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Marcadores genéticos en la enfermedad de Alzheimer:
genes patógenos y de susceptibilidad
Manuel Fernández Martínez y Jéssica Castro Flores
Servicio de Neurología. Hospital de Cruces. Vizcaya.
Resumen
En la actualidad se han identificado cuatro genes relacionados
con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Tres de ellos
tienen una penetrancia completa y se transmiten con un patrón
autosómico dominante, produciendo la forma de presentación
temprana: el gen de la proteína precursora de amiloide (APP)
en el cromosoma 21, la presenilina 1 (PSEN1) en el cromoso-
ma 14 y la presenilina 2 (PSEN2) en el cromosoma 1. El cuar-
to gen, el de la apo E4,es un gen de susceptibilidad que se aso-
cia a un riesgo aumentando de padecer enfermedad de Alzheimer.
Es el factor de riesgo conocido más importante en los casos
esporádicos y en los casos familiares de inicio tardío; su pre-
sencia disminuye la edad de inicio de la enfermedad.
(Alzheimer. Real Invest Demenc. 2008;38:4-13)
Palabras clave: Enfermedad de Alzheimer, presenilinas, apo
E, marcadores genéticos, genes.
Introducción
La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de
demencia y la cuarta causa de muerte en los países desa-
rrollados. Se caracteriza, desde el punto de vista clínico,
por un deterioro progresivo de las funciones intelec-
tuales, lenguaje y memoria, y neuropatológicamente
por la acumulación de depósitos de Aβ amiloide y ovi-
llos neurofibrilares en el cerebro. Tras la edad, los ante-
cedentes familiares son el segundo factor de riesgo más
Recibido para su publicación: 7 de mayo de 2007.
Aceptado para su publicación: 20 de julio de 2007.
Correspondencia: M. Fernández.
E-mail: mfernandezm@meditex.es
4 Alzheimer. Real Invest Demenc. 2008;38:4-13
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Abstract
At present, four genes have been identified as being involved in
the development of Alzheimer’s disease. Three are fully-penetrant
genes with a clear autosomal dominant pattern of inheritance, cau-
sing the early-onset forms of the disease: the amyloid beta-protein
precursor (APP) on chromosome 21, presenilin 1 (PSEN1) on
chromosome 14 and presenilin 2 (PSEN2) on chromosome 1. The
fourth one is that of apo E4, which is a susceptibility gene related
with late-onset Alzheimer’s disease; its presence suggests an earlier
onset of this form of the disease.
(Alzheimer. Real Invest Demenc. 2008;38:4-13)
Keywords: Alzheimer’s disease, presenilins, apo E, genetic mar-
kers, genes.
importante para el desarrollo de la enfermedad. Desde
el punto de vista genético es una enfermedad compleja
y heterogénea. La mayoría de los casos son esporádi-
cos (95 %) y los primeros síntomas aparecen después
de los 65 años (enfermedad de inicio tardío). Sin embar-
go, en el 5 % de los casos los síntomas aparecen antes
de los 60 años (enfermedad de inicio precoz).
El estudio genético de las formas hereditarias de
enfermedad de Alzheimer de inicio precoz ha permiti-
do identificar más de 185 mutaciones en tres genes
que producen la enfermedad: el gen que codifica la
proteína precursora de amiloide (APP) en el cromoso-
ma 21, la presenilina 1 (PSEN1) en el cromosoma 14
y la presenilina 2 (PSEN2) en el cromosoma 1 (tabla 1).
Estos genes son considerados genes patógenos o deter-
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Gen Mutación Proteína Primera Herencia Efecto en patogénesis Edad

o ligamento referencia de inicio
genético

APP Cromosoma 21 Proteína Goate40 Dominante Altera la producción (radio 40-65

21q21 precursora Aβ42/Aβ40 ↑) y agregación años
de amiloide del Aβ amiloide

PS1 Cromosoma 14 Presenilina Sherrington2 Dominante Altera la producción (radio 25-60

14q24 1 Aβ42/Aβ40 ↑) del Aβ amiloide años

PS2 Cromosoma 1 Presenilina Levy-Lahad5 Dominante Altera la producción (radio 45-84

1q31 2 Rogaev9 Aβ42/Aβ40 ↑) del Aβ amiloide años

Apo E Cromosoma 19 Apolipopro- Schmechel11 Factor de Desconocido > 50

19q13 teína E Strittmatter12 riesgo ¿Agregación de Aβ amiloide? años
¿Metabolismo lipídico?

Tabla 1. Principales genes implicados en la enfermedad de Alzheimer.

minantes. En la enfermedad de inicio tardío, el factor
de riesgo genético mejor estudiado está relacionado
con el gen codificador de la apolipoproteína (apo E).
