFO J. VIOTTI Y CARLOS A. VIGLIANO

ÍNDICE DE CONTENIDOS
INTRODUCCIÓN – Inhibidores de la cruzipaína
MECANISMOS DE ACCIÓN LA NECESIDAD DE DESARROLLO
NUEVAS DROGAS, NUEVOS ESQUEMAS O LOS ASPECTOS SOCIOECONÓMICOS MÁS ALLÁ
NUEVAS HERRAMIENTAS DEL TRATAMIENTO
LOS MODELOS EXPERIMENTALES PROPUESTAS DESDE UN HOSPITAL
– Estudios básicos y experimentales PÚBLICO

LAS DROGAS EN ESTUDIO PRECLÍNICO RESUMEN CONCEPTUAL


– Inhibidores de la síntesis de ergosterol REFERENCIAS

INTRODUCCIÓN tualmente en uso son el tratamiento estándar


contra los cuales nuevas drogas necesitarán de-
La forma prevalente de la enfermedad de mostrar mayor eficacia o mejor tolerancia en
Chagas es en la actualidad la crónica, debido a los seres humanos.2
que, afortunadamente, el trabajo para controlar Nuevos blancos de tratamiento han surgi-
la principal vía de transmisión por insecto vec- do a partir de la descripción del genoma de T.
tor ha dado resultados, y la incidencia de nue- cruzi y existe una clara reactivación de la inves-
vos casos se ha reducido notoriamente.1 tigación experimental en los últimos años.3 Sin
Más allá de la discusión, aún no superada embargo, esa reactivación se desarrolla en labo-
en la práctica médica asistencial, sobre la ne- ratorios básicos, que muestran una disociación
cesidad de indicar un tratamiento antiparasi- tanto estructural como financiera respecto de
tario en la etapa crónica, con manifestaciones las necesidades de los pacientes y médicos abo-
de patología o sin ellas, las antiguas drogas ac- cados al control clínico.

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270 PARTE III | ASPECTOS TERAPÉUTICOS

Por otro lado, las escasas herramientas para cicos e hipolipemiantes, indicados para la hi-
monitorizar la eficacia de los tratamientos pertensión arterial y dislipidemias, con efectos
mantienen una clara dependencia de esos cen- sobre el agente etiológico del Chagas a nivel
tros de investigación básica. En realidad, los pa- experimental.8 La lista puede ser ampliada con
cientes con enfermedad de Chagas se asisten en tranquilizantes mayores, antifúngicos, antibióti-
hospitales o centros públicos y la investigación cos o antipalúdicos en el pasado.9 La figura 19-1
se desarrolla, salvo escasas excepciones, en la- describe los posibles sitios o blancos de acción de
boratorios altamente especializados con esca- diferentes drogas antitripanosómicas.
so contacto o compromiso con esa “vida real”.
No existen planes en desarrollo para acercar los
avances tecnológicos a los actores de ese mun- NUEVAS DROGAS, NUEVOS ESQUEMAS
do concreto que representa la asistencia de los O NUEVAS HERRAMIENTAS
individuos con esta enfermedad. Para demostrar la utilidad de un nuevo fár-
A lo largo del capítulo se intentarán analizar maco o la mayor eficacia de un nuevo esquema
las nuevas drogas potencialmente útiles desde son necesarias nuevas o mejores herramientas
una perspectiva clínica, ahondando en la nece- de monitorización postratamiento u optimiza-
sidad de integrar otros aspectos tan importan- ción de las ya existentes. Pero ¿cuándo se alcanza
tes como la farmacología y los ensayos clínicos. verdaderamente el conocimiento y se consolida
la utilización de una droga en la práctica asisten-
MECANISMOS DE ACCIÓN cial? Los ensayos clínicos son una fuente esencial
de información empírica, pero probablemen-
Todo análisis científico del tema se fun- te sea más potente la accesibilidad de las he-
damenta en los mecanismos de acción de las rramientas para los actores en juego, pacientes
drogas, aunque éstas suelen ser hipótesis no y médicos, que pueden afianzar y al mismo
siempre consolidadas. Muchos mecanismos de tiempo limitar los beneficios propuestos, en la
acción son “demostrados” a nivel experimental, “vida real”.
in vitro o in vivo, pero la experiencia clínica y los Las posibilidades de diagnóstico, desde el
estudios de evidencia empíricos han reformula- punto de vista clínico y parasitológico, son es-
do, o cambiado, las indicaciones para el uso de casas y poco accesibles a los actores. La ma-
muchos fármacos. Algunos ejemplos notorios yoría de los centros asistenciales dedicados a
son los hipolipemiantes o los betabloquean- enfermos con Chagas aún no cuentan con un
tes, drogas extensamente utilizadas, que ini- diagnóstico serológico completo u óptimo. En al-
cialmente se diseñaron con una finalidad y que, gunos países sin la endemia utilizan la técnica de
con el devenir, la investigación y el uso clínico, PCR para establecer o cuantificar la parasite-
se utilizan para otros fines, no sospechados ini- mia casi en forma rutinaria.10 En los países en-
cialmente.4 La misma interpretación puede ser démicos, la situación está muy lejos de acercar
extrapolada a drogas antitripanosómicas, des- esos avances tecnológicos hasta los pacientes y
de las más conocidas como nifurtimox y benz- éstos son objetivos indispensables tanto para
nidazol, con una descripción de mecanismo de concretar los tratamientos indicados como para
acción farmacológico que ha variado a lo lar- generar un conocimiento más completo, que sólo
go del tiempo: efecto tóxico secundario a estrés se puede desarrollar a partir de la praxis médica.
oxidativo, después atribuido a nitrorreducción
intracelular con la formación de metabolitos ci-
totóxicos. 5 Alopurinol, con efecto inhibidor de LOS MODELOS EXPERIMENTALES
la síntesis de purina de T. cruzi, luego con ac- Muchos avances en el modelo experimental
ciones antiinflamatorias e inmunomodulado- murino han surgido en la última década, per-
ras.6 Amiodarona, muy utilizada por su poder mitiendo pruebas con diferentes drogas y resul-
antiarrítmico desde hace 4 décadas, ahora con tados fiables.11 Sin embargo, los modelos experi-
propiedades parasiticidas.7 Bloqueantes cál- mentales aplicados en la enfermedad de Chagas

