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Metab Cell. Autor manuscrito; disponible en PMC de octubre de 2014 01.
Publicado en forma editada final como:

NIH-PA Autor Manuscrito
Metab Cell. 2013 de octubre de 1; 18 (4): 470-477. doi: 10.1016 / j.cmet.2013.06.016.
Fibrosis y tejido adiposo Disfunción
Kai Sun 1, Joan Tordjman 2, Karine Clément 3, y Philipp E. Scherer 1,4, # 1 Touchstone Diabetes Center,
Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry
Hines Boulevard, Dallas, TX 75390, EE.UU.
2 Instituto de Cardiometabolismo y Nutrición, Hospital Pitié-Salpêtrière, 75013, París, Francia
3 Inserm, U872, París; Universidad Pierre et Marie Curie de París-6, FR-75013, París, Francia
4 Departamento de Biología Celular de la Universidad de Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX
75390, EE.UU.
Resumen
Fibrosis se aprecia cada vez más como un jugador importante en la disfunción del tejido adiposo. En la rápida expansión del tejido adiposo, la
hipoxia generalizada conduce a una inducción de la HIF1 α que a su vez conduce a un programa transcripcional pro-fibrótico potente. El impacto
fisiopatológico de la fibrosis del tejido adiposo es probable que desempeñe un papel igualmente importante en las alteraciones metabólicas
sistémicas como las condiciones fibróticas juegan en el hígado, corazón y riñón. A continuación, se discuten los avances recientes en nuestra
comprensión de la génesis, la modulación y el impacto sistémico de acumulación excesiva de matriz extracelular (ECM) en el tejido adiposo de
los roedores y seres humanos y el consecuente impacto sobre la disfunción metabólica.
Introducción
La obesidad es una causa primaria de tipo-2 diabetes mellitus (DM2), caracterizado por la disminución o inapropiada secreción de
insulina, la insensibilidad a la insulina y alteraciones metabólicas adicionales, tales como dislipidemia y las funciones hepática
deteriorada. Un paso clave durante la progresión de la inclinación a la estado de obesidad es la rápida expansión del tejido adiposo.
Los adipocitos pueden alcanzar rápidamente el límite difusional de oxígeno debido a la incapacidad de la neo-vascularización para
mantener el ritmo con la expansión del tejido rápido. por lo tanto, la hipoxia es un determinante temprano para la disfunción del tejido
adiposo (Sun et al., 2011). tejido adiposo hipóxico (AT) tiene alteraciones únicas que son probablemente contribuyen hacia el enlace
de la obesidad, con sus comorbilidades. La fibrosis es una característica de la metabólicamente disfuncional AT. Los adipocitos están
rodeados por una red de proteínas de matriz extracelular que sirven como soporte mecánico y que responden a diferentes eventos de
señalización (Khan et al., 2009). El mantenimiento de un alto grado de flexibilidad de la ECM permite que el tejido adiposo se expanda
de una manera sana, sin consecuencias metabólicas adversas. En el transcurso de los desarrollos de la obesidad, aumento de la
fibrosis intersticial en blanco AT (WAT) puede disminuir la flexibilidad ECM y reducir la plasticidad del tejido, que en última instancia
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La correspondencia debe dirigirse a: Philipp E. Scherer, Touchstone Diabetes Center, Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Texas
Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Blvd., Dallas, TX, 75390 a 8549. Philipp.Scherer@utsouthwestern.edu, Tel: 214-648-8715, Fax: 214-648-8720.
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conduce a la disfunción del adipocito. De la nota, la deposición de colágeno anormal, una característica de
desarrollo de la fibrosis en el tejido adiposo, está estrechamente asociada con la inflamación del tejido
caracterizado por la infiltración de macrófagos y muchas otras células inmunes (Sun et al., 2011). El impacto
patológico de la fibrosis y la inflamación en la obesidad y los trastornos metabólicos relacionados con la obesidad
ha sido ampliamente investigado en los últimos años. A pesar de muchas preguntas sin resolver, los estudios de
nuestros laboratorios y otros con diferentes modelos han dilucidado algunos mecanismos moleculares que
subyacen a la desregulación de la adiposo ECM remodelación tisular y su impacto en la disfunción metabólica,
tanto en roedores como en el ámbito clínico. La acumulación de fibrosis es la culminación de varios procesos
patológicos y puede afectar a diferentes órganos, como el hígado, corazón, y riñón (Wynn, 2007). La fibrosis
puede ser también el resultado de la inflamación local. Fibrosis se define generalmente como una excesiva
acumulación de componentes de ECM, que puede resultar de un desequilibrio entre el exceso de síntesis de
componentes fibrilares, tales como los colágenos I, III y VI, y un deterioro en la degradación de estas proteínas.
