Cátedra de inmunología
2016
Paulina Montenegro
Clase 6: Inmunidad frente a
microorganismos, vacunas,
inmunidad frente a trasplantes,
inmunomoduladores.
RESPUESTA FRENTE A MO
El sistema inmune como tal para
facilitar un poco el estudio se divide
en dos: la respuesta inmune innata y
la respuesta inmune adaptativa.
¿Cuáles son las diferencias entre los
diferentes tipos de respuesta?
En la inmunidad innata participan
principalmente los fagocitos y en la
adaptativa los linfocitos.
Para poder facilitar el estudio del
ataque a patógenos es necesario
recordar quienes participan en cada
respuesta, pues los mecanismos de
defensa del sistema inespecífico y
especifico son diferentes.
Comparación de respuesta innata y
adaptativa.
La respuesta innata ocurre entre
pocos minutos a horas, es una
respuesta inmediata en cambio la
respuesta adaptativa ocurre dentro de
unos días.
En cuanto a la especificidad, la
respuesta inmune innata no es tan
especifica como la respuesta
adaptativa porque en este tipo de
respuesta se reconoce patrones
inespecíficos o repetidos de los
diferentes patógenos. Por ejemplo en
la respuesta innata se reconoce LPS
de las bacterias gram negativas, por
tanto los receptores no son tan
específicos porque reconocerán a
todas las bacterias gram negativas.
En cambio por el lado de la respuesta
inmune adaptativa los receptores son
tan específicos que reconocen a
epítopos puntuales e incluso a
pequeños cluster que se encuentran
en los microorganismos.
La diversidad de los receptores en la
respuesta innata es limitada, en la
adaptativa es más amplia en relación
a los antígenos que reconocen.
En cuanto a la inmunidad de memoria
la inmunidad innata no presenta
memoria en cambio la adaptativa si
deja células de memoria.
Las enfermedades autoinmunes
derivan principalmente de la
respuesta adaptativa.
Los componentes solubles de la
respuesta innata son las proteinas del
sistema de complemento y en la
adaptativa los anticuerpos y
citoquinas.
Los tipos celulares que participan en
la respuesta inespecífica son
Cátedra de inmunología
2016
Paulina Montenegro
monocitos, macrófagos, neutrófilos
natural killer y células dendríticas. En
cambio en la respuesta específica
participan los LB, LT y CPA.
Ambos tipos de respuestas son
importantes para responder ante
patógenos, pues se complementan.
Los receptores de fagocitos son los
"toll like receptor" (TLR) que
reconocen secuencias conservadas
en microorganismos pero que en los
organismos más complejos no
existen: por ejemplo el TLR-2
reconoce péptido glicano y TLR-4
reconoce LPS. Dichos patrones
repetitivos son los denominados
"PAMP" (Patrón Molecular Asociado
a Patógeno). Es importante que estos
receptores existan en los fagocitos
para que puedan reconocer a
bacterias y generar fagocitosis o bien
secretar proteinas inflamatorias.
Respuesta inmune frente a fagocitosis no es muy efectiva porque
bacterias
Hay bacterias extracelulares
(Staphylococcus, E. Coli, salmonella).
Tenemos bacterias intracelulares
obligadas como la Rackettsia sp. y
facultativas como Mycobacterium
tuberculosis.
Que sean bacterias facultativas
quiere decir que pueden vivir en el
ambiente extracelular pero que al ser
fagocitadas pueden evadir la
respuesta de macrófagos y vivir en el
medio intracelular.
Respuesta innata frente a bacterias
intracelulares: está dada
principalmente por la fagocitosis, sin
embargo, en bacterias facultativas la
estas bacterias generan
componentes que permiten que se
degrade el lisosoma. Los NK se
activan con la IL-12 de los
macrófagos y son buenos
combatiendo a bacterias, estos al
activarse generan IFN-γ el cual es
una citoquina que va a potenciar la
actividad fagocítica y microbicida de
los fagocitos. Como se decía la
respuesta fagocítica no es muy
efectiva pero con las citoquinas de las
NK aumenta su actividad.
Cátedra de inmunología
2016
Paulina Montenegro
Respuesta inmune específica
contra bacterias intracelulares:
tiene que ver con la hipersensibilidad
tipo IV o retardada que esta mediada
por células, principalmente linfocitos
Th o Tc, el LTh produce IFN-γ para
activar a macrófagos.
Por otro lado cuando los mecanismos
contra estos patógenos no son
efectivos se forma los granulomas, en
este caso el organismo intenta aislar
la infección y se forma un conjunto de
células, es como una protuberancia
en la que hay linfocitos, macrófagos
epiteloides y al medio se encuentran
las bacterias. Un ejemplo en donde
ocurre esto es la Mycobacterium
tuberculosis.
Respuesta innata frente a bacterias
extracelulares: en este caso son
más eficiente las células fagocíticas,
éstas tienen los receptores que
reconocen a los PAMP de bacterias
Gram negativas, una vez endocitada
la bacteria, se forma el fagosoma el
cual se une al lisosoma y se forma el
fagolisosoma y se lisa la bacteria. Al
ocurrir la fagocitosis al interior de las
células se genera una activación
intracelular que en el caso de las
bacterias Gram negativas lo reconoce
con TLR-4, este reconocimiento
activa al factor de transcripción NF-kB
que permite secretar citoquinas pro-
inflamatorias y quimioquinas,