Las mutaciones en estos genes son responsables del
30-50 % de los casos de enfermedad de Alzheimer fami-
liar, y del 0,5% de la enfermedad en general. Sin embar-
go, el 25 % de familias con enfermedad de Alzheimer
no presenta ninguna de estas mutaciones.
Importancia de los marcadores genéticos
Hay diferentes estudios que han demostrado que tener
un familiar de primer grado afectado por la enferme-
dad de Alzheimer duplica el riesgo de desarrollar la
enfermedad. La investigación de los marcadores gené-
ticos en el Alzheimer tiene un especial impacto por
diversas razones:
• Hay genes patógenos asociados a un inicio precoz de
la enfermedad, que determinan su aparición. Su estudio
permite realizar un diagnóstico presintomático en
pacientes de familias con enfermedad de Alzheimer.
• Un problema que se plantea es que en algunos casos
puede transcurrir un largo período de tiempo entre
el estudio genético y el desarrollo de las manifesta-
ciones clínicas; esto puede hacer necesaria la crea-
ción de un soporte social, psicológico y médico para
los sujetos que en un futuro pueden verse afectados
por la enfermedad.
Genes patógenos determinantes
Gen de la proteína precursora de amiloide
(locus 21q.21.3-q22.05)
El APP se localiza en el brazo largo del cromosoma 211.
Es el primer gen descrito que se asoció a la enferme-
dad de Alzheimer de inicio temprano. Inicialmente
se sospechó que existía una asociación entre el sín-
drome de Down (trisomía 21) y la enfermedad de
Alzheimer por los resultados de estudios de ligamien-
to. Posteriormente, esta relación se confirmó al encon-
trar mutaciones en el gen que codifica la APP en fami-
lias afectadas por la enfermedad, de origen británico y
japonés.
La APP produce una proteína transmembrana que
se encuentra en la mayoría de las células, incluidas las
neuronas y las células gliales. La APP sufre una pro-
teólisis por las secretasas α, β y γ-secretasa, lo que pro-
duce Aβ amiloide de diferentes tamaños. La vía de la

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γ-secretasa produce amiloide Aβ40 y Aβ42, que son
más amiloidogénicos y que se depositan desde las eta-
pas iniciales de la enfermedad.
Al menos se han descrito 27 mutaciones del gen APP
en 74 familias en todo el mundo. Las mutaciones repre-
sentan menos del 1 % de los casos de enfermedad de
Alzheimer, y poco más del 10 % del total de las fami-
lias con la enfermedad de inicio precoz. Muchas muta-
ciones del gen de la APP ocurren en los exones 16 y
17 que codifican la Aβ endoproteólisis de esta proteí-
na, produciéndose un amiloide de más de 42 amino-
ácidos (amiloide Aβ42), que se deposita rápidamente
formando las placas seniles que se encuentran en los
cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Cuatro mutaciones afectan al codón 717 (exón 17) cer-
ca del grupo carboxi-terminal de la proteína y se expre-
san como enfermedad de Alzheimer de inicio tem-
prano. Las mutaciones adyacentes al codón 692 se
expresan como enfermedad de Alzheimer de inicio tem-
prano y hemorragias cerebrales, y las adyacentes al
codón 693 como un tipo de angiopatía amiloidea hemo-
rrágica familiar (variante holandesa).
En general, en este tipo de mutaciones la edad de
inicio de los síntomas oscila entre los 45 y los 65 años.
La herencia es autosómica dominante, con una pene-
trancia casi completa, lo que supone que los portado-
res desarrollarán la enfermedad si viven lo suficiente
para llegar a la edad de riesgo. En la mayoría de los
casos la penetrancia es completa a los 60 años. Existen,
sin embargo, casos de ausencia de penetrancia ligada
a la presencia de una apo E protectora (apo E2).
Además, la presencia de un alelo E4 puede favorecer
un inicio más precoz de los síntomas en pacientes con
la mutación del gen APP.
Gen de la presenilina 1 (14q.24.3)
En 1995 se localizó en el cromosoma 14 el segundo
locus relacionado con una forma dominante de enfer-
medad de Alzheimer (locus 14q.24.3)2. En este cro-
mosoma se aisló el gen S182, que contiene 10 exones
y codifica la presenilina 1 (PSEN1). La PSEN1 es una
proteína transmembrana de 467 aminoácidos, 8 domi-
nios transmembrana, y hélices hidrofílicas intracito-
6 Alzheimer. Real Invest Demenc. 2008;38:4-13
plasmáticas que sufren endoproteólisis para produ-
cir fragmentos N y C-terminales3. Esta proteína se
expresa en diferentes tejidos, incluido el cerebro. Se
cree que la PSEN1 es un cofactor de la γ-secretasa y
altera la vía de la APP. Al menos hay descritas 148
mutaciones de este gen en 82 familias en todo el mun-
do4,5. La mayoría de las mutaciones son la sustitución
de una base por otra y ocurren en el segundo dominio
transmembrana codificado por el exón 5 y en el sex-
to dominio hidrofílico codificado por exones de 8 a 11.