La generación de componentes de ECM es parte de una etapa de regeneración, fundamental para el reemplazo
de las células muertas o dañadas durante el proceso de reparación, en respuesta a la inflamación. Sin embargo,
si el daño persiste, actores celulares fundamentales, tales como los miofibroblastos permanecen activados y los
componentes fibrilares producen inicialmente para reemplazar el tejido del parénquima normal puede persistir y
acumularse en el tejido, dando lugar a la aparición fibrótica característica. Así,
Componentes de ECM adiposo
Dado que la función de la ECM depende fuertemente en su ensamblaje molecular, es importante saber que los componentes
están involucrados en la formación de ECM adiposo. Los estudios indican que la fibronectina y colágenos son las proteínas
más abundantes de fibras intersticiales y las membranas basales pericelulares en AT. Entre estos componentes, los
colágenos de tipo I proporcionan el marco ECM importante necesario para sostener la estructura y función de los tejidos
mesenquimales. Si bien este tipo de colágeno ha sido considerado para ser resistente a la proteolisis, se han reportado varias
metaloproteinasas de la matriz (MMPs) para digerirlo en ciertas circunstancias durante el desarrollo o progresión de la
enfermedad crónica (Stamenkovic,
2003). Otra proteína ECM importante en el tejido adiposo es el colágeno VI, cuyas subunidades están altamente regulados en los
adipocitos, tanto a nivel de la expresión génica y en el nivel post-traduccional. Debido a sus contribuciones fundamentales para la
estabilidad de ECM, colágeno VI ha sido ampliamente estudiado por nuestro laboratorio con diferentes modelos de ratón (Khan et al,
2009;. Park y Scherer,
2012). VI colágeno maduro se compone de tres subunidades: α 1, α 2, y α 3. Se requieren Todas estas subunidades para la
formación estable de la proteína. A ratones desafiantes que carecen de colágeno VI, ya sea con una dieta alta en grasas o con
una ob / ob mutación, se encontró que estos ratones han deteriorado estabilidad ECM y fibrosis del tejido adiposo, por lo tanto
reducida. Además, los parámetros metabólicos locales y sistémicas se mejoran, a pesar de un aumento en el tamaño de los
adipocitos, tanto en el contexto del desafío dieta alta en grasas o en el fondo de la ob / ob mutación. Esto sugiere que AT fibrosis
causada por un exceso de colágeno VI es un determinante importante de la desregulación metabólica. Las tarifas reducidas de
necrosis de adipocitos y una reducción concomitante de la infiltración de macrófagos también se observaron en ausencia de
colágeno VI. Estos fenotipos metabólicos mejorados pueden racionalizarse con un modelo en el que la ECM desestabilizado
conduce a la reducción del estrés mecánico en los adipocitos en rápida expansión. Es importante destacar que, se informó
recientemente de que el dominio C5 carboxilo-terminal de la α 3 cadena se escinde proteolíticamente de la VI colágeno (Col6)
microfibrillas en el tejido de grasa obesos (Park y Scherer, 2012). Aunque los detalles de este evento de escisión y las enzimas
proteolíticas que participan aún no se han identificado, el escindido dominio C5 que nos referimos como endotrophin, aumentar
eficazmente s fibrosis, angiogénesis y la inflamación a través de la activación del TGF β y vía

reclutamiento de macrófagos y células endoteliales en el tejido tumoral. Como resultado, endotrophin no sólo es un potente contribuyente
a la disfunción del tejido adiposo en el contexto de las dietas altas en grasa, sino que también contribuye a un crecimiento más eficaz de
células de cáncer de mama que se infiltran en el estroma adiposo de la glándula mamaria. Además, está íntimamente involucrado en la
causa de una mayor resistencia a los agentes quimioterapéuticos (Park, 2013).
La dinámica de la fibrosis son estrictamente regulados por MMPs, una familia de endopeptidasas neutras que escinden
proteínas colágenas, permitiendo de este modo la remodelación de ECM. Entre 28 miembros en la superfamilia de MMP, el tipo
de membrana 1 MMP (MT1-MMP, también conocido como MMP14) juega un papel importante en la remodelación de ECM de
AT (Chun et al., 2006). MT1-MMP es necesaria para la modulación de colágenos pericellular ajustados para permitir
preadipocitos crezcan fuera del estroma. La ausencia congénita de MT1-MMP perjudica el desarrollo WAT, causando con ello
un fenotipo lipodistrófica en el adulto. Varias otras MMP, incluyendo la MMP-3, -9,
- 11, -12, -13, -16 y -24 son también altamente expresado en AT y sus niveles son moduladas en diferentes condiciones
fisiológicas. Si bien hay varios modelos de mutaciones nulas genéticos de MMPs en el ratón que conducen a la obesidad o
la resistencia a la insulina, sus funciones específicas en obesos a permanecer a ser estudiada posteriormente.
los mecanismos subyacentes que conducen a la acumulación excesiva de ECM
El papel de HIF1
¿Cuál es el origen de esta tensión que prevalece ECM? La evidencia de nuestro y otros laboratorios sugieren que la hipoxia es un
factor desencadenante importante para la inducción de ECM. Hemos observado en modelos de roedores que dentro de pocos días de
alimentación dieta alta en grasas, la duplicación de la zona de células de grasa se puede observar en algunas almohadillas de grasa, la
creación rápida de un estado hipóxico locales (Halberg et al., 2009a). Como resultado, HIF1 α se induce en AT. A diferencia de su acción
en los tejidos tumorales, HIF1 α falla para solicitar una respuesta pro-angiogénico eficaz en el tejido adiposo. Este es el caso incluso si
un casete transgénico se suministra que impulsa la expresión de un papel dominante, activo HIF1 α en el tejido adiposo. A pesar de estas
condiciones, HIF1 α no es aún capaz de inducir un programa angiogénico en los adipocitos. En cambio, la presencia de HIF1 α induce un
programa transcripcional alternativa, que implica principalmente una mayor síntesis de componentes de la MEC, lo que conduce
finalmente al desarrollo de fibrosis. HIF1 α también puede inducir un cambio en el estado redox celular, que a su vez afecta a enzimas
implicadas en la reticulación del colágeno y la estabilización, tales como la lisil oxidasa (LOX) y prolil-4-hidroxilasa (Mariman y Wang,
2010).
