J.L.

PARAJUÁ-POZO, ET AL
REVISIÓN

Síndrome de Down y demencia

J.L. Parajuá-Pozo a, S. Casis-Arguea b

DOWN’S SYNDROME AND DEMENTIA

Summary. Objective. To review the relationship between Down’s syndrome and Alzheimer’s disease. Development. Down’s
syndrome is the commonest autosomopathy. Its clinical features permit easy diagnosis. Control of the more severe complications,
such as cardiac malformations have allowed prolonged survival. The presence of neuropathological findings similar to those
in Alzheimer’s disease is almost constant in the brains of patients aged over 40 years with Down’s syndrome. Dementia appears
in a third of these patients. In this article we comment on the diagnostic difficulties, possible risk factors and the importance of
findings related to chromosome 21. We also evaluate the results of new treatments with cholinesterase inhibitors. Conclusion.
The study of the close relationship between Down’s syndrome and Alzheimer’s disease should allow us to advance understanding
of both of these conditions. [REV NEUROL 2000; 31: 126-8] [http://www.revneurol.com/3102/j020126.pdf]
Key words. Alzheimer’s disease. Cholinesterase inhibitors. Dementia. Down’s syndrome.

INTRODUCCIÓN correlación directa entre la expresividad fenotípica y la afectación

La trisomía 21, síndrome de Down (SD), es la autosomopatía
más común, con una frecuencia de 0,6-1/1.000 de todos los re-
cién nacidos [1].
En el 90-95% de los casos, la trisomía 21 es libre y en cerca
del 95% de ellos, el cromosoma extra es de origen materno. Entre
los errores maternos, casi el 75% son el resultado de la no disyun-
ción de la primera división meiótica del oocito y un 25% de la
segunda. La edad avanzada de la madre es un factor de riesgo
conocido [2]. La probabilidad de recurrencia del mongolismo en
una pareja con cariotipos normales es del 1-2%. La frecuencia
aumentaría en el caso de detectarse anomalías cromosómicas (trans-
locaciones, mosaicismo).
Los historia de este síndrome se inicia en 1866 con su descrip-
ción por el Dr. John Langdon Haydon Down [3]. Este médico in-
glés, influenciado por las teorías darwinianas, estableció una teoría
étnica de la enfermedad, en la que el mongolismo sería un estado
regresivo en la evolución. Es en 1959 cuando Lejeune et al [4]
comunican el hallazgo de la existencia de un cromosoma extra que
adscriben al número 21, el más pequeño de los cromosomas humanos.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
El SD presenta unos rasgos fenotípicos tan característicos que su
diagnóstico puede realizarse con facilidad en el período neonatal.
Se han descrito hasta 300 rasgos diferentes [5]. Debe recordarse que
ninguno es patognomónico, ya que se presentan en un grado varia-
ble y algunos son dependientes de la edad. Unos son meros rasgos
físicos, sin ninguna repercusión fisiológica; pero otros, como las
malformaciones cardíacas o las digestivas, deben buscarse,pues
pueden provocar el fallecimiento si no se corrigen. Algunos rasgos
como las cataratas, la pérdida de audición, el hipotiroidismo y el
prolapso de la válvula mitral aparecen en la edad adulta [6]. Se
asocia de forma constante a retraso mental. Los coeficientes intelec-
tuales superiores a 70 son excepcionales. La mayoría puntúan en-
tre 35 y 50 en la prueba de inteligencia de Wechsler. No existe una
Recibido: 17.02.00. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 04.03.00.
a
Sección de Neurología. Hospital Can Misses. b Psicóloga. Ibiza, España.
Correspondencia: Dr. José Luis Parajuá Pozo. Apdo. 1224. E-07800 Ibiza.
