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Variabilidad genética de los anticuerpos:

Se tienen principalmente dos tipos de receptores:
De Linfocitos T: TCR (receptor de células T), el
cual puede ser α/β o γ/δ con su co-receptor por la
vía intracelular que es CD3.
De Linfocitos B: BCR (receptor de células B), el
cual es un anticuerpo (IgM) que estará unido a la
membrana del glóbulo blanco, con cadenas
livianas, pesadas y una región de reconocimiento.
Los diferentes tipos de cadenas pesadas, que son
regiones constantes que van al interior del
leucocito; deben su variabilidad principalmente al
sitio de reconocimiento de antígeno. Entonces,
La cadena variable produce el repertorio para
dado que se tienen una gran cantidad de
poder reconocer diferentes tipos de antígenos.
antígenos, se requieren una gran cantidad de
receptores, tanto BCR como TCR, que en su sitio La cadena constante no reconoce antígeno.
de reconocimiento tengan una gran variabilidad
genética. Con esto se tiene una gran variedad de La variabilidad se genera tanto en cadena liviana
proteínas y aminoácidos que permiten conocer como cadena pesada.
gran cantidad de antígenos.
Biosíntesis del anticuerpo:
Dentro de los cromosomas de las cadenas, existen
Parte en el retículo endoplasmático en donde se
segmentos génicos asociados tanto a cadenas
ensamblan y se unen por puentes disulfuro, luego
livianas como pesadas, los cuales se dividen en
maduran y se incorporan otros azúcares en el
genes constantes, variables, de unión y de
aparato de Golgi y finalmente es secretado como
diversidad. Los genes variables y de unión, van a
vesículas (mediante vacuolas secretoras). De esta
estar hacia el sitio de reconocimiento del antígeno.
forma salen los anticuerpos. Las células
La región constante (se requieren 1 o 2) van a
plasmáticas secretan anticuerpos, las cuales se
estar hacia abajo del anticuerpo y lo mismo el TCR.
diferencian a partir de linfocitos B.
El objetivo es tener diferentes secuencias de
aminoácidos para reconocer diferentes tipos de
antígenos. Esto ocurre porque existen
recombinasas que van a cortar el DNA germinal.
Este corte tiene un margen de error que permite
una gran variabilidad de cortes. Entonces, se
genera una gran variabilidad nucleotídica durante
la recombinación. De modo que se tiene un DNA
germinal con varios segmentos, el cual se va a
cortar generando un DNA recombinado. Ese DNA
recombinado es el que va a pasar a RNA
produciendo una proteína diferente. Esto es para
aumentar la diversidad de reconocimiento de
antígeno. Es válido para ambos receptores. Variabilidad genética de los TCR:
Se tienen dos tipos de TCR (TCR1, TCR2) que son
heterodímeros, formados cada uno por 2 cadenas.
El más importante y que está en mayor porcentaje
(90%) es el TCR2 que es alfa/beta (El TCR1 es
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gamma/delta). Entre ellos comparten una región
citoplasmática en donde transmiten la señal al
linfocito T. Una región de transmembrana, una
región muy importante en cuanto a variabilidad, la
cual posee genes constantes (si cambia, cambia
toda la conducción de señales) en donde el
linfocito T y B sabe cuándo se activan y transmiten
la señal al interior de la célula. Se tiene también la
región variable en donde alfa/beta va a formar un
bolsillo que va a reconocer gran cantidad de
antígenos.
Genes TCR
El TCR1 y TCR2 es muy importante debido a la
ubicación en donde se van a encontrar sus
secuencias. Cada cadena está en distintos
cromosomas. Mientras mayor cantidad de
segmentos génicos, mayor variabilidad.
Cromosoma 14
Aquí se encuentran alfa y delta. Un representante
de cada TCR. Acá se tiene la secuencia alfa del
TCR2 y al interior del cromosoma 14 en ese
segmento, de menor tamaño, se va a encontrar la
región (locus) delta (delta está al interior de alfa).
Esto quiere decir que, al momento de obtener la
proteína, es alfa o se secuencia sólo delta en un
mismo linfocito T. Por ello es excluyente; es TCR1
si se secuencia delta o TCR2 si se secuencia alfa.
Debido a esto es que predomina TCR2, ya que, al
ser la secuencia alfa de mayor tamaño, es mucho
más probable que se transcriba y traduzca.
Cromosoma 7
No tiene problema. Beta ocupa el brazo largo del
cromosoma y gamma el brazo corto. Por lo que es
un cromosoma compartido con secuencias
aisladas. No son excluyentes.
Segmentos génicos TCR2
Complejo principal de histocompatibilidad
Se tienen distintos componentes: célula T, linfocito
T con su TCR. Para que se reconozca el antígeno
y se genere una respuesta inmune, es MHC
restringido. Esto quiere decir que los linfocitos T a
través de su TCR para que se activen, tiene que
venir una célula presentadora de antígeno,
presentar el antígeno y quien presenta el antígeno
es MHC.
Se tiene a la célula presentadora de antígeno, la
cual procesa el antígeno en su interior, es decir, lo
corta (fragmenta) y genera pequeños segmentos
de aminoácidos. Éstos se van a unir a una proteína
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que será MHC (MHC 1 o MHC2). El antígeno que
es una secuencia se une a MHC y se presenta en
su superficie. Viene linfocito T con su TCR y
reconoce antígeno y MHC. Ahí se activa. Por ello la
función del linfocito T es MHC restringido. Por
citometría de flujo es posible determinar si es un
linfocito CD4 (helper) o CD8 (citotóxico).
Complejo HLA
Es también conocida como antígeno leucocitario
humano. Es una proteína que está presente en los
leucocitos humanos. Tiene la función inmunológica
de presentar el antígeno, pero cuando está
presente sin realizar una función inmune, se
conoce como ALH (HLA).
Esta característica es muy importante en la
realización de trasplantes.
Si se genera un problema en la unión con MHC, se
porta un alto porcentaje de la respuesta inmune.
Organización genética del HLA
En el cromosoma 6 se tienen alrededor de 200
genes que van a formar la secuencia de MHC
(complejo principal de histocompatibilidad). Todo el
complejo se puede agrupar en 3 regiones:
- Región 1 y 2: son las proteínas de
membrana; las MHC que presentan el
antígeno.
- Región 3: codifica las proteínas del
complemento.
La región 1 y 2 van a ser las responsables de
MHC1 y MHC 2. Existen varios subtipos de MHC1
y MHC2 para poder presentar gran variedad de
antígenos.
En ratones ocurre lo mismo que en humanos.
Si MHC clase I está presentando el antígeno, quien
lo reconoce es el linfocito Tαβ CD8+.
Si MHC clase II es quien presenta al antígeno,
quien lo reconoce es el linfocito Tαβ CD4+.
Entonces, dependiendo del antígeno que se
presenta, se genera una respuesta inmune
citotóxica o se hacen participar los helper.
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En el esquema se tiene una célula presentadora de bolsillo peptídico de un tamaño de 13-15