Recientemente, hemos demostrado, además, que esta respuesta fibrótica en las almohadillas de grasa obesidad se puede prevenir con
eficacia ya sea por el uso de un producto químico HIF1 α inhibidor (PX-478), o por la sobreexpresión de un dominante- negativo HIF1 α mutante
(Sun et al., 2013). La inhibición de la HIF1 α se asocia con mejoras metabólicas, incluso bajo un alto desafío dieta rica en grasas. Estos
datos ponen de relieve aún más el papel crítico de HIF1 α en el aumento de la respuesta fibrótica, un aspecto integral de la disfunción del
tejido adiposo asociada a la obesidad.
proteínas HIF1 regulan la respuesta a la disponibilidad de oxígeno en el nivel transcripcional en el tejido adiposo
humano, así (Karpe et al., 2002). Como tal, la expresión génica de HIF1 α está regulado en subcutánea AT de los sujetos
obesos (Cancello et al., 2005). Similar señalización HIF1 disfuncional como se ve en roedores parece prevalecer en AT
humana, así (Halberg et al, 2009a;.. Jiang et al, 2011; Krishnan et al, 2012).. En general, estas observaciones sugieren
un papel importante de la oferta local de oxígeno y el consumo para la salud general del tejido adiposo. Además,
sugieren una implicación de procesos moleculares HIF impulsada dirigida a mantener la homeostasis del tejido en
humanos AT, así (Goossens et al.,
2011).

Otros modelos de la acumulación excesiva de ECM
Las funciones de las proteínas ECM y sus enzimas modificadoras (proteinasas) en AT también se han investigado en otros
modelos de ratón. En db / db ratones, una variedad de colágenos (tipo principalmente
I, IV y VI) se encuentran a acumularse anormalmente en el WAT del epidídimo (Liu et al., 2009). Por otra parte, la ablación
genética de MT1-MMP provoca la formación de una red rígida de fibrillas de colágeno y deteriora la génesis de los adipocitos
(Chun et al., 2006). adipocitos hipotróficos también se han observado en ratones que son nulo para una glicoproteína llamada
SPARC (secretada ácida glicoproteína rica en cisteína), que es críticamente involucradas en la síntesis de ECM. Por otra parte,
el problema de la acumulación de ECM asociada a la obesidad también se ha tratado farmacológicamente. Más apoyo a la
función de la ECM en la patogénesis de la obesidad desarrollo, hemos demostrado que las acciones anti-diabéticas eficaces de
PPAR γ agonistas, tales como tiazolidinedionas, están mediadas al menos parcialmente, mediante el aprovechamiento de las
acciones anti-fibróticos potentes de PPAR γ en los adipocitos y macrófagos (Khan et al., 2009) a través de la supresión de la
transcripción de colágenos. Todos estos datos de diferentes modelos de relieve que la acumulación excesiva de ECM es una
característica de expansión almohadilla de grasa “poco saludable”, patológicamente desafiado.
Correlaciones con otras características patológicas de tejido adiposo
Los adipocitos que se encapsulan en un ECM apretado “cáscara” pierden sus funciones propias en las almohadillas de grasa y
se someten a necrosis en aumento de la frecuencia. Después de la muerte celular, las grandes gotas de lípidos remanentes
permanecen en el tejido durante varias semanas. adipocitos vivo disfuncionales que rodean las gotitas de lípidos impulsan la
infiltración de macrófagos, neutrófilos, linfocitos y mastocitos, iniciando un entorno pro-inflamatoria local. Los macrófagos en el
tejido adiposo se diferencian en dos grandes subtipos funcionales: M1 y M2 macrófagos. La clase M1 se refiere al subtipo
activado clásica,, pro-inflamatoria inducida por T H1 citoquinas, tales como IFN γ, LPS y TNF α, en última instancia conduce a la
citotoxicidad y lesión de tejidos; en contraste, M2 es una subclase inactivada de células dirigidas para la supresión inmune.
Estas células son activados alternativamente por T H2 citoquinas, tales como IL-4, IL-13, IL-10 y TGF β. gotitas de lípidos en AT
fibrótica están rodeados predominantemente por los macrófagos de tipo M1. De hecho, los macrófagos M1 se ha demostrado
con frecuencia a agregarse y estructuras de corona-como de formulario (CLS) que rodea los adipocitos necróticos en etapas
avanzadas de la disfunción del tejido (Sun et al., 2011) (Fig. 1). En apoyo de esta noción, varios informes ponen de manifiesto
correlaciones significativas entre colágeno VI α 3 y la inflamación crónica, basado en el aumento de la infiltración de macrófagos
M1 (Pasarica et al., 2009). El fenómeno de la infiltración de macrófagos reducida en AT en el colágeno VI - / - ratones destaca
aún más la relación causal entre ECM, la supervivencia de adipocitos e inflamación (Khan et al., 2009).