E-mail: med019304@nacom.es
 2000, REVISTA DE NEUROLOGÍA
mental. La aparición de un deterioro intelectual en la edad adulta
debe obligar a descartar procesos tratables que son frecuentes en
este síndrome como pueden ser el hipotiroidismo, el síndrome de la
apnea del sueño, la depresión, o aquellos que causen deprivación
sensitiva visual o auditiva. El hipotiroidismo ocurre en un 20-30%
de las personas con SD y puede provocar bradipsiquia y confusión.
Estos pacientes presentan numerosos problemas que predisponen a
desarrollar un síndrome de la apnea del sueño, como la obesidad, la
hipotonía u obstrucciones mecánicas o funcionales de las vías aé-
reas. Como consecuencia, pueden aparecer trastornos conductuales
y un mal rendimiento en las labores diurnas debido a la somnolen-
cia. La depresión en las personas adultas con este síndrome mime-
tiza un cuadro demencial, dado que puede manifestarse con pérdida
de memoria y trastornos adaptativos y de relación previamente
adquiridos. Las cataratas aparecen hasta en un 46% de los casos.
También son frecuentes los trastornos de la audición. Se ha resal-
tado la dificultad en su diagnóstico, aumentada por la falta habitual
de quejas específicas por parte de los afectados de SD.
SÍNDROME DE DOWN Y DEMENCIA
La asociación de demencia y SD se conoce desde los trabajos de
Jervis en 1948 [7]. El interés en la relación entre ambas entidades
motivó en 1985 una conferencia auspiciada por el NIH [8]. Aunque
se encuentran hallazgos neuropatológicos similares a los de la en-
fermedad de Alzheimer en casi todos los cerebros de pacientes con
SD mayores de 40 años, la constatación de deterioro neurológico en
los adultos con dicho síndrome es muy variable en las publicaciones
sobre el tema. Se piensa que está entre un 25-30%. Las discrepan-
cias pueden deberse a la dificultad en el diagnóstico al existir un
retraso mental previo, que implica que las pruebas habituales utili-
zadas para la detección de la demencia en personas sin SD carezcan
de valor. Otros autores hablan del factor temporal: si persistiera el
incremento en la supervivencia, todas las personas con SD desarro-
llarían una demencia. En caso de que ello no ocurriera, deberían
buscarse otros factores que incidirían en el riesgo genético conoci-
do. En este sentido, se ha estudiado la influencia de los fenotipos de
la apolipoproteína E (APOE). Existen resultados contradictorios,
pues algunos autores no encuentran relación [9,10] y otros señalan
que la presencia del alelo ε4 de la APOE es mayor en los pacientes
con SD y demencia [11]. El trabajo de Schupf et al [12] no sólo
encuentra esta relación, sino sus autores refieren que se asociaría a

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un inicio más precoz de la demencia. También señalan la pertenen-
cia al género masculino como otro factor de riesgo independiente,
al contrario de lo que ocurre en la población general y a lo detectado
en un grupo amplio de pacientes [10]. En el SD se ha demostrado
un descenso en la densidad sináptica de la corteza sensitivo-motora
entre las semanas 32 y 34 de gestación, así como una reducción de
las hendiduras pre y postsinápticas [13]. Existe una anomalía en el
desarrollo dendrítico y una alteración en la expresión proteica [14].
Estas alteraciones afectarían a la transmisión sináptica que
podría ser la causante de las alteraciones cognitivas y motoras de
la enfermedad. La preexistencia de estas anomalías congénitas,
unidas a las lesiones neuropatológicas similares a las de la enfer-
medad de Alzheimer, podrían facilitar la aparición de un deterioro
en edades medias en las personas con SD. También se ha señalado
la posible influencia del envejecimiento como facilitador. El en-
vejecimiento ocurre a edades tempranas en el SD. A diferencia de
la enfermedad de Alzheimer, donde el envejecimiento afecta a un
cuerpo que por lo demás puede ser normal, en el SD hay una
afectación generalizada en todos los órganos. Estudios del cere-
bro con resonancia magnética (RM) demuestran que en el SD se
encuentran frecuentemente tres marcadores de envejecimiento:
atrofia, lesiones en la sustancia blanca e hipointensidad de los
ganglios basales en T2 . La atrofia se relaciona con la existencia
clara de demencia, pero no con un deterioro cognitivo leve. Los
estudios de flujo cerebral y de utilización regional de la glucosa
se afectan a partir de los 45 años [15].