Aproximadamente entre el 30 y el 50 % de los casos
de enfermedad de Alzheimer familiar de inicio precoz
están relacionados con mutaciones de este gen6. Existe
una sola mutación que ha sido descrita en casos de
enfermedad de Alzheimer no familiar7. Sin embargo,
se han realizado muy pocos estudios en las de tipo
esporádico.
La edad de inicio de los síntomas oscila entre los 35
y los 50-55 años y depende de la localización de la
mutación. Los pacientes presentan una penetrancia
completa a los 60 años, aunque hay excepciones. En
general, en la mayoría de estudios estas variaciones
familiares no se modifican por la presencia de un deter-
minado genotipo de la apo E, excepto en uno en que
el riesgo está significativamente aumentado en homo-
cigotos apo E4, independientemente de los antece-
dentes familiares y en heterocigotos apo E4 con his-
toria familiar positiva4. Se requieren más estudios para
determinar si el genotipo apo E modula la expresión
de las mutaciones de la PSEN1. Recientemente se han
descrito casos de familias con nuevas mutaciones en
el gen PSEN1 (S170F en el exón 6), que se asocian a
una menor edad de inicio (27 años) y a una duración
de la enfermedad más corta.
Los pacientes con mutaciones de la PSEN1 presen-
tan con frecuencia crisis epilépticas, síntomas extrapira-
midales, mioclonías y afasia. En la neuropatología, ade-
más de las lesiones características de la enfermedad
de Alzheimer, se pueden encontrar cuerpos de Lewy
en el tronco encefálico, áreas límbicas y neocorteza8.
Hay pacientes con mutaciones de la PS1 que pre-
sentan un inicio tardío de la enfermedad, indepen-
dientemente del genotipo apo E (polimorfismo en el
intrón 8)7. En estos casos está por confirmar si el papel
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de este gen en la enfermedad tardía es un factor casual
o de riesgo.
Se han realizado cerca de 50 estudios para deter-
minar la asociación de la PSEN1 y la enfermedad de
Alzheimer de inicio tardío. El metaanálisis de estos
estudios muestra un riesgo pequeño pero significativo
(odds ratio [OR] ~1,1) para el alelo T más común en el
intrón 8 SNP que se presenta en individuos homoci-
gotos. En un estudio reciente, realizado en pacientes
con enfermedad de Alzheimer (independientemente
de los antecedentes familiares o el inicio temprano de
la enfermedad) se han encontrado mutaciones en el
11 % de los casos. Estos hallazgos sugieren que en la
población general las mutaciones de la PSEN1 serían
más frecuentes de lo que se pensaba.
Finalmente, no todas las mutaciones de la PSEN1
producen demencia por la vía de la producción del Aβ
amiloide. Recientemente se ha descrito la mutación
Gly183Val, que se asocia a un síndrome de demencia
frontal, caracterizado desde el punto de vista patológi-
co por la presencia de tau hiperfosforilada y ausencia
de placas de amiloide.
Gen de la presenilina 2 (1q42.1). Gen SMT2
La presenilina 2 (PSEN2) es una proteína de 448 ami-
noácidos, homóloga a la PSEN1. Mediante clonación
posicional, se aisló en el cromosoma 1, el gen STM2,
que es similar al gen S182. La mutación se describió
inicialmente en colonos alemanes instalados en el Volga
(Rusia) y posteriormente emigrados a los Estados
Unidos y a Alemania5,9. Se han encontrado hasta 11
mutaciones en familias del Volga, italianas y holande-
sas. Constituyen el 1 % de los casos de enfermedad de
Alzheimer familiar de inicio temprano10. La edad de
inicio de los síntomas es más tardía, en torno a los 40
y hasta los 85 años, a veces sin mostrar penetrancia10
y posiblemente sin relación con el estatus apo E del
individuo u otros factores genéticos o ambientales. La
duración de la enfermedad es más larga que en las fami-
lias con mutaciones en el gen de la PSEN1. Desde el
punto de vista neuropatológico, esta demencia no pue-
de distinguirse de la enfermedad de Alzheimer espo-
rádica clásica.