Además, la inflamación en los obesos AT causada por la hipoxia puede conducir a una mayor, más excesiva acumulación de
ECM local (Fig. 1), lo que lleva a un mecanismo de alimentación hacia adelante para la síntesis de ECM. La hipoxia hasta regula
genes inflamatorias clave, incluyendo IL-6 y la inflamación macrófagos, factor 1 (MIF1) a través de HIF1 α inducción. inflamación
de bajo grado en WAT obeso puede estimular una mayor acumulación de fibrosis intersticial (Henegar et al., 2008). En el tejido
de grasa inflamado, ambos adipocitos (principalmente pre-adipocitos) y se infiltraron en macrófagos expresan y secretan
colágenos. Los niveles secretados son estrictamente regulados por la diafonía entre los macrófagos y los preadipocitos en
diferentes condiciones fisiológicas y patológicas (Keophiphath et al., 2009).
Mientras está bien establecida la fuerte relación que une los procesos inflamatorios a los componentes de remodelación de
ECM, una relación causal entre la inflamación y fibrosis en el progreso de la fisiopatología de la obesidad queda por definir
en el contexto de la obesidad y lipodistrofia. Un análisis detallado del curso transcurso de 20 días de alimentación dieta alta
en grasas mostró que el programa de fibrosis se induce desafío dieta alta en grasas, poco después,

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mientras que la infiltración de macrófagos y la inflamación asociada aparecen mucho más tarde en el proceso (Halberg et al.,
2009a). Basándose en estos datos y una revisión exhaustiva de la literatura, favorecemos un modelo en el que la inflamación está
convirtiendo en un fenómeno de conducción solamente en etapas posteriores en el curso de la disfunción del tejido adiposo, en
respuesta a un entorno más fibrótico (Fig. 1). Independientemente de su tiempo exacto de la iniciación, un aumento crónico
excesivo del tono inflamatoria local es un mediador clave para el principal secuelas aguas abajo de la disfunción metabólica en el
tejido adiposo.
La fibrosis anormal en AT también está vinculada directa o indirectamente a muchos otros cambios patológicos a nivel local,
acontecimientos que finalmente tienen un impacto sistémico también. Por ejemplo, la acumulación patológica de ECM contribuye a un
mayor nivel de señalización a través de las integrinas, contribuyendo al medio ambiente metabólicamente desfavorable observado
generalmente en las almohadillas de grasa fibróticas; aumento de la fibrosis intersticial en WAT también interrumpe la comunicación
célula-célula, un mediador crítico de la expansión de la almohadilla de grasa en respuesta a la sobrecarga de calorías. La naturaleza rígida
de estas almohadillas de grasa fibróticas solicita flexibilidad física y metabólica limitada, lo que resulta en la deposición de lípidos ectópico
en tejidos periféricos, tales como el músculo y en el hígado (Savage et al., 2007).
Las correlaciones con resistencia a la insulina
Mientras que la inflamación local excesivo en AT se relaciona con resistencia a la insulina sistémica al menos en los
roedores, las conexiones temporales y mecanicistas que inician fibrosis antes de la inflamación todavía no se han
trabajado en detalle hasta el momento. Por otra parte, mientras que la infiltración de la obesidad asociada de
monocitos y macrófagos en AT se ha estudiado ampliamente (Sun et al, 2011;.. Weisberg et al, 2003), no queda
claro si esta infiltración de células inmunes es estrictamente secundaria a una necrosis concomitante de los
adipocitos durante la expansión de grasa, o si es el resultado de un perfil anormal de la secreción de quimioquinas
por los adipocitos ECM-cargado, o una combinación de los dos. procesos en etapa tardía relacionados con la
interacción entre la inflamación del tejido adiposo y sensibilidad a la insulina se entienden mejor. Mecánicamente, α ( Hotamisligil
et al., 1993), c-jun N-terminal quinasa (Hirosumi et al., 2002), y varios activadores de NF κ B (Yuan et al., 2001).
Específicamente, TNF α induce la fosforilación de la serina de sustrato receptor de insulina 1 para inhibir la
señalización de la insulina vías, que finalmente resulta en resistencia a la insulina (Hotamisligil et al., 1993). De nota,
Toll-like receptor 4 (TLR4), expresado en tanto los macrófagos y adipocitos, es un jugador clave que conduce a la
inducción o supresión de genes que orquestan la respuesta inflamatoria (Shi et al., 2006). Hay muchos niveles
adicionales en el cual un adipocito puede experimentar estrés celular causada por un ECM más prominente. Por
ejemplo, como células endocrinas activas, adipocitos secretan muchos factores que juegan papeles críticos en la
sensibilidad a la insulina sistémica. Las perturbaciones dentro de esta “huella digital secretora” de factores derivada
de los adipocitos, como consecuencia de un ECM más prominente, pueden conducir a una reducción adicional de
adipoquinas beneficiosos, tales como la adiponectina,
origen celular de la ECM: adipocitos frente a los macrófagos?