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Glicosoma

Retículo Alopurinol
endoplasmático
rugoso

Núcleo
Microtúbulos
peliculares
Benznidazol
Cristal Nifurtimox
intramitocondrial

Aparato de Golgi
Secuencia proteínica
del retículo
Membrana
ondulante
Posaconazol
Ravuconazol
Pinosoma Lisosoma

Reservosoma
Cuerpo Inhibidores de la
Flagelo libre
basal cruzipaína
del flagelo

Laberinto
Cinetoplasto mitocondrial

Inhibidores de la
tripanotiona
Diamidinas
Amiodarona
Dronaderona

FIG. 19-1. Posibles sitios diana o blancos de acción de diferentes fármacos antitripanosómicos. Alopurinol: inhibidor de
la xantinooxidasa que interfiere el metabolismo de las purinas y la síntesis proteica. Benznidazol y nifurtimox: luego de
metabolizados por nitrorreducción, producen radicales libres tóxicos que escinden el DNA nuclear. Posaconazol y ravuconazol:
inhibidores de la síntesis de ergosterol, esencial para las membranas del parásito. Inhibidores de cruzipaína: impiden o retardan la
replicación de T. cruzi y su poder de penetración en células del huésped. Inhibidores de tripanotiona: posible efecto citotóxico por
aumento de los niveles de radicales libres. Amiodarona y dronaderona: interfieren en el metabolismo del calcio aumentando la
concentración intramitocondrial. Diamidinas: interfieren con la función del cinetoplasto en tripanosomátidos a través de una
asociación selectiva a regiones ricas en A-T en minicírculos de kDNA.