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2008;38:4-13
Se ha descrito, además, un polimorfismo en un pro-
motor de la PSEN2 que se relaciona con la enferme-
dad de inicio tardío, en sujetos que carecen del alelo
apo E4. Este polimorfismo es el resultado de la dele-
ción de un alelo A/T. Esta deleción aumentaría la expre-
sión de la PSEN2 y tendría como consecuencia la apa-
rición de una enfermedad de Alzheimer de inicio tardío.
Genes de susceptibilidad
La influencia genética tiene un papel importante en la
etiología de la enfermedad de Alzheimer esporádica.
La incidencia de demencia en familiares de primer gra-
do de un paciente con la enfermedad es elevada (se ha
estimado entre el 25 y el 78 %). Los gemelos mono-
cigotos son concordantes para la enfermedad de
Alzheimer en el 40 % de los casos.
Gen de la apolipoproteína E4 (19q13)
El factor de riesgo genético mejor estudiado, tanto para
los casos esporádicos, como para los agregados familia-
res de comienzo tardío, es el relacionado con el gen co-
dificador de la apo E en el cromosoma 19 (19q13)11,12.
La apo E es una proteína plasmática implicada en el
transporte del colesterol y de otros lípidos en diferen-
tes tejidos. Es la principal apolipoproteína que se expre-
sa en el tejido cerebral, fundamentalmente en la neu-
roglía, interviniendo en los procesos de crecimiento y
regeneración del tejido nervioso durante el desarrollo
y tras diferentes tipos de lesiones. La apo E influye en
la cantidad de depósito de amiloide en el parénqui-
ma y en los vasos cerebrales, así como en la densidad
de la degeneración neurofibrilar en el sistema límbico.
El gen de la apo E tiene tres alelos : épsilon 2 (E2),
épsilon 3 (E3) y épsilon 4 (E4). El alelo E3 —cisteína
en el codón 112— está presente en el 75 % de las per-
sonas en la raza caucásica; el alelo E4 —arginina en el
codón 112—, entre el 20 y el 30 % de la población
general, y el E2 —cisteína en los codones 112 y 158—,
en el 10 %. Entre el 2 y el 3 % de la población gene-
ral son homocigotos para el alelo E4 (E4E4)13, mien-
tras que el 25 % son heterocigotos E3E4. En los pacien-
7
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tes con enfermedad de Alzheimer, del 11 al 15 % son
homocigotos (E4E4)13.
En 1993 se describió por primera vez la asociación
del alelo E4 con la enfermedad de Alzheimer; desde
entonces han sido numerosas las publicaciones que
confirman este hallazgo. En los pacientes con esta
enfermedad, la frecuencia del E4 se incrementa has-
ta el 40 % y el E2 está reducido al 2 %. Además, hay
una relación «dependiente de la dosis», de tal manera
que las personas homocigotas E4E4 tienen de 9 a 10
veces más riesgo de padecer la enfermedad y un
comienzo más precoz que los heterocigotos; estos últi-
mos tienen 3 veces más riesgo de padecer la enferme-
dad14. En otros estudios la OR es de 3 para los hete-
rocigotos y de 15 para los homocigotos15. Sin embargo,
no se ha podido demostrar que la evolución de la enfer-
medad sea más rápida o agresiva en los portadores del
alelo E4 (aunque tienen más placas y más degenera-
ción neurítica).
Tanto tener antecedentes familiares de enfermedad
de Alzheimer como ser portador del E4 parecen influir
en la edad de comienzo, que es más precoz; este efec-
to parece ser aditivo, pero no sinérgico. Sin embargo,
los pacientes con mutaciones del gen APP presentan
una enfermedad de Alzheimer de inicio más precoz, si
además son portadores del E4. En estos casos es pro-
bable que exista una interacción entre ambos genes.
En estudios retrospectivos, el riesgo acumulado de
los homocigotos E4E4 para presentar la enfermedad a
la edad de 90 años llega al 90 %; sin embargo, estos
hallazgos no son aplicables a todos los grupos étnicos
ni a todas las edades. Además, en otros estudios16 la
presencia de un alelo E4 tiene una sensibilidad del
65 % y una especificidad del 68 %. A la luz de estos
resultados, se puede concluir que la genotipificación
de la apo E no es suficientemente sensible y específi-
ca para ser utilizada aisladamente en el diagnóstico de
la enfermedad de Alzheimer ni en el consejo genético
en la práctica clínica.