antígeno (CPA), se tiene MHC que está aminoácidos.
presentando el antígeno. TCR reconoce el
antígeno. En todo reconocimiento antígeno-
anticuerpo debe haber más de una señal. Deben
suceder dos cosas: que se reconozca al antígeno y
que la proteína del linfocito T (CD4+ o CD8+)
reconozca MHC. Cuando es CD4+, se reconoce
MHC2 y cuando es CD8+, se reconoce MHC1. Es
excluyente.
Entonces, MHC presenta al antígeno, pero también
debe ser reconocido por CD4 o CD8.
Epítopo: parte del antígeno reconocida por el
anticuerpo.
Entonces MHC2 es más restringida, pero permite
Paratopo: parte del anticuerpo en la cual se une el
una secuencia más larga de aminoácidos.
antígeno. También está en el TCR.
Puedo presentar una gran variabilidad de péptidos,
MHC clase I
pero tienen que tener ciertos aminoácidos para
Expresada en mayor porcentaje en todas las poder unirse al bolsillo y ser presentados.
células. Estructuralmente es un heterodímero
formado por cadena con subunidades alfa 1,2 y 3,
transmembrana e intracelular. Es una secuencia
alfa más una B2 microglobulina.

El péptido en algunas de sus posiciones debe

cumplir con ciertos patrones de aminoácidos.
Característica MHC clase I MHC clase II
Cadenas α (44-47 kD) α (32-34 kD)
polipeptídicas β2 microglobulina (12 β (29-32 kD)
kD)
Localización de Dominios α1 y α2 Dominios α1 y
Debe tener un bolsillo peptídico para presentar el residuos β1
antígeno. El tamaño del bolsillo es de 8-9 polimorfos
aminoácidos y está formado por alfa 1 y alfa 2. Es Punto de unión Región α3 se une a Región β2 se
por ello que antes debe ser fragmentado el para el CD8 une a CD4
antígeno. correceptor de
linfocitos T
MHC clase II Tamaño de la Se acomoda a Se acomoda a
hendidura de péptidos de 8-11 péptidos de 10-
Está en un menor porcentaje presente en las unión a péptidos residuos 30 residuos o +
células. Estructuralmente es un heterodímero Nomenclatura:
- Humano HLA-A, HLA-B, HLA: DQ, DP,
compartido por una unidad alfa y de igual forma por
HLA-C DR
una unidad beta. Alfa 1 y beta 1 van a formal el - Ratón H-2K, H-2D, H-2L I-A, I-E
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Correceptor se refiere a CD4 o CD8. secuencia del padre con una secuencia de la
madre.
El bolsillo en MHC clase 1 está formado por alfa 1
y alfa 2, por lo tanto, en ambos es donde se genera
mayor variabilidad (en comparación a alfa 3). Lo
mismo sucede con MHC clase 2, en donde los que
reconocen el antígeno deben tener mayor
variabilidad.