Las contribuciones cuantitativas de diferentes tipos de células hacia los depósitos fibróticos en el tejido adiposo son difíciles de
establecer. Está claro sin embargo que no existe un único tipo celular predominante responsable de la síntesis de ECM. adipocitos
de gran tamaño son el tipo celular predominante en masa en el tejido adiposo hipóxica. Sin embargo, los preadipocitos y
macrófagos son actores centrales, así y es probable que superan en número a los adipocitos. In vitro estudios sugieren que los
preadipocitos en contacto a las células inflamatorias, tales como macrófagos, pueden ser los “productores de” alto nivel de
moléculas ECM selectivos, tales como colágeno I, tenascina-C y la fibronectina y su receptor α 5integrin, así como la activina A
como se ve en WAT de los individuos obesos (Keophiphath et al.,
2009). Mientras tanto, los macrófagos se encuentran para ser los “reguladores” maestro de fibrosis. Ellos producen mediadores
solubles que incluyen factor de crecimiento transformante β 1 (TGF β 1) y plaquetas

factor de crecimiento derivado de (PDGF) que activan directamente los fibroblastos, y la dinámica de control ECM mediante la
regulación del equilibrio de diversas MMP y sus inhibidores (Song et al., 2000). Los macrófagos también regulan la fibrogénesis por la
liberación de quimioquinas que atraen a los fibroblastos y otras células, inflamatorias. Con su potencial para actuar tanto en una
capacidad de pro- y anti-fibrótico, así como su capacidad para regular la activación de miofibroblastos, macrófagos están totalmente
integrados en todas las etapas del proceso fibrótico. La observación de que el nivel de acumulación de mastocitos se asocia con la
acumulación de colágeno en los obesos AT sugiere que estas células contribuyen a la remodelación adiposo (Divoux et al., 2012). Ya
sea que los mastocitos promover o degradar colágenos en depósitos adiposos se desconoce. Por último, no podemos excluir que los
adipocitos
per se podría contribuir a la producción de fibrosis como se ilustra por la intrincada relación entre los adipocitos y el
colágeno pericelular en el parénquima adiposo obesos (Divoux et al.,
2010). Es de destacar en este contexto son las similitudes y diferencias en la respuesta fibrótica en el hígado. La principal fuente para los
componentes de ECM en el hígado es el de las células estrelladas. Sorprendentemente, el de las células estrelladas, en su estado
quiescente, inactivo, expresa un perfil transcripcional similar a la de los adipocitos. Tanto la adiponectina y PPAR γ, dos marcadores de
adipocitos arquetípicas, son importantes para sujetar las células estrelladas en su estado inactivo “adipocito-like” (Shafiei et al., 2011).
Tras la activación por diversos insultos, estas células estrelladas se convierten en miofibroblastos y liberan su programa fibrótica
completo. Los tipos específicos de células implicadas y la progresión paso a paso de un no-fibrótico a un estado fibrótico por lo tanto,
difieren significativamente entre el tejido adiposo y el hígado.
Relación con la angiogénesis
La angiogénesis juega un papel crítico en la saludable en expansión (Sun et al., 2012). deposición excesiva de ECM puede
afectar a las propiedades angiogénicas de AT. Además de generar una mayor rigidez a la vasculatura, el ECM puede promover o
inhibir la angiogénesis directamente. Por ejemplo, colágeno IV, una proteína de membrana basal de los vasos sanguíneos
principales, inhibe el surgimiento inicial de los vasos durante la angiogénesis. Muchos otros componentes de ECM también
juegan un papel en este proceso. Se espera que estos componentes de la MEC para hacer el tejido más rígido y menos
complaciente para la expansión de los adipocitos y proliferación capilar. Como resultado, la densidad capilar en el tejido adiposo
de los obesos se reduce y se acompaña de vasos más grandes, disfuncionales. La expresión regulada de los objetivos de HIF1 α
( hipoxia factor-1 de inducible α), el principal factor de transcripción mediación de las respuestas hipóxicas, sigue siendo
controvertido en el tejido adiposo obeso. Algunos estudios en ratones y modelos humanos descritos arriba o hacia abajo
regulación de VEGF durante la expansión del tejido adiposo, mientras que algunos otros grupos informan de un aumento en HIF1 α
objetivos, tales como thrombospondin- 1 y PAI-1 (Miranda et al, 2010;.. Voros et al, 2005)
Paradójicamente, encontramos que endotrophin, puede estimular la angiogénesis en los tumores a través del reclutamiento de las células
precursoras endoteliales, mientras que al mismo tiempo tener potentes propiedades pro-fibróticos (Parque y Scherer, 2012).
Varios estudios han sugerido un suministro de oxígeno anormal en obesos a los de los seres humanos. Flujo adiposo sanguíneo del
tejido (ATBF) o el oxígeno a presiones parciales se han medido. Uso de xenón radiactivo, un primer informe en 1966 demostró una
reducción en el aclaramiento de radioisótopos en AT subcutánea obesos (Larsen et al., 1966). Un estudio usando un electrodo
polarográfico para medir la tensión de oxígeno subcutánea ha demostrado que AT subcutánea obeso es hipóxica (Kabon et al., 2004).