tienen una larga tradición y presentan limita- · La cepa de T. cruzi infectante y el elevado
ciones no siempre reconocidas. número de parásitos utilizados.
El modelo en ratón dista mucho de ser ideal, · Las dosis altas de las drogas parasiticidas
en especial para la fase crónica de la enfer- empleadas y las diferencias farmacodinámi-
medad. Son obvias las diferencias biológicas cas con el ser humano.
con el ser humano, además del distinto com- · Las diferencias entre las respuestas inmuni-
portamiento de la infección generada en el tarias del ratón y los seres humanos.
laboratorio. La fase crónica se comporta como
subaguda, no sólo por el escaso tiempo que la Tomaremos el ejemplo de benznidazol, la
separa de la fase aguda, si no por la rápida evo- droga más probada en este modelo experimen-
lución natural hacia la muerte sin tratamiento. tal. Las dosis empleadas son muy altas y suelen
Además se deberían considerar otros aspectos: eliminar el parásito en un alto porcentaje de los

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272 PARTE III | ASPECTOS TERAPÉUTICOS

CUADRO 19-1. ANÁLISIS DE LAS PUBLICACIONES EN PUBMED SOBRE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS Y EL


TRYPANOSOMA CRUZI EN LA ÚLTIMA DÉCADA

Básicos/ Revistas de Revistas de


Total de Seres
Descartados laboratorio/ países países no
artículos humanos
experimentales endémicos endémicos

2.174 275 498 1.401 411 1.488


(1.899 incluidos) (13%) (26%) (74%) (22%) (78%)

casos,12 aunque no guardan relación con la do- encontrados mediante la búsqueda en Pubmed,
sis de tratamiento en los seres humanos (100 de los cuales se descartaron 275 (13%) por no
mg/kg versus 5 mg/kg). Con otras drogas su- ser artículos específicos sobre la enfermedad
cede algo similar: siempre son dosis altas con de Chagas o su agente etiológico. Más del 70% de
diferencias farmacodinámicas importantes que, los trabajos de investigación fueron básicos/
por lógica, modifican el grado de eficacia. En laboratorio/experimentales y cerca de 80% pu-
los seres humanos, el rango terapéutico es muy blicados en revistas procedentes de países no endé-
estrecho y éste es uno de los motivos por los micos. Aproximadamente un cuarto del total de
cuales una droga puede ser eficaz en el mo- las publicaciones se referían a seres humanos,
delo experimental y no tener un efecto clínico a razón de 50 por año. Sólo el 20% de los tra-
significativo.4 bajos se publicaron en revistas de países con la
Otros modelos experimentales pueden ofre- endemia.13
cer ventajas en comparación con el ratón, como
el modelo en perros y monos. Sin embargo, son
muy costosos y su utilización para la investi- LAS DROGAS EN ESTUDIO PRECLÍNICO
gación en la enfermedad de Chagas ha sido Pocas drogas se encuentran encaminadas
limitada. para alcanzar la fase clínica de investigación.
Entre ellas, las más importantes son los inhi-
bidores de la síntesis de ergosterol, como los
Estudios básicos y experimentales antifúngicos posaconazol y ravuconazol, y un
Un gran caudal de estudios de investigación inhibidor de la cruzipaína.14 Estas drogas son
básicos, que pueden ser agrupados como de precedidas de buenos resultados en el modelo
biología molecular y genética sobre el Trypa- experimental murino y existe el antecedente de
nosoma cruzi, se han difundido en revistas de la utilización exitosa en un caso clínico con una
todo el mundo, en especial de países no endé- enfermedad autoinmunitaria concomitante.15
micos. Analizando la década pasada y utilizan- Otras drogas emparentadas como el ejemplo de
do el Pubmed, se evaluó el número de artículos itraconazol y ketoconazol (“azoles”) no mostra-
publicados a partir de las palabras clave: Cha- ron resultados convincentes en seres humanos
gas y Trypanosoma cruzi.13 Luego clasificamos con enfermedad de Chagas,16,17 probablemente
las publicaciones según fueran investigaciones por sus características farmacodinámicas des-
en seres humanos o básicas/laboratorio/expe- favorables (vida media más corta y volumen de
rimentales. Para completar el análisis se reali- distribución reducido). La figura 19-2 resume
zó un recuento de publicaciones en revistas de los candidatos potenciales, las nuevas drogas en
países endémicos y no endémicos (cuadro 19-1). fase preclínica y los ensayos clínicos en curso
Dos mil ciento setenta y cuatro artículos fueron con drogas ya conocidas.