El mecanismo de acción de la apo E no se conoce
con total precisión, pero se supone que interviene en
la producción, distribución y aclaramiento del péptido
Aβ14. Es probable que su influencia se ejerza sobre la
proteína tau a la que se puede unir. Así, las isoformas
8 Alzheimer. Real Invest Demenc. 2008;38:4-13
E2 y E3 son más eficientes que la E4 para proteger y
secuestrar las proteínas asociadas a los microtúbulos,
evitando la hiperfosforilación de la proteína tau y la
degeneración neurofibrilar. También se ha sugerido que
la apo E está implicada en los procesos de plasticidad
sináptica y que el alelo E4 es menos eficiente en este
papel. Todos estos mecanismos en los que la apo E y
su alelo E4 están presentes sugieren que su relación
con la enfermedad de Alzheimer es inespecífica, y pue-
den explicar que la presencia de este alelo sea también
un factor de mal pronóstico en muchas otras agresio-
nes al cerebro (traumas, ictus, otras demencias).
Un estudio reciente17 demuestra que en pacientes
con enfermedad de Alzheimer la apo E4 se asocia a
arterioloesclerosis de pequeños vasos, microinfartos en
los núcleos basales, incremento en la densidad de las
placas neuríticas y angiopatía amiloide. Estos hallazgos
sugieren que la apo E4 también interviene en los cam-
bios microvasculares que se encuentran comúnmente
en la enfermedad de Alzheimer, y son congruentes con
el potencial papel amiloidogénico de la apo E4.
Probablemente la influencia del genotipo apo E se
produzca en la fase preclínica de la enfermedad, y no
posteriormente cuando ésta ya se ha diagnosticado. El
trabajo de Ohm et al.18 sugiere que la degeneración
neurofibrilar puede comenzar muchos años antes del
inicio de los síntomas cognitivos, y que este proceso
resulta influido por el genotipo apo E. Estos hallaz-
gos apoyan la idea de que hay una fase preclínica o un
período de larga latencia que precede en 5 ó 10 años
al diagnóstico de la enfermedad. La influencia de la
apo E en este período preclínico también se ha suge-
rido en otros estudios prospectivos en sujetos sin
demencia en los que la presencia del alelo E4 se aso-
cia a un peor rendimiento en test cognitivos19. Un estu-
dio prospectivo a 3 años, con 632 sujetos sin demen-
cia, mostró que los que presentaban los genotipos E2E2
o E2E3 mantenían mejor sus capacidades de aprendi-
zaje verbal que los que tenían otros genotipos20.
Además, el alelo E2 confiere un efecto protector en
pacientes menores de 85 años.
En resumen, la apo E actúa como un modificador
del riesgo genético disminuyendo la edad de inicio de
una manera dependiente de la dosis15.
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Gen de la glutatión-S-transferasa (GSTO1)
Se cree que este gen determina la edad de inicio de las
enfermedades de Alzheimer y del Parkinson. Este gen
se encuentra en el cromosoma 10 y se expresa amplia-
mente. Influye en la biotransformación de radicales
libres e interleucina 1β10. Una de las variantes más
comunes es la SNP7, que se produce por la sustitu-
ción de ácido aspártico por alanina en el residuo 140
(Ala140Asp). Dado que el 90 % de la población es por-
tadora de una o dos copias de este alelo de riesgo
(Ala140), aún no está claro si el riesgo se explica por
el gen y su variante (SNP9).
Gen CYP46A1
La disminución del colesterol inhibe la producción de
betaamiloide y aumenta la secreción de la proteína pre-
cursora de amiloide. Los mecanismos más importan-
tes de eliminación del exceso de colesterol cerebral son
dependientes de la apo E y de la conversión del coleste-
rol a 24S-hidroxicolesterol, catalizado por la 24S coles-
terol hidroxilasa (CYP46). La concentración de 24S-
hidroxicolesterol en plasma y en líquido cefalorraquídeo
aumenta en pacientes con enfermedad de Alzheimer
homocigotos para la apo E421. Hay evidencias preli-
minares que indican que los polimorfismos del gen en
el intrón 2 CYP46 T/C se asociaban a mayor carga de
betaamiloide y aumento del riesgo de enfermedad
de Alzheimer. El grupo de Combarros22, en un estu-
dio de casos y controles en 321 pacientes con enfer-
medad de Alzheimer esporádico y 315 controles con-
cluyó que tener el genotipo 2 CYP46 C/C predispone
a enfermedad de Alzheimer y que esta asociación es
independiente del genotipo de apo E.