atrayendo a más células fagocíticas
(neutrófilos) al sitio de la infección.
Cabe destacar que los macrófagos
varían su nombre de acuerdo al lugar
donde están ubicados por ejemplo en
el SNC se denominan células de la
microglia, en el hígado se llaman
células de kupffer: los macrófagos se
encuentran en todos los tejidos por
tanto siempre serán la primera línea
celular que actúe y mediante la
secreción de quimioatractantes van a
permitir la llegada de otras células al
sitio de infección.
A la vez va a provocar la
vasodilatación para que ingresen
proteinas solubles al lugar de la
inflamación. Estas proteinas solubles
del complemento permiten que se
active y se produzca un poro de
membrana en el microorganismo.
Existe una vía clásica del
complemento que esta mediada por
anticuerpos, la vía de las lectinas y la
vía alternativa que es activada por los
macrófagos. Se dice que el
complemento es parte de las dos
respuestas inmunes pues se puede
activar con o sin anticuerpos.
Respuesta inmune especifica
frente a bacterias extracelulares:
está dada principalmente por LB que
reconocen de manera directa a los
LPS (antígeno timo-independiente),
se genera anticuerpos que son
opsonizantes (permiten que los
fagocitos puedan endocitar a los MO
ya que tienen receptores que
reconocen a la porción Fc del
anticuerpo), también se produce
Cátedra de inmunología
2016
Paulina Montenegro
anticuerpos neutralizantes que además una envoltura de fosfolípidos
neutralizan las toxinas que producen conjunto a proteinas.
las bacterias, también se puede
activar la vía clásica del complemento
formando el complejo de ataque de
membrana (MAC). En el caso de que
existan componentes proteicos en los
patógenos, el LB requerirá de la
ayuda de los LTh para poder
reconocer a estos péptidos los cuales
van a producir citoquinas que activan
la formacion de anticuerpos y también Los virus pueden ingresar a la célula
favorecen la actividad fagocítica de por receptores que éstas tienen por
los macrófagos. ejemplo, el virus de VIH/SIDA posee
la proteína gp120 que se une a CD4
Mecanismos de evasión de la e ingresan a los LTh.
respuesta inmune que presentan
las bacterias: tienen una estructura En la respuesta inmune frente a virus
que se denomina "pili" lo que les el principal mecanismo de defensa va
permite generar muchas proteinas a estar dado por los LTc pero igual va
(106 combinaciones diferentes) al a haber una respuesta inespecífica.
intercambiar genoma con otras En la respuesta inespecífica, las
bacterias por lo que van a generar células infectadas secretan IFN-1
mucha variabilidad antigénica. La (que se compone por IFNα e IFNβ)
ubicación celular es otro mecanismo que impide la replicación viral y activa
mediante el cual evaden la respuesta a macrófagos y NK, esto es efectivo
inmune, la cápsula también permite cuando los virus aún están fuera de
evadir la respuesta inmune. Además las células, por otro lado se expresa
pueden inactivar al complemento. MHC-I y MHC-II para la presentación
de Ag. Los NK actúan cuando el virus
Respuesta inmune frente a virus ya está dentro de la célula, es decir
Los virus están compuestos por dos o cuando el virus ya la infecto, en tal
tres componentes dependiendo de su caso actúa generando su lisis.
complejidad. Los virus desnudos
están compuestos por una estructura
proteica que se llama cápside en
cuyo interior se encuentra el material
genético el cual puede ser ADN o
ARN y los virus complejos aparte de
esos dos componentes tienen
Cátedra de inmunología
2016
Paulina Montenegro
La respuesta inmune específica
frente a virus está dada por los
anticuerpos e inmunidad celular que
reconocen a componentes MHC-I, las
enzimas que participan en esto son
las perforinas y gramzimas.
Mecanismo de evasión presentes
en virus: variabilidad antigénica, en
el caso de los virus no hay
mecanismos que corrijan las
mutaciones por tanto es mas dificil
reconocer a virus mutados, otros
poseen antígenos similares a los del
ser humano o en algunos casos
presentan genes que codifican una
proteína homóloga a IL-10 la cual
inhibe la acción de los macrófagos.
Respuesta inmune frente a hongos
Los hongos pueden ser oportunistas
(pueden formar parte normal del
organismo pero ante
inmunodepresión como en el VIH se
generan infecciones patológicas).
Hay hongos patogénicos que
producen patogenia sin necesidad de
que esté deprimido el sistema
inmune, y hay hongos dermatofitos
que producen micosis en piel y uñas.
La respuesta más efectiva contra
hongos es la fagocitosis dada por NK,
PMN, macrófagos y sistema de
complemento. La más efectiva esta
dada por los neutrófilos pero su vida
media es muy corta.
Inmunidad específica frente a
hongos: es la inmunidad humoral en
donde los LB producen anticuerpos
que facilitan la opsonización de los
hongos y facilita la fagocitosis, estos
anticuerpos generan la lisis del hongo
al activar el complemento y generan
citotoxicidad dependiente de
anticuerpos (ADCC) dada por NK y
LT.
Cátedra de inmunología
2016
Paulina Montenegro
La inmunidad inespecífica está dada
por macrófagos que reconocen