Al momento de realizar un trasplante, se deben

Entonces se debe formar el complejo MHC –
péptido específico y la unión de CD4 o CD8.
En reposo, la célula presentadora de antígeno
tiene una baja expresión de MHC, pero cuando se
activa por ejemplo por un proceso inflamatorio,
aumenta la expresión de MHC. Esto quiere decir
que la respuesta inmune es inducible.
Enfermedades asociadas a MHC (HLA)
secuenciar los antígenos leucocitarios humanos
para que no se produzca rechazo. Si el trasplante
es más complejo, se realiza un inmunofenotipo
mucho más acabado para evitar el rechazo.
Procesamiento y presentación de antígenos
Se tiene a una célula presentadora de antígeno
que presenta a un linfocito T. El procesamiento va
a depender del origen del antígeno asociado a su
tráfico. De acuerdo con el origen de donde se
encuentre el antígeno, va a ser la vía de cómo se
va a procesar (citotóxica o helper). Las vías de
procesamiento antigénico se dividen en una vía
endógena o una vía exógena.

Las enfermedades autoinmunes se producen

cuando los antígenos propios se comienzan a
reconocer como extraños y se ataca al propio
organismo.
Herencia HLA
Se tiene al padre y la madre y se produce herencia
codominante de haplotipo. Se hereda una
En la vía endógena, el antígeno en una célula
infectada está a nivel intracelular. En este caso
participa MHC1, por lo tanto, participa el linfocito T
citotóxico. Quien reconoce el antígeno es el TCR
unido al linfocito T citotóxico (CD8).
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En la vía exógena el antígeno es extracelular y
necesita ser fagocitado en un lisosoma. En esta vía
participa MHC2, por lo que quien reconoce el
antígeno es el TCR unido a CD4 (linfocito T
helper).
En ambos el antígeno se procesa y luego se
presenta.
Vía endógena
Primero se tiene el antígeno endógeno (célula
infectada con el antígeno en su interior). El
antígeno puede ser muy grande, por lo que hay
que fragmentarlo en fragmentos peptídicos y este
proceso lo realiza el proteosoma. Luego, se tiene el
péptido y en el retículo endoplásmico se está
generando MHC. Aquí hay una proteína de
estabilización que es la calnexina, la cual estabiliza
MHC1 para que se una el péptido. Éste a través de
transportadores TAP dependientes de ATP va a
ingresar para que se una al complejo ya formado
MHC clase I. Entonces se tiene alfa 1, 2, 3 y beta 2
unido al péptido. El péptido se une al bolsillo
peptídico de MHC I.
Se habla de un complejo trimolecular; cadena alfa
1,2 y 3 + beta 2 + péptido.
Este complejo estable MHC1 + péptido sale del
retículo, va al Golgi, sufren glicosilación, sale del
Golgi vía exótica y se presenta en membrana.
Presenta CD8.
Vía exógena
Muy diferente a la vía anterior.
El antígeno está fagocitado al interior de la célula.
En el retículo endoplásmico se tiene MHC clase II
(alfa y beta) ya formada y se tiene una cadena
invariante la cual bloquea al bolsillo para que no se
otra cosa más que el antígeno que fagocitó.
Entonces, se forma MHC clase II, se forma el
bolsillo y se bloquea. Luego hay que sacar la
cadena invariante con la ayuda de un complejo
heterodímero proteico DM que va a ir siempre en
paralelo a la síntesis de MHC 2. Suben, pasan al
Golgi, sufren glicosilación y se unen en un
compartimento acídico celular. Allí (en el
compartimento) van a estar los péptidos que el
endosoma fragmentó, MHC2, la cadena invariante
y la proteína DM. Cada una con su función. Aquí la
proteína DM saca la cadena invariante y favorece
la unión del péptido que fagocitó al bolsillo.
Inmediatamente es expresado a nivel de
membrana. La cadena invariante se reutiliza.
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Resumen