EVALUACIÓN DE LA DEMENCIA
Se reconocen cuatro factores que limitan la aplicación de los cri-
terios para la población general a los deficientes mentales [16]:
a) Distorsión intelectual: la habilidad disminuida para el pensa-
miento abstracto y a menudo para comunicarse de forma clara
dificultan la obtención de los síntomas subjetivos.
b) Enmascaramiento psicosocial: la posesión de habilidades
sociales precarias, asociadas a vivencias pobres, provoca cua-
dros sintomáticos monótonos.
c) Desintegración cognitiva: el mismo acto de la entrevista clí-
nica puede causar un estrés emocional que desencadene una
alteración psiquiátrica atípica.
d) Exageración del estado basal: es difícil establecer el comien-
zo de un nuevo trastorno cuando se manifiesta a partir de
déficit cognitivos o conductas anómalas previas.
Las bases diagnósticas del deterioro intelectual deben valorar el
lenguaje, el comportamiento y la memoria auditiva y visual. Al ser
habitual la existencia de afectación mental variable, es importante
conocer el punto de partida intelectual. Debe conocerse el am-
biente que rodea al paciente con SD, pues puede actuar tanto como
factor potenciador como enmascarador. En muchos casos deberá
recurrirse a los familiares o a los cuidadores, que podrán indicar
la aparición de trastornos conductuales o la pérdida de habilidades
previamente adquiridas y ejercitadas.
Sólo es posible valorar la memoria en los casos con afectación
leve. Los cambios en el comportamiento son los más frecuentes y
llamativos, y pueden adoptar la forma de apatía, irritabilidad o
labilidad emocional. El deterioro en el lenguaje o los trastornos de
la marcha suelen aparecer en las fases iniciales del deterioro. La
precisión de incrementar la asistencia habitual en las labores de la
vida diaria (comer, vestirse) serán las claves en los pacientes con
grave afectación. La edad media de inicio de la demencia se ha
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SÍNDROME DE DOWN Y DEMENCIA
señalado en los 51 años. La prevalencia se incrementa con la edad
[17]. La aparición de epilepsia a partir de los 40 años suele corre-
lacionarse con signos de demencia [18]. Las crisis suelen ser ge-
neralizadas tonicoclónicas y mioclonías. A diferencia de lo que
ocurre con las mioclonías, las crisis generalizadas suelen respon-
der bien a la medicación anticomicial, habitualmente con marca-
dos efectos sedantes incluso con niveles dentro del espectro tera-
péutico. Este mismo tipo de crisis, pero con menor frecuencia, se
aprecia en la enfermedad de Alzheimer [19].
Se ha sugerido que el subgrupo de pacientes con enfermedad
de Alzheimer y mioclonías tienen un comienzo más precoz de la
enfermedad. La existencia de mioclonías ha cobrado interés tras
la localización en el brazo largo del cromosoma 21 del gen de la
epilepsia mioclónica progresiva tipo Unverricht-Lundborg. Al
igual que ocurre en la enfermedad de Alzheimer, un grupo similar
de pacientes con SD y demencia presentan signos parkinsonianos
del tipo acinético-rígido en la exploración.
La valoración de las funciones basadas en el lenguaje y en la
audición requiere un importante grado de cooperación y capaci-
tación para realizar las tareas, que suelen estar ausentes en las
personas con SD.