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• Fenoxinidazol (nitroimidazol emparentado a benznidazol


con buenos resultados experimentales y en tripanosomiasis africana)
• Otros azoles (inhibidores de la síntesis de ergosterol)
Candidatos • Inhibidores de la síntesis de escaleno sintetasa
potenciales • Inhibidores de la síntesis de farnesil

• Posaconazol: inhibidor de la síntesis de ergosterol con buenos resultados experimentales,


disponibilidad oral, buena tolerancia, vida media apropiada y aprobación previa como
antifúngico
• Ravuconazol: inhibidor de la síntesis de ergosterol con buenos resultados
experimentales, disponibilidad oral, buena tolerancia y larga vida media
Drogas en fase • Inhibidor de la cruzipaína K777, con buenos resultados experimentales
preclínica y mecanismo de acción vinculado a la patogenicidad de T. cruzi

• Estudio TRAENA (benznidazol en fase indeterminada)


• Estudio BENEFIT (benznidazol en cardiópatas)
Ensayos
clínicos

FIG. 19-2. Candidatos potenciales, drogas en fase preclínica y ensayos clínicos en curso.

Inhibidores de la síntesis de ergosterol tudios clínicos de fase II y se evaluará el avance


a fase III, luego de décadas sin nuevas drogas
La actividad biológica del grupo llamado antichagásicas.
“azoles” deriva de su utilización como antifún- En un estudio clínico abierto y aleatorizado
gicos y se relaciona con la capacidad para in- realizado en España, sobre pacientes crónicos
hibir la biosíntesis de esteroles del T. cruzi por procedentes de Bolivia, se comparó posacona-
su efecto inhibitorio sobre la esterol-14alfa-de- zol en dosis baja y alta, contra benznidazol, las
metilasa (CYP51) dependiente del citocromo tres ramas de tratamiento durante 60 días: la
P450.18 El parásito es extremadamente sensi- tasa de fracaso terapéutico medida por la posi-
ble a la disminución de la síntesis de ergoste- tividad de PCR cualitativo a 10 meses de segui-
rol in vitro, necesario para la viabilidad celu- miento fue de 90%, 80% y 6%, respectivamente,
lar y proliferación. Además tienen propiedades resultado desalentador para la utilización clínica
farmacodinámicas ventajosas, como la dispo- de posaconazol (informe preliminar).21
nibilidad por vía oral, el gran volumen de dis- Otra potencialidad de estos fármacos deri-
tribución, la larga vida media y la baja toxici- va de su mecanismo de acción diferente y larga
dad. Tanto posaconazol como ravuconazol han vida media, lo cual facilitaría potencialmente un
sido seleccionados por sus efectos beneficiosos esquema de tratamiento combinado con benz-
en modelos experimentales y comparativos con nidazol en dosis reducidas. Una desventaja es el
benznidazol,19,20 lo cual ha desembocado en es- elevado costo de posaconazol, actualmente apro-

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274 PARTE III | ASPECTOS TERAPÉUTICOS