En los seres humanos, la reducción ATBF se correlaciona con el estado de sensibilidad a la insulina de los sujetos (Jansson et al.,
1998). Por otro lado, también se propuso recientemente que adiposo obeso puede ser hiperóxica bajo algunas condiciones y las
aberraciones de la entrega de oxígeno están relacionadas con anomalías en el consumo de oxígeno (Goossens et al., 2011). Otro
artículo reciente sugiere que con el aumento de índice de masa corporal, hay una reducción global en la entrega de oxígeno al tejido
adiposo. Para un determinado índice de masa corporal, había por lo menos una variación de 5% de la saturación arterial de oxígeno
en sangre. Sin embargo, los autores no pudieron encontrar

firmas obvias relacionadas con hipoxia-metabólicas en este grupo de sujetos compuesto por una mayoría de las personas
simplemente con sobrepeso mayoría de los magros o en Hodson (et al., 2013). Además, en estos casos, la estructura del tejido
adiposo no fue explorado en detalle. A diferencia de en los roedores, no se ha establecido una relación directa entre las mediciones
de local de AT hipoxia y humanos a fibrosis. Un vínculo indirecto ha sido propuesto por Pasarica et al., Donde las medidas de
presión de oxígeno AT en sujetos delgados / sobrepeso y obesidad a través de una inserción directa de un electrodo de Clark
polarográfico, se correlaciona negativamente con los niveles de mRNA de colágeno VI (Pasarica et al., 2009 ). Sólo un estudio
evaluó la acumulación de macrófagos en AT y la lesión hepática en sujetos obesos con hipoxia intermitente crónica resultante de la
apnea del sueño obstructiva crónica. La apnea del sueño es un factor independiente de resistencia a la insulina y la dislipidemia.
Considerando que la hipoxia sistémica se asocia con el hígado fibro-inflamación, que no empeoró la acumulación de macrófagos
inducida por la obesidad en los depósitos de AT en más de cien sujetos mórbidamente obesos (Aron-Wisnewsky et al., 2012),
aunque el enlace con fibrosis depot no se exploró en este estudio. Los estudios futuros tendrán que establecer mejores vínculos
potenciales entre la acumulación de la fibrosis del tejido adiposo y la entrega de oxígeno alterada en el tejido adiposo en la grasa
humana.
manifestaciones estructurales y clínicos de fibrosis en el tejido adiposo humano
Los procesos fundamentales que conducen a fibrosis son similares en roedores y tejido graso humano. En caso de desarrollo
excesivo de AT en la obesidad humana, las condiciones están orientados hacia un estado que favorece la deposición de la fibrosis.
Un balance de energía la promoción del desarrollo de la obesidad positivo crónica induce AT modificaciones con hipertrofia de
adipocitos y la hiperplasia, la acumulación de células inmunes y la neovascularización (Rutkowski et al., 2009). Estas modificaciones
morfológicas conducen a la remodelación de ECM con degradación de la ECM existente y la producción de nuevos componentes de
la MEC. El descubrimiento de que tal proceso podría ser alterada en el tejido adiposo humano de sujetos obesos inicialmente se
derivó a partir del examen de las firmas transcriptomic de depósitos de AT de sujetos delgados y obesos que experimentan variación
de peso. Hay una desregulación de muchos componentes de ECM en AT de obesos en comparación con los sujetos inclinarse
(Henegar et al, 2008;.. Mutch et al, 2009). redes de genes ECM están estrechamente asociados con las redes de genes inflamatorios.
Sobrealimentación experimentos en humanos sugieren que los primeros cambios en los genes de ECM se producen en el aumento
de peso moderado, con tendencias hacia el depósito de colágeno y la neovascularización en AT subcutánea (Alligier et al., 2012).
Otros experimentos de inmunohistoquímica confirmaron que la acumulación de fibrosis es una característica estructural de obesos AT
humana y destacaron una relación espacial estrecha entre la fibrosis y células inmunes acumulación. La cuantificación de los
colágenos fibrilares totales por picrosirius tinción con rojo reveló cantidades más elevadas, tanto en AT subcutánea y visceral en los
obesos en comparación con los sujetos delgados (Fig. 2). La cantidad de acumulación de colágeno en estos dos depósitos se vincula
positivamente y, a veces parece estar atrapado en estos depósitos de colágeno, ya que son negativos para una mancha perilipin
adipocitos moribundas (Divoux et al., 2010). Mientras que los grandes paquetes de colágenos se observan a través del parénquima
adiposo, la acumulación de colágeno alrededor del adipocito (es decir, “colágenos periadipocyte”) era particularmente característico
de la obesidad. Se encontraron relaciones entre la acumulación de colágeno y tamaño de los adipocitos en el tejido adiposo de los
niños y adultos. El colágeno I, III y VI aparecí particularmente abundante en los obesos AT (Divoux et al., 2010). Los colágenos
también se acumulan alrededor de los vasos (Divoux et al, 2010;.. Spencer et al, 2011) (Fig. 2). Una contribución genética al
desarrollo de condiciones pro-fibróticos en obesos a los que no se puede excluir. GWAS se acerca en otros tejidos fibróticos
propensas, como el hígado fibro-inflamación, han llevado al descubrimiento de la variante PLNA3 (Sookoian y Pirola, 2011). Sin
embargo, no hay estudios actuales en GWAS la obesidad han proporcionado pruebas convincentes de que los genes pro-fibróticos
contribuyen (Sandholt et al., 2012). Una razón puede ser debido a fenotipificación empleada en estos estudios, ya que la mayoría de
los esfuerzos GWAS han investigado la contribución genética de índice de masa corporal o adiposidad visceral en el

cohortes examinados, pero no se centraron en AT específicos fenotipos, tales como la inflamación y la fibrosis asociada a la
obesidad.