Borroni23 evalúa la variación intrónica en el CYP46
(intrón 2, T → C) junto con el genotipo apo E4 en 150
pacientes con enfermedad de Alzheimer y 134 con-
troles. La OR para enfermedad de Alzheimer en por-
tadores de CYP46 C fue de 2,8, para los portadores de
apo E4 fue de 4,05 y para los que tenían ambos (CYP46
C y apo E4) fue de 17,75, lo que demuestra el efecto
sinérgico de los polimorfismos de apo E4 y CYP46 que
aumenta el riesgo de desarrollo de la enfermedad e
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2008;38:4-13
influye en la velocidad de deterioro cognitivo. En otro
estudio, Golanska21 describe una nueva sustitución de
nucleótido en el intrón 2 del CYP46, pero no encuen-
tra diferencias en los genotipos particulares o las fre-
cuencias de alelos entre pacientes con enfermedad de
Alzheimer y controles, concluyendo que el genotipo
GG del sitio polimórfico rs754203 podría ser un fac-
tor de riesgo para la enfermedad, especialmente en por-
tadores de la apo E4. En pacientes con Alzheimer el
alelo Grs754203 es más frecuente en hombres que en
mujeres.
Sin embargo, en otros estudios24 no se ha demos-
trado ninguna asociación. Considerando los resultados
discordantes obtenidos en diferentes estudios, la cone-
xión entre el gen CYP46 y la enfermedad de Alzheimer
es aún cuestionable.
Gen VR22
En otros estudios se ha identificado una influencia del
cromosoma 10 como un factor para el desarrollo de
la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. Concreta-
mente se ha descrito la asociación de polimorfismo de
un solo nucleótido (SNP) en el gen VR22 (CTNNA3)
del cromosoma 1025. Este gen codifica la proteína aca-
tenina-like (a-T catenin) que está implicada en la adhe-
sión celular. En un estudio, Martin et al.26 hallan una
asociación entre diferentes SNP en estudios familia-
res y casos y controles. El hallazgo más constante fue
para la SNP6 y además para la interacción significa-
tiva entre apo E4 y dos VR22 SNP. Estos resultados
sugieren que el VR22 sería un gen que influiría en la
susceptibilidad para enfermedad de Alzheimer y su
efecto sería dependiente de la apo E.
Gen de la ubiquilina
La ubiquilina 1 fue descrita inicialmente como una
proteína integrina de unión asociada al citoesqueleto.
Puede interactuar con el proteosoma y las ubiquitín
ligasas. In vivo inhibe la degradación de muchos sustra-
tos de proteosoma dependientes de ubiquilina y regula
la degradación de proteínas por su interacción con la
proteincinasa rapamicina. En la enfermedad de Alzhei-
9
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mer interactúa con la PS1 y la PS2 por medio de su
dominio C-terminal y promueve la acumulación de pre-
senilinas in vitro27. Además, la ubiquilina tendría un
efecto protector en la regulación de la muerte de la
astroglía inducida por hipoxia a través de la supresión
de la proteína homóloga c/EBP, posiblemente requi-
riendo la interacción de la ubiquilina 1 con la isome-
rasa disulfuro.
El gen que codifica la ubiquilina 1 (UBQLN1) se
encuentra localizado en el cromosoma 9q22. En un
estudio reciente28 se han descrito 19 polimorfismos de
nucleótido simple (SNP) en tres genes dentro de la
región de enlace del cromosoma 9q en 437 familias
con enfermedad de Alzheimer. Se pudo observar que
existía una asociación significativa entre la EA y varios
polimorfismos de nucleótido simple (SNP) en el gen
UBQLN129. El alelo de riesgo estaba asociado con un
aumento dependiente de la dosis de una transcripción
del gen UBQLN ensamblada de manera alternativa
(faltando el exón 8). Estos hallazgos sugieren que las
variantes genéticas del UBQLN1 aumentan significa-
tivamente el riesgo de enfermedad de Alzheimer, posi-
blemente promoviendo en el cerebro un ensamblaje
alternativo de ese gen.
En Francia, el grupo de Bensemain30 ha investiga-
do el impacto potencial del polimorfismo UBQLN- 8i
(rs12344615) y el riesgo de desarrollar enfermedad de
Alzheimer en un estudio de casos y controles. No han
hallado asociación entre el polimorfismo y la enfer-
medad de Alzheimer en la población francesa.
Tampoco se ha visto relación entre el polimorfismo y
la carga betaamiloide o el grado de degeneración neu-
rofibrilar. En otros estudios27 que han evaluado dife-
rentes polimorfismos en el gen UBQLN1 se han obte-
nido resultados similares en pacientes con enfermedad
de Alzheimer de inicio temprano; es decir, no se ha
encontrado una asociación significativa entre el ries-
go de enfermedad y los 7 SNP (incluidos aquellos pre-
viamente investigados por Bertram) en estudios basa-
dos en familias ni en casos y controles, por lo que
actualmente se cree que las variantes del gen
UBQLN1 no aumentan el riesgo de padecer la enfer-
medad27.