bado para su uso como antifúngico. En cambio, obtienen subsidios de relevancia para alcanzar
la ventaja potencial de ravuconazol sería la vida sus objetivos científicos, para lo cual constru-
media prolongada, que permitiría la administra- yen lazos con centros de América Latina, que
ción por vía oral cada 4 días, con una reducción carecen, por lo general, del acceso a la finan-
de costos y perfil óptimo para los tratamientos ciación de sus propias investigaciones. Estos
combinados. lazos o sociedades científicas tienen un buen
Si bien existe optimismo con respecto al funcionamiento en muchos aspectos aunque,
futuro de estas drogas para el tratamiento de como se describe en el capítulo 1, la ciencia no
pacientes con enfermedad de Chagas crónica, es ajena a los intereses y conflictos presentes
aún no se perfilan como superiores a benzni- en toda actividad humana.23 Como consecuen-
dazol y quizá contribuyan a mejorar le eficacia cia de esta realidad, los objetivos científicos y
del tratamiento y reducir los efectos adversos las metas planteadas como prioritarias no son
mediante un esquema racional de combina- siempre coincidentes entre los centros de ex-
ción de drogas. celencia internacionales y las líneas de investi-
gación en los países con necesidad de resolver
sus problemas sanitarios concretos (8 millo-
Inhibidores de la cruzipaína nes de personas afectadas). La disfuncionali-
La cruzipaína es una enzima del T. cruzi (cis- dad no involucra sólo la falta de financiación,
teína peptidasa) relacionada con su poder patogé- que no siempre es el déficit, también afecta la
nico, vinculado a la invasión celular, superviven- selección y el apoyo de proyectos basados en
cia intracelular y multiplicación. Se encuentra en una estrategia que satisfaga las carencias de
todas las formas del ciclo del parásito (amastigo- las personas afectadas, y cuyas metas no sean
te, epimastigote y tripamastigote). El candidato sólo el ascenso en el escalafón científico, sino
potencial,N-methyl-piperazine-Phe-homo- la resolución real de los problemas de la po-
Phe-vinyl sulphone phenyl (K777), un inhibidor blación. En definitiva, la investigación debería
potente de la cruzipaína, se encuentra en prue- ser la herramienta para cambiar la realidad, y
bas preclínicas como nueva quimioterapia para la falta de desarrollo es la causa de fondo que
la enfermedad de Chagas.22 Esta droga rescató lo impide. En ese contexto, algunas ONG (or-
ratones con una infección mortal por T. cruzi, ganizaciones no gubernamentales) están tra-
promoviendo la cura parasitológica en la mayor bajando en forma centralizada sobre el estudio
parte de ellos, aun en un modelo de ratón con de drogas, pero su acción no contempla las ne-
inmunodeficiencia. Sin embargo, K777 es la cesidades cotidianas de pacientes y médicos,
primera molécula con efecto inhibidor de cruzi- tanto en el aspecto asistencial como en el de
paína estudiada y puede presentar algunos investigación clínica, con la excepción de pla-
inconvenientes para alcanzar su utilización clíni- nes transitorios que no logran construir una
ca. Otras moléculas con pequeñas modificaciones infraestructura permanente.
de su fórmula química pueden sumar diferentes
mecanismos de acción y deberán ser estudiadas
en profundidad.
LOS ASPECTOS SOCIOECONÓMICOS MÁS
ALLÁ DEL TRATAMIENTO
En capítulos anteriores (2 y 16) se describió
LA NECESIDAD DE DESARROLLO
la importancia de los factores socioeconómi-
Los investigadores de países con la endemia cos en la evolución de la enfermedad de Chagas
participan en estudios, tanto experimentales crónica.24 Entre ellos, la educación y los indica-
como clínicos, en sus países de origen o a nivel dores de desarrollo económico de los afectados
internacional. Muchos laboratorios de investi- parecen tener un claro impacto biológico, poco
gación básica de países desarrollados concen- medido y valorado. La repercusión del nivel so-
tran su atención en la enfermedad de Chagas y cioeconómico fue además independiente de la

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CAPÍTULO 19 | NUEVOS Y VIEJOS TRATAMIENTOS PARASITICIDAS, UNA VISIÓN CLÍNICA 275

administración del tratamiento antiparasitario, tales públicos, como en los centros de aten-
lo cual conduce a varias reflexiones. ción primaria que complementan al servicio
médico de cada hospital regional, existe poca
El “mal de Chagas” define quizá mejor o nula estructura formal y f ísica disponible
que “enfermedad de Chagas” todos los u orientada hacia la enfermedad. Las consul-
aspectos involucrados en la vida de es- tas médicas se realizan sobre la base de los
tos pacientes. El término “enfermedad” síntomas o complicaciones que presenten,
remite directamente a un aspecto bio- tanto en las guardias de emergencia como en
lógico que, como se describió, no repre- diferentes consultorios ambulatorios de Clí-
senta toda la dimensión en juego, ya que nica Médica, Cardiología, Gastroenterología,
una enfermedad no es mala o buena, Neurología e Infectología, perdiendo la opor-
pero una serie de condiciones adversas de tunidad del diagnóstico precoz y de la pre-
vida son verdaderamente un “mal social”. vención secundaria.