Las consecuencias clínicas de la fibrosis AT
El estudio de impacto causal de la acumulación de fibrosis AT en las complicaciones relacionadas con la obesidad es difícil de
evaluar debido a la naturaleza correlativa de los estudios de investigación en los estudios en humanos. Bioinformática análisis
del transcriptoma AT han demostrado una fuerte correlación positiva entre el IMC, AT inflamación y ECM genes en la obesidad
mórbida (Mutch et al., 2009).
La relación entre AT fibrosis y resistencia a la insulina fue documentado en un estudio en humanos en los que la expresión de
colágeno VI fuertemente correlacionada con el deterioro metabolismo de la glucosa (Pasarica et al., 2009). Estos datos fueron
apoyados por un estudio más reciente que demuestra un aumento en componentes de la MEC, así como grandes vasos y
capilares en AT subcutánea de sujetos obesos resistentes a la insulina en comparación con un grupo de control magra (Spencer
et al., 2011).
El descubrimiento de que la rápida inducción de la resistencia a la insulina por la sobrealimentación aguda conduce a la inducción
transcripcional de genes ECM (Tam et al., 2010) sugiere que la remodelación del colágeno y resistencia a la insulina son susceptibles de
ser vinculados en humanos AT también. Mínimamente, la inducción ECM podría ser un resultado de la adaptación AT en este contexto
clínico específico.
En la obesidad mórbida, se encontró ninguna asociación entre la acumulación de fibrosis y marcadores de resistencia a la insulina.
Además, la acumulación de colágeno en los depósitos viscerales y subcutáneos puede tener un impacto diferencial sobre las
complicaciones subsiguientes. La acumulación de fibrosis en los depósitos viscerales se asoció negativamente con los triglicéridos
circulantes. asociación multivariable, triglicéridos en suero, la fibrosis del tejido visceral y tamaño de los adipocitos estaban
estrechamente relacionados, lo que sugiere que la fibrosis visceral puede afectar los niveles circulantes de triglicéridos mediante la
limitación de tamaño de los adipocitos. Los pacientes obesos con el tamaño celular de adipocitos medio menor manifiestan un mejor
perfil de lípidos en plasma. Esto está de acuerdo con las recientes observaciones de Arner y colegas muestran que las mujeres con
hipertrofia de los adipocitos tienen un perfil metabólico más adverso que las mujeres con hiperplasia celular en un comparables los
niveles de IMC (Arner et al., 2010). La generación de fibrosis visceral podría contribuir a limitar la expansión de los adipocitos, actuando
así como un mecanismo de adaptación que contribuye a ralentizar el efecto negativo de la hipertrofia de los adipocitos. Sin embargo,
estas relaciones no se podrían establecer en el tejido adiposo subcutáneo. Los mecanismos y la cinética de la acumulación de depósito
fibróticas son desconocidos y difíciles de abordar en los seres humanos. Clínicamente, la fibrosis es más abundante en subcutánea que
en los depósitos viscerales donde la acumulación de células inflamatorias es mayor, aunque la naturaleza de la fibrosis en estos dos
depósitos es muy diferente. Curiosamente, la acumulación de fibrosis en el tejido adiposo subcutáneo podría afectar los resultados de
pérdida de peso después de la cirugía bariátrica. Los pacientes sometidos a cirugía de bypass gástrico experiencia de una situación que
conduce a la pérdida de masa grasa y adipocitos drástica contracción. Los sujetos con fibrosis más en su AT pierden menos masa grasa
durante los siguientes 12 meses enviar cirugía. Si bien este modelo quirúrgico es extremadamente eficaz para la rápida pérdida de masa
grasa en pacientes obesos, existe una importante variabilidad individual en la respuesta a la intervención (Buchwald et al., 2004).
Clásicamente, los sujetos con mayor IMC pre- cirugía de perder más peso y masa grasa enviar
cirugía bariátrica (Flancbaum et al., 1997). La edad y la situación metabólica también explican los diferentes perfiles de pérdida de peso
(Campos et al., 2008). Sorprendentemente, en este estudio, mientras que los pacientes tenían un IMC más alto, que tenía un perfil de
pérdida de grasa menos favorable. Este grupo también muestra altos niveles de IL-6. Si la fibrosis subcutánea podría ser utilizado como
buena e independiente predictor de pérdida de peso en los estudios de intervención quirúrgica o dietéticos merece más atención,
obviamente, en grupos más grandes de los individuos y los desafíos nutricionales alternativos. Promover

También es necesaria la exploración para seguir la evolución de los depósitos fibróticos después de la pérdida de peso y para
evaluar la relación entre la fibrosis y AT rigidez (Fig. 2).