Existe una buena revisión de todos los estudios neuropsicoló-
gicos que han intentado aproximarse al problema del deterioro
intelectual en el SD [20]. Los estudios que han utilizado escalas
conductuales indican un inicio del deterioro más tardío que el que
se obtiene de trabajos que estudian el funcionamiento neuropsico-
lógico directamente. De los trabajos realizados se deduce que la
aplicación de las pruebas habituales en la población normal pue-
den no ser apropiada en las personas con SD, dado que éstas suelen
provocar el efecto ‘suelo’.
ULTRAESTRUCTURA Y GENÉTICA
Desde el punto de vista estructural, el cerebro es de bajo peso y la
atrofia es de distribución global, con predominio en los lóbulos
frontal y temporal. Neuropatológicamente, se conoce la cronología
de la aparición de los cambios en los cerebros de los sujetos con SD.
Tan pronto como en la segunda o tercera décadas es posible detectar
la presencia de la proteína amiloide beta/A4, y una década después
aparecen las placas neuríticas y los ovillos neurofibrilares. La dis-
tribución de estas lesiones y su neuroquímica es similar a la descrita
en la enfermedad de Alzheimer. La existencia de algunas diferen-
cias morfológicas en las placas neuríticas podría deberse al curso
más prolongado de la demencia en el SD que en la enfermedad de
Alzheimer. La proteína amiloide beta/A4 contenida en el núcleo de
las placas es similar en ambas entidades. El hecho de que las placas
sean más grandes en el SD que en la enfermedad de Alzheimer
podría indicar un aumento en la producción de la proteína beta
amiloide [21]. Esta proteína procede de un precursor que es la pro-
teína precursora del amiloide (PPA). El gen de la PPA se encuentra
en el cromosoma 21, de ahí su interés en el SD. Este gen se ha descrito
únicamente en unas pocas familias con enfermedad de Alzheimer de
comienzo temprano. Se han identificado seis mutaciones y todas
ellas conllevan una penetrancia total. El alelo APOE4 provoca una
anticipación en la edad de aparición de la enfermedad y aumenta el
contenido en amiloide [22]. Las placas seniles son inmunorreacti-
vas para el APOE en el SD a partir de los 25 años. Se considera que
esta temprana detección conlleva una implicación patogénica. Se
ha implicado a los astrocitos en la formación de las placas seniles,
ya que ellos producen la APOE [23]. De todas formas, se sabe que
la relación con el gen de la PPA no es un factor decisivo, ya que se
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J.L. PARAJUÁ-POZO, ET AL
encuentra en una zona del cromosoma que no es básica para que se
produzca el SD. Otras sustancias diferentes a los neurotransmisores
y cuyos niveles están alterados en ambas entidades son las poliami-
nas, las cuales participan tanto en el desarrollo cerebral como en
situaciones degenerativas [24].
TRATAMIENTO
En la actualidad, el tratamiento es sintomático. El médico que
trata pacientes con SD debe realizar controles periódicos que
evalúen las anomalías dependientes de la edad y aquellas, como
las apneas del sueño o el hipotiroidismo, que pueden aparecer en
cualquier momento. Debe recordarse la alta sensibilidad a los
fármacos anticomiciales clásicos, que pueden ocasionar una seda-
BIBLIOGRAFÍA
1. Hamerton JL, Cannings N, Ray M, Smith S. A cytogenic survey of 14,069
newborn infants. I. Incidence of chromosome abnormalities. Clin Genet
1975; 8: 223-43.
2. Penrose LS. The relative effects of paternal and maternal age in mongol-
ism. J Genet 1933; 27: 219-24.
3. Down JL. Observation on an ethnic classification of idiots. London Hos-
pital. Clinical Lectures and Reports 1866; 3: 259-62.
4. Lejeune J, Gautier M, Turpin R. Etudes des chromosomes somatiques de
neuf enfants mongoliens. Comptes Rendues Hebdomadaires des Séances
de L’Académie des Sciences 1959: 248: 602-3.