Sólo una red de atención primaria que
Dos aspectos no excluyentes, sino integra- asuma la responsabilidad del diagnós-
dos, son importantes para mejorar la salud de tico y manejo de los pacientes puede
las personas con enfermedad de Chagas: uno el potencialmente beneficiarlos antes de
biológico, con la asistencia médica y los trata- requerir un marcapaso, desarrollar insufi-
mientos adecuados; el otro, el socioeconómi- ciencia cardíaca o tener un accidente ce-
co, vinculado directamente al primero como rebrovascular. La enfermedad de Chagas
causa o factor de riesgo de progresión de la podría ser incorporada efectivamente en
enfermedad. esa red primaria como en su momento
Teniendo en cuenta los dos aspectos, no se ocurrió con la diabetes y la hipertensión
deberían invertir todos los recursos sólo en in- arterial.25
vestigación sino también en la educación (no —
en campañas ocasionales sobre Chagas) y en
mejorar el desarrollo económico de las perso- La investigación y la evaluación de nuevas
nas como objetivo de política sanitaria de esta y drogas no pueden estar disociadas del desarro-
otras enfermedades. llo asistencial, la fuente más importante del co-
nocimiento médico. Varios ejemplos ilustran
sobre las posibilidades de investigar cuando
PROPUESTAS DESDE UN HOSPITAL PÚBLICO las condiciones permiten primero la atención
La asistencia de los pacientes con enfer- integral del paciente y conjuntamente el acce-
medad de Chagas crónica se realiza esencial- so a las herramientas de diagnóstico, de mo-
mente a través del sistema de salud pública nitorización de tratamientos y de seguimiento
de cada país endémico. Tanto en los hospi- clínico.9,26,27

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276 PARTE III | ASPECTOS TERAPÉUTICOS

RESUMEN CONCEPTUAL

· Es necesario acercar los avances tecno- tigación básica con lazos internaciona-
lógicos a los actores de ese mundo con- les, mientras que la investigación clíni-
creto que representa la asistencia de los ca aparece muy relegada.
pacientes, con disponibilidad en tiempo · Dos inhibidores de la síntesis de ergos-
y forma de las herramientas para moni- terol y un inhibidor de la cruzipaína se
torizar tratamientos, en los centros de encuentran en la fase de investigación
atención médica. preclínica, mientras que dos ensayos
· Todo análisis científico del tema se fun- clínicos con benznidazol están cercanos
damenta en los mecanismos de acción a su finalización.
de las drogas, aunque éstas suelen ser · Los objetivos científicos y las metas
hipótesis no siempre consolidadas. planteadas como prioritarias no son
· Los ensayos clínicos son una fuente siempre coincidentes entre los centros
esencial de información empírica, pero de excelencia internacionales y las lí-
probablemente sea más potente la incor-
neas de investigación en los países con
poración de las herramientas entre pa-
la necesidad de resolver sus problemas
cientes y médicos, que pueden afianzar
sanitarios concretos.
y al mismo tiempo limitar los beneficios
· La educación y el desarrollo económi-
propuestos en la “vida real”.
· Se produjeron muchos avances en el mo- co de los afectados parecen tener un
delo experimental murino, permitien- claro impacto biológico, poco medi-
do pruebas con diferentes drogas. Sin do y valorado, independientemente de
embargo, los modelos experimentales la administración de un tratamiento
aplicados en la enfermedad de Chagas antiparasitario.
tienen una larga tradición y presentan · La investigación y la evaluación de nue-
limitaciones no siempre reconocidas. vas drogas no pueden estar disociadas
· La mayor parte de los estudios específi- del desarrollo asistencial, la fuente más
cos se realizan en laboratorios de inves- importante del conocimiento médico.

INTERROGANTES Y CONTROVERSIAS

· ¿Será incorporada la enfermedad de Cha- · ¿Será la combinación de drogas el próxi-


gas como una más del espectro de aten- mo paso?
ción primaria de la salud? · Las herramientas de diagnóstico, ¿serán
· ¿Podrá ser desarrollada una droga anti-T. accesibles para médicos y pacientes?
cruzi con 100% de eficacia? · ¿Cuál será el costo de las drogas de uso
· ¿Se encontrará un esquema de administra- habitual? ¿Y el de las nuevas drogas?
ción de benznidazol mejor que el habitual?

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CAPÍTULO 19 | NUEVOS Y VIEJOS TRATAMIENTOS PARASITICIDAS, UNA VISIÓN CLÍNICA 277

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