Las intervenciones terapéuticas: estilo de vida, la cirugía y farmacológico
La cuestión de la reversibilidad de la fibrosis es crucial en varios estados de la enfermedad y los esfuerzos iniciados en las
nuevas intervenciones farmacológicas o ambientales. Muchos estudios evaluaron las mejoras o el empeoramiento de la fibrosis
en el hígado enviar Cirugía bariátrica. Los resultados son ambiguos. Algunos grupos han descrito un ligero aumento de la fibrosis
en pacientes que eran malos respondedores a la cirugía bariátrica (Mathurin et al, 2006;. Mathurin et al., 2009). Otros
describieron una disminución en la expresión de genes ECM, el apoyo a los efectos beneficiosos de los procedimientos
quirúrgicos actuales (Barker et al, 2006;. Dixon et al, 2006; Klein. Et al., 2006).
En cuanto a la reversibilidad de la fibrosis AT durante la pérdida de peso, la cuestión no se resuelve totalmente. análisis
Transcriptomic y evaluación histológica de fibrosis subcutánea AT en pacientes obesos antes de la cirugía bariátrica y los
mismos pacientes de 2 años después de la cirugía bariátrica han sugerido que la fibrosis no se revierte después de la pérdida
de peso (Cancello et al.,
2013) y es probable que tome un tiempo muy largo para llegar a los niveles de referencia.
terapias anti-fibróticos son un foco importante en la enfermedad hepática. Los estudios sobre anti-TGF β y la activación de PPAR γ vías
están en curso. El proceso de turn-over de fibrosis AT necesita ser mejor comprendida con el fin de desarrollar intervenciones
farmacológicas para prevenir o para inhibir la fibrosis en la obesidad humana.
Además, los vínculos entre la lipodistrofia y la acumulación de fibrosis se han descrito anteriormente. Por ejemplo, los
ratones que sobreexpresan un TGF humano constitutivamente activa β 1 desarrollaron un fenotipo pro-fibrótico en el hígado,
riñón y tejido adiposo, y expuesto en ese caso una severa reducción en la acumulación de la masa de grasa corporal con
un fenotipo reminiscencia de lipodistrofia (Clouthier et al., 1997). En los pacientes con lipodistrofia (ya sea debido a
mutaciones genéticas o una terapia anti-VIH), fibrosis mejorada, combinados con adipocitos de pequeño tamaño, se ha
descrito, sin ninguna evidencia de un aumento de la angiogénesis. Mientras que una descripción precisa de la composición
de depósito fibrótica o la cinética de la deposición de la fibrosis en el contexto de estas lipodistrofias aún no se ha descrito,
esto representa otro ejemplo de una asociación de fibrosis con condiciones patológicas (Bereziat et al.,
2011).
Observaciones finales
Fibrosis se aprecia cada vez más como una importante característica de tejido adiposo disfuncional. Evaluados ya sea bioquímicamente
como hidroxiprolina total del tejido, o histológicamente como un tricrómico o picrosirius mancha roja, encontramos los niveles rutinariamente
para ser asociados con la condición metabólica global de la almohadilla de grasa, es decir, la capacidad del tejido adiposo para adaptarse a
las cambiantes condiciones de nutrientes. Al igual que con muchos otros tejidos, agentes anti-fibróticos de gran alcance que no sólo
prevenir la formación de fibrosis, pero en cierta medida tienen el potencial de revertir, la promesa de impulsar mejoras metabólicas
importantes, pero no estarán disponibles hasta la fecha. Por otra parte, una mejor comprensión de lo que las fuerzas impulsoras son
críticos para la inducción de la ECM en el tejido adiposo promete ser un área fructífera de investigación de la diabetes en un futuro próximo.
Expresiones de gratitud
Los autores agradecen a sus colegas en Touchstone centro de la diabetes, especialmente Stephen Spurgin y Michael Neinast en busca de ayuda. Los autores fueron
apoyados por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R01-DK55758 y P01DK088761-01 a
PES) y la Fundación de Investigación de Diabetes Juvenil (JDRF 17-2012-36 a PES), así como por la Agencia Nacional Francesa de Investigación
(ANR-Adipofib), Fundación para la Investigación Médica (FRM) y la Asistencia Pública de Paris, APHP (Contrato de Investigación clínica, fibrota
CRC) para KC

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Figura 1. modelos propuestos para las etapas secuenciales que conducen a la fibrosis del tejido adiposo y la disfunción
metabólica
expansión almohadilla de grasa obesos conduce rápidamente a un estado hipóxico. Como resultado, HIF1 α es inducida. (1). todo un
conjunto de genes de “respuesta fibrótica”, incluyendo colágenos y sus enzimas biosintéticos, tales como LOX, son dramáticamente
hasta reguladas en estas condiciones. Esta regulación se traduce en el desarrollo anormal de ECM, que conduce a la fibrosis local, lo
que provoca la necrosis de los adipocitos. Los adipocitos perdidas, entonces atraen proinflamatorias activadas clásicamente
macrófagos M1 que en última instancia conducen a la inflamación y la disfunción metabólica. (2). Otros modelos sugieren que HIF1 α también
pueden inducir directamente factores proinflamatorios, tales como IL6 y MIF, que a su vez provoca la infiltración de macrófagos M1.
Los preadipocitos, los macrófagos y las