10
Genes de los receptores de estrógenos
En diversos estudios se ha sugerido que el tratamien-
to estrogénico después de la menopausia disminuye el
riesgo de enfermedad de Alzheimer. Los estrógenos
pueden estimular el crecimiento de las neuronas y
regular la síntesis de apo E y de la APP. Su implicación
en el desarrollo de enfermedad de Alzheimer es a tra-
vés de receptores nucleares, cuya función y expresión
puede ser modificada por polimorfismos de ADN.
Gen ESR1 (ER, ESR, Era, ESRA, NR3A1,
DKFZp686N23123)
El gen del receptor 1 de estrógenos se encuentra en el
cromosoma 6. Mattila31 estudió el polimorfismo XbaI
y PvuII en el gen del receptor 1 de estrógenos (ESR1)
en 214 pacientes y 290 controles y halló un aumento
significativo del riesgo de enfermedad de Alzheimer
familiar por la interacción entre el genotipo XX ESR1
y apo E4 en mujeres (OR = 11,3; intervalo de confianza
[IC] del 95 % = 2,9-43,8). El riesgo de enfermedad fue
mayor en mujeres con enfermedad de inicio tempra-
no (OR = 22; IC del 95 % = 3,7-132,7) que en aque-
llos con enfermedad de inicio tardío (OR = 6,0; IC del
95 % = 1,2-29,7). Las mujeres portadoras del genoti-
po PP y apo E4 tenían un riesgo igualmente elevado
de tener la enfermedad. El riesgo de enfermedad de
Alzheimer familiar fue similar en mujeres con genoti-
po xx o pp y apo E4. En mujeres con la variante espo-
rádica la frecuencia del genotipo Pp estaba aumenta-
da significativamente, por lo que concluye que el gen
ESR1 tendría un papel en el desarrollo de la enfer-
medad en mujeres.
En China32, Lin demuestra que el polimorfismo del
gen ER1 podría estar relacionado con la susceptibili-
dad individual para la enfermedad de Alzheimer, espe-
cialmente en mujeres.
Gen ESR2 (Erb, NR3A2, ER-BETA, 5p152,
ESR-BETA, ESRB)
El gen del receptor 2 de estrógenos se encuentra en el
cromosoma 14q22-24. Forsell33, estudiando la varia-
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Fernández M et al. Marcadores genéticos en la enfermedad de Alzheimer: genes patógenos y de susceptibilidad
ción en el alelo 5 del gen ESR2 en 330 pacientes con
enfermedad de Alzheimer y 110 controles, observó que
el alelo 5 está presente en el 13 % de los controles y
sólo en el 8 % de los pacientes con la enfermedad
(p = 0,01; OR = 0,55). Ningún paciente con la enfer-
medad fue homocigoto para este alelo, pero sí fueron
homocigotos 3 controles. Estos hallazgos sugieren que
el alelo 5 del gen ESR2 sería un factor protector.
Pirskanen et al.34 evaluaron la asociación de cinco
polimorfismos de SNP29 en el gen ESR2 en 387 pacien-
tes con EA y 467 controles en Finlandia. Sus resultados
sugieren que la variación en el gen ESR2 está asociada
con el aumento del riesgo de padecer la enfermedad
en mujeres y que no contribuye a la susceptibilidad a
la enfermedad en hombres. Específicamente en muje-
res, el alelo T y el genotipo T/T de dos SNP del gen
ESR2 (SNP2 y SNP3) fueron más frecuentes en muje-
res con Alzheimer (p = 0,012 y p = 0,016, respectiva-
mente). El genotipo T/T ESR2 SNP2 estaba asociado
al doble de riesgo para enfermedad de Alzheimer en
mujeres (OR = 1,87; IC del 95 % = 1,21-2,90), y se
mantuvo significativo tras ajustar al genotipo apo E y
la edad (OR = 1,63; IC del 95 % = 1,00-1,68). El efecto
combinado del genotipo T/T SNP2 o T/T SNP3 del
gen ESR2 y el género femenino aumenta el riesgo de
enfermedad (OR = 3,2; IC del 95 % = 1,3-7,7).
Además, la frecuencia del haplotipo que contenía los
dos alelos de riesgo en el gen ESR2 (T/T SNP2 y T/T
SNP3) fue mayor en mujeres con enfermedad de
Alzheimer (p = 0,027, OR = 1,3; IC del 95 % = 1,02-
1,65). Estos resultados muestran que la variación del
gen ESR2 puede estar relacionada con un aumento de
la susceptibilidad para la enfermedad y que esta aso-
ciación es específica de género.
En otro estudio35 realizado en población blanca del
Reino Unido no se observa asociación entre los poli-
morfismos y el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Sin
embargo, detectan una interacción significativa entre
ER-α y ER-β y el riesgo de enfermedad (OR = 0,22;
IC del 95 % = 0,05-0,88; p = 0,02). Este hallazgo sugie-
re que el riesgo de enfermedad de Alzheimer puede
modularse sólo cuando ambos, ER-α y ER-β, tienen
variaciones particulares en su expresión y/o en sus acti-
vidades biológicas.