5. Coleman M. Down’s syndrome. Pediatr Ann 1978; 7: 90-103.
6. Pueschel SM. Clinical aspects of Down syndrome from infancy to adult-
hood. Am J Med Genet 1990; (Suppl 7): S52-6.
7. Jervis GA. Early senile dementia in mongoloid idiocy. Am J Psychiatry
1948; 105: 102-6.
8. Cutler NR, Heston LL, Davies P, Haxby JV, Schapiro B. Alzheimer’s dis-
ease and Down's syndrome: new insights. Ann Intern Med 1985; 103: 566-78.
9. Van Gool WA, Evenhuis HM, Van Duijn CM. A case-control study of
apolipoprotein E genotypes in Alzheimer’s disease associated with
Down’s syndrome. Ann Neurol 1995; 38: 225-30.
10. Lai F, Kammann MS, Rebeck GW, Anderson A, Chen Y, Nixon RA.
APOE genotype and gender effects on Alzheimer’s disease in 100 adults
with Down syndrome. Neurology 1999; 53: 331-6.
11. Sekijima Y, Ikeda S, Tokuda T, Satoh S, Hidaka H, Ishikawa M, et al.
Prevalencia de la demencia de tipo Alzheimer y de los fenotipos de la
apolipoproteína E en los pacientes de edad avanzada con síndrome de
Down. Eur Neurol 1998; 1: 347-50. (Ed. española).
12. Schupf N, Kapell D, Nightingale B, Rodríguez A, Tycko B, Mayeux R.
Earlier onset of Alzheimer’s disease in men with Down syndrome. Neu-
rology 1998; 50: 991-5.
13. Becker L, et al. Growth and development of the brain in Down syn-
drome. The morphogenesis of Down syndrome. Wiley-Coss; 1991. p.
133-52.
14. Takashima S, Lida K, Mito T, Arima M. Dendritic and histochemical
development and ageing in patients with Down syndrome. J Intellect Dis-
abil Res 1994; 38: 265-73.
SÍNDROME DE DOWN Y DEMENCIA
Resumen. Objetivo. Revisar la relación entre el síndrome de Down y
la enfermedad de Alzheimer. Desarrollo. El síndrome de Down es la
autosomopatía más frecuente. Sus rasgos clínicos permiten un diag-
nóstico fácil. El control de las complicaciones más graves, como las
malformaciones cardíacas, ha permitido prolongar su supervivencia.
La presencia de hallazgos neuropatológicos similares a los de la en-
fermedad de Alzheimer es casi constante en los cerebros de pacientes
con síndrome de Down mayores de 40 años. La demencia aparece en
un tercio de estos pacientes. En este artículo comentamos las dificul-
tades diagnósticas, los posibles factores de riesgo y la importancia de
los hallazgos relacionados con el cromosoma 21. También se valoran
los resultados de los incipientes tratamientos con inhibidores de la
colinesterasa. Conclusión. El estudio de la gran relación entre el sín-
drome de Down y la enfermedad de Alzheimer debe permitirnos avan-
zar en el conocimiento de ambas entidades. [REV NEUROL 2000; 31:
126-8] [http://www.revneurol.com/3102/j020126.pdf]
Palabras clave. Demencia. Enfermedad de Alzheimer. Inhibidores
de la colinesterasa. Síndrome de Down.
128
ción excesiva en dosis terapéuticas. Aunque se ha informado de
la utilidad del donepecilo [25], la experiencia es muy limitada
(cuatro casos), por lo que se precisan estudios más amplios que
establezcan la utilidad de la terapia colinérgica en el SD.
CONCLUSIONES
Es manifiesta la relación entre el síndrome de Down y la enferme-
dad de Alzheimer desde el punto de vista neuropatológico. En la
actualidad, los estudios genéticos favorecen que estamos ante una
vía final común con numerosos factores que interrelacionan. De-
bido a esta complejidad, deben aprovecharse circunstancias como
las que unen a estas entidades para intentar profundizar en el
hecho de la demencia.