péptido glicano. También en la
respuesta frente a hongos aparecen
los granulomas cuando los
mecanismos de defensa fallan, de
esta manera se mantiene aislada la
infección. Se forma por macrófagos
epiteloides rodeados de linfocitos.
También las citoquinas median la
respuesta inmune.
Respuesta frente a parásitos
Lo más eficiente es el eosinófilo, sin
embargo casi todos los mecanismos
atacan a los MO, pese a ello estas
células son las más eficientes.
Los parásitos pueden ser de tipo
unicelular como son los protozoos o
bien pueden corresponder a gusanos
denominados helmintos, de los
cuales los Platelmintos corresponden
a gusanos planos y los Nematodos
no lo son.
En el caso de protozoos se genera
fagocitosis y actúa el complemento,
se produce la activación de LTc y se
secreta IFN-γ que activa a
macrófagos.
En el caso de los helmintos se genera
estimulación de LTh, estos secretan
citoquina como IL-4 que permite el
cambio de clase de IgM a IgE para
que el receptor de eosinófilo (FcεR) lo
reconozca e IL-5 que actúa como
quimioatractante de eosinófilos y que
permite la liberación de su contenido
granular generando lisis del
patógeno.
También actúa el sistema del
complemento.
Evasión de respuesta inmune:
variación antigénica, mecanismo de
mimetismo, ubicación estratégica e
inducción de inmunosupresión.
TRASPLANTES
Corresponde al traspaso de células
de un individuo a sí mismo o a otro de
la misma o diferente especie. El tejido
trasplantado se denomina injerto,
quien lo recibe receptor y quien lo da
donante.
Cátedra de inmunología
2016
Paulina Montenegro
*Trasplante autólogo o *Trasplante
autotrasplante: se pasan células de sí
mismo, generalmente se traspasan
células madres.
*Trasplante singénico: se traspasa a
una persona genéticamente idéntica,
ocurre entre gemelos.
*Trasplante alogénico o alotrasplante:
es el más común, se realiza desde
una persona a otra, se puede pasar
células u órganos.
Xenogénico o
Xenotrasplantes: de una especie a
otra. Por ejemplo se usa como injerto
piel de cerdos para humanos.
Lo más importante es que a pesar de
que existen precauciones puede
existir rechazo, este es producido por
una presentación directa de
aloantígenos o bien de manera
indirecta.
Las células que participan en el
rechazo de injertos son LT, que
reconocen MHC del injerto. Por otro
lado participa la CPA, que puede ser
del receptor o del donante, la más
importante es la célula dendrítica.
Presentación de aloantígenos
La CPA del donante puede migrar a
los linfonodos del receptor y activar
de manera directa a los LT que se
encuentran allí (mecanismo directo).
La CPA viene en el injerto.
Cátedra de inmunología
2016
Paulina Montenegro
La CPA del receptor puede ingresar
al injerto, procesar antígenos, migrar
a los linfonodos y presentar antígenos
a LT (mecanismo indirecto).
También puede participar LB
produciendo anticuerpos anti-HLA,
pero es un mecanismo menos
conocido.
Los rechazos son de 3 tipos:
Hiperagudo: rechazo por la
preexistencia de anticuerpos, se
genera en minutos u horas, puede
tener anticuerpos del sistema ABO
aunque esto no ocurre en la
actualidad.
Los de grupo A tiene anticuerpos anti-
B, los de grupo B generan
anticuerpos anti-A, los de grupo O
poseen anticuerpos anti-A y anti-B y
los del grupo AB no poseen
anticuerpos.
Por otro lado hay anticuerpos que se
producen en mujeres que han tenido
múltiples embarazos y actúan contra
el feto.
Agudo: mediado por LTc que
generan lisis del injerto, se activa
células inflamatorias mediante
citoquinas. Ocurre a la semana, los
blancos son las células endoteliales,
se produce injuria vascular y se
genera necrosis del tejido.
Crónico: está dado cuando ocurre
necrosis, aparece a los 6-12 meses,
está dada por aterosclerosis
acelerada. Los LTc permiten que los
macrófagos generen factores de
crecimiento de células musculares las
que producen el estrechamiento de
los vasos sanguíneos que deriva en
la aterosclerosis. Mediante la oclusión
no llega sangre al injerto, por tanto no
se nutre y se genera necrosis.
Para evitar estos rechazos se realiza
un pre-tratamiento verificando la
compatibilidad HLA además se
administran inmunosupresores.
El donante y el receptor deben ser
compatibles en el sistema ABO, se
debe pesquisar la existencia de
anticuerpos preformados para ello se
pone antígenos del donante frente a
Cátedra de inmunología
2016
Paulina Montenegro
células del receptor para ver si se
genera daño celular.
También ocurre intervención de HLA-
A, HLA-B y HLA-DR, se pesquisa con
técnicas de biología molecular.
Por otro lado para poder tener éxito
en el trasplante se utiliza algunos
fármacos inmunomoduladores como
ciclosporina, la que inhibe la
transcripción de IL-2 (inmunosupresor
selectivo). Se puede usar también
corticoide.
inmunosupresor se usa a bajas dosis,
actúa sobre LT y LB, el agente
alquilante se entrelaza en el ADN de
éstas células, la desventaja es que no
inhibe de manera selectiva pues
también actúa sobre otras células,
por eso por ejemplo en el cáncer se
daña células normales que se
encuentran en mitosis como son las
células hematopoyéticas.

En los trasplantes de médula ósea,

ocurre el fenómeno denominado
"enfermedad de injerto versus
huésped".

En los otros trasplantes el receptor

rechaza el órgano trasplantado, en
este caso las células de la médula Entre los inhibidores de las purinas y
ósea del donante atacan a las células pirimidinas, se encuentra el
del receptor, este ataque está dado metrotrexato que actúa sobre folato
por los linfocitos del donante. reductasa inhibiendola, la cual es
importante en la formación de
INMUNOMODULADORES productos que generan bases
Son moléculas que van a modular la nitrogenadas. Impide la formacion de
respuesta inmune, pueden actuar IL-2.
sobre la respuesta inmune ya sea
activándola o reprimiéndola.

Clasificación:

Inmunosupresores

*Antiproliferativos: se clasifican en
agentes alquilantes: como ejemplo se
encuentra la ciclofosfamida que actúa
como inmunosupresor, en dosis altas
genera muerte celular y se usa para
tratar el cáncer, para ser usado como
Cátedra de inmunología
2016
Paulina Montenegro
Azatioprina: antiproliferativo FK506 (tracolimus) inhibe a IL-2
derivados de la 6 mercaptopurina, mediante otras proteinas quinasas
actúa sobre LTc, LTh y NK se usa interfiriendo en el ciclo celular. Impide
conjuntamente a corticoides. la expansión clonal de LT.

*Nuevos inhibidores de la biosíntesis

de nucleótidos: inhiben a LB y LT de
manera más selectiva. Ejemplo de
estos es el ácido micofenólico que
inhibe la inosimonofosfato
deshidrogenasa.

*Fármacos antagonistas de las

inmunofilinas: ciclosporina A actúa
en LTh. Es un polipéptido formado
por 8 aminoácidos. Un complejo
permite la formación inhibitoria de
calcineurina, la cual desfosforila al
factor de transcripción nuclear NF-
ATc, bloqueando la síntesis de IL-2 e
IFN-γ.
*Glucocorticoides: se usa en
enfermedades de inmunodepresión,
se une a receptores citoplasmáticos
que genera cambios en el núcleo.
Actúa sobre IL-2 e IFN-γ. Actúa sobre
macrófagos e inhibe a IL-1, IL-6, TNF,
leucotrienos (permiten la
transmigración de leucocitos), inhibe
a fosfolipasa A, disminuye la óxido
nítrico sintetasa y otras enzimas
involucradas en la respuesta
inflamatoria. Ejemplos de ello son la
prednisona y metilprednisona.

La rapamicina inhibe el ciclo celular y

bloquea la expansión clonal.

La ciclosporina A se usa en el
rechazo de alotrasplantes, en
mecanismos de autoinmunidad e
inflamación.
Cátedra de inmunología
2016
Paulina Montenegro
*Agentes biológicos: son
inmunoglobulinas idiotipo-antiidiotipo
de LB o LT o dirigidas contra
timocitos, que presentan un efecto
supresor. Se produce inmunizando
conejos con LT humanos y producen
anticuerpos contra estos linfocitos. Se
puede mencionar también a
inmunoglobulinas intravenosas que
tienen el efecto contrario, son
inmunoestimulantes utilizados para
tratar inmunodeficiencias primarias o
secundarias, pero a altas dosis
pueden inhibir la respuesta inmune.

*Anticuerpos monoclonales: están

dirigidos contra alguna porción
específica de una proteína celular, un
ejemplo es usar anticuerpos anti-
CD3. Se producen anticuerpos
monoclonales humanizados, lo que
significa que la fracción Fc del
anticuerpo será humana y el resto
será del animal donde se realizo la
inmunización, esto permite que no se
reconozca como extraño.
*Citoquinas: se producen con ADN
recombinantes. El IFN-α tiene efecto
antiproliferativo contra células
tumorales. Se puede usar en
tratamientos contra hepatitis B o C. El
IFN-β se usa en esclerosis múltiple.
Se puede usar también la IL-2 para
cáncer renal metastásico combinada
de IFN-α.
*Trasplante de médula ósea: su
objetivo es reemplazar a células del
receptor que estén defectuosas o
ausentes.
*Células autólogas modificadas:
células LAK, son NK que se activan
con IL-2 formando células activadas
por linfoquinas, se usan en algunos
tumores. Permite que las células
inmunes (TIL) puedan reconocer al
tumor.
*Inmunomodulares sintéticos:
inosina activa a LT y NK actuando
como estimulante. Se usa en
inmunodeficiencias transitorias.
VACUNAS
En la conformación de las vacunas se
utiliza uno o varios antígenos que
permiten activar al sistema inmune y
generar células de memoria, posee
preservantes como 2-fenoxietanol y
timerosal, este último se dice que
Cátedra de inmunología
2016
Paulina Montenegro
genera alteraciones en el SNC sea menos potente ante una
produciendo autismo, otro infección. Se utiliza fracciones
componente es el adyuvante que antigénicas purificadas de toxinas o
aumentan la respuesta inmunitaria proteínas bacterianas.
(por ejemplo el aluminio o calcio).

*Las vacunas recombinantes están

echas con microorganismos difíciles
de cultivar, se introduce un gen que
Dato freak: la primera vacuna se
codifica para algún antígeno del
inyecto a un niño, el cual se inoculó
microorganismo, se inserta en una
con viruela de vacuno que es menos
célula procariota, se usa una porción
dañina que la humana y aun así
genética del microorganismo no al
genera respuesta contra la viruela
patógeno como tal. Se usa la técnica
humana, se llama vacuna en honor a
de ADN recombinante, se coloca en
ello.
un vector y se puede amplificar por
Puede usarse antígenos reproducción bacteriana.
monovalentes o polivalentes.

El preservante timerosal no se usa en

vacunas que son bacterianas pues
impide su replicación.

*Vacuna natural: se usa agentes

atenuados, inactivados o vivos. Al
usarse MO muertos no hay capacidad
de replicación, por lo que no
generaría un daño potencial. No se
usa timerosal porque mataría al
agente, al exponerse previamente al
antígeno se activa al sistema inmune
sin que se produzca los síntomas de
la enfermedad para que la respuesta
Cátedra de inmunología
2016
Paulina Montenegro
*Vacunas sintéticas: se usa péptidos
sintéticos que se producen
conociendo las secuencias
aminoacídicas de los antígenos, se
producen proteínas artificiales que
generan una respuesta mayor a la
que genera el microorganismo como
tal porque se selecciona al antígeno
inmunodominante.

*Vacuna anti-idiotipica: se busca

anticuerpos específicos contra el
epítopo contra el cual se quiere
generar respuesta inmune, se une a
los anticuerpos del individuo
generando una reacción inmune
frente a este complejo, estimulando la
respuesta inmune.

*Vacuna de ADN: se inserta genes

que son expresados al interior de un
vector plasmidial y se inocula el
vector en las personas, se expresa el
gen en células musculares o
adipocitos.