Alzheimer. Real Invest Demenc. 2008;38:4-13
Gen HTR6 (5- HT6)
La transmisión de serotonina (5-hidroxitriptamina [5-
HT]) está relacionada con la patogénesis de la enfer-
medad de Alzheimer. El receptor 6 de la serotonina 5-
HT6 se expresa principalmente en áreas cerebrales
implicadas en los procesos cognitivos. El gen que codi-
fica el receptor 6 de la 5-hidroxitriptamina se localiza
en el cromosoma 1.
Las variantes del gen del receptor 5-HT6 parecen ser
factores de riesgo para enfermedad de Alzheimer de
inicio tardío. Así, en China36, en un estudio de asocia-
ción entre el polimorfismo C267T del gen 5-HT6 y la
enfermedad de Alzheimer de tipo esporádico se observa
la asociación entre el genotipo C/T y la enfermedad
(OR = 2,10, p = 0,014). Los resultados sugieren que
el polimorfismo C267T es un factor de riesgo para la en-
fermedad de Alzheimer independientemente de la pre-
sencia de apo E. Sin embargo, estudios posteriores en
población europea no han podido confirmar esos resul-
tados37,38.
Álvarez et al.37, en un estudio de casos y controles,
analizaron la asociación entre el polimorfismo C267T
del gen del receptor 6 (5-HT6) y la enfermedad de
Alzheimer. Estudiaron 173 casos y 102 controles empa-
rejados por edad y sexo, procedentes del País Vasco. El
análisis mostró una mayor frecuencia del alelo 267C
en pacientes con la enfermedad que en controles, aun-
que la diferencia no fue estadísticamente significati-
va. Estos resultados muestran que la asociación del
polimorfismo C267T del gen del receptor 6 (5-HT6)
no se confirma en pacientes procedentes del País Vasco.
Orlacchio et al.38 tampoco demostraron ninguna aso-
ciación entre el alelo 267C del gen 5-HT6 y la enfer-
medad de Alzheimer en pacientes con o sin apo E4.
β
Gen TNF-β
Los procesos de inflamación local asociado a las placas
de amiloide contribuyen a la progresión de la enferme-
dad de Alzheimer de inicio tardío. Los factores de necro-
sis tumoral alfa (TNF-α) y beta (TNF-β) son citoci-
nas inflamatorias implicadas en la respuesta inmunitaria
local que ocurre en el sistema nervioso central de pacien-
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Fernández M et al. Marcadores genéticos en la enfermedad de Alzheimer: genes patógenos y de susceptibilidad
tes con enfermedad de Alzheimer de inicio tardío y su
concentración se encuentra aumentada en los cerebros
de estos pacientes. Se cree que la variación genética de
estos genes puede contribuir al aumento del riesgo de de-
sarrollar la enfermedad o influir en la edad de inicio.
Culpan39 estudió el efecto de los polimorfismos
TNF-α y microsatélites TNF-α y TNF-β en una cohor-
te de 235 pacientes con confirmación de enfermedad
de Alzheimer post mórtem y en 130 controles. Ninguna
de las mutaciones puntuales o los microsatélites inves-
tigados fue un factor de riesgo para la enfermedad. Sin
embargo, cuando se examinaron 308/A, 238/G y
TNF-α2 como un haplotipo 2-1-2 se encontró que este
haplotipo se asociaba significativamente con la enfer-
medad de Alzheimer (p = 0,014), lo que sugiere que
sería protector contra la enfermedad.
Conclusiones
El gen de la APP, las presenilinas, son los únicos genes
patógenos firmemente establecidos hasta el momento.
La apo E es un gen de susceptibilidad. El resto de los
genes descritos en esta revisión son genes candidatos.
Su potencial contribución e impacto en el riesgo de
desarrollar la enfermedad de Alzheimer está aún por
dilucidar.
La identificación del resto de genes permitirá esta-
blecer los episodios patológicos que producen la neu-
rodegeneración. Estos conocimientos facilitarán desa-
rrollar estrategias efectivas para el tratamiento y la
prevención de la enfermedad de Alzheimer, que en un
futuro sean «personalizadas» según el propio genoma
y los factores de riesgo genético. Aunque este objetivo
está aún lejano, la información aportada por los genes
patógenos ya reconocidos sugiere que la manera más
efectiva de prevenir la enfermedad sería disminuyen-
do la producción del Aβ (y particularmente del Aβ42)
o acelerando la «eliminación» o degradación de este
péptido en el cerebro.
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