15. Schapiro MB, Haxby JV, Grady CL, Duara R, Schlageter NL, White B,
et al. Decline in cerebral glucose utilization and cognitive function with
ageing in Down’s syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50:
766-74.
16. Holland AJ, Karlinsky H, Berg JM. Alzheimer disease in persons with Down
syndrome: diagnostic and management considerations. In Berg JM, Kar-
linsky H, Holland AJ. Alzheimer disease, Down syndrome and their rela-
tionship. Oxford: Oxford Medical Publications; 1993. p. 101.
17. Evenhuis HM. The natural history of dementia in Down’s syndrome. Arch
Neurol 1990; 47: 263-7.
18. Lai F, Williams RS. A prospective study of Alzheimer disease in Down
syndrome. Arch Neurol 1989; 46: 849-53.
19. Hauser WA, Morris ML, Heston LL, Anderson VE. Seizures and myo-
clonus in patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1986; 36:
1226-30.
20. Crayton L, Oliver C. Assessment of cognitive functioning in persons with
Down syndrome who develop Alzheimer disease. In Berg JM, Karlinsky
H, Holland AJ. Alzheimer disease, Down syndrome and their relation-
ship. Oxford: Oxford Medical Publications; 1993: 135-53.
21. Hyman BT, West HL, Rebeck GW, Buldyrev SV, Mantegna RN, Ukleja
M, et al. Quantitative analysis of senile plaques in Alzheimer disease:
observation of log-normal size distribution and molecular epidemiology
of differences associated with apolipoprotein E genotype and trisomy 21
(Down syndrome). Proc Natl Acad Sci 1995; 92: 3586-90.
22. Tanzi RE, Kovacs DM, Kim TW, Moir RD, Guenette SY, Wasco W. The
gene defects responsible for familial Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis
1996; 3: 159-68.
23. Arai Y, Mizuguchi M, Ikeda K, Takashima S. Developmental changes of
apolipoprotein E immunoreactivity in Down syndrome brains. Dev Brain
Res 1995; 87: 228-33.
24. Seidi R, Beninati S, Cairns N, Singewald N, Risser D, Bavan H, et al.
Polyamines in frontal cortex of patients with Down syndrome and Alzhe-
imer disease. Neurosci Lett 1996; 206: 193-5.
25. Kishnani PS, Sullivan JA, Walter BK, Spiridigliozzi GA, Doralswamy
PM, Rama Krishnan KR. Cholinergic therapy for Down’s syndrome.
Lancet 1999; 353: 1064-5.
SÍNDROMA DE DOWN E A DEMÊNCIA
Resumo. Objectivo. Rever a relação entre a síndroma de Down e a
doença de Alzheimer. Desenvolvimento. A síndroma de Down é a
autossomopatia mais frequente. Os seus aspectos clínicos permitem
um diagnóstico fácil. O controlo das complicações mais graves,
como as malformações cardíacas, permitiu prolongar a sobrevivên-
cia. A presença de achados neuropatológicos semelhantes aos da
doença de Alzheimer é quase constante no cérebro de doentes com
síndroma de Down com idade superior aos 40 anos. A demência
aparece num terço destes doentes. Neste artigo comentamos as difi-
culdades diagnósticas, os possíveis factores de risco e a importância
dos achados relacionados com o cromossoma 21. Também se ava-
liam os resultados dos tratamentos iniciais com inibidores da coli-
nesterase. Conclusões. O estudo da relação entre a síndroma de
Down e a doença de Alzheimer deve permitir-nos avançar no conhe-
cimento de ambas as entidades. [REV NEUROL 2000; 31: 126-8]
[http://www.revneurol.com/3102/j020126.pdf]
Palavras chave. Demência. Doença de Alzheimer. Inibidores da
colinesterase. Síndroma de Down.
REV NEUROL 2000; 31 (2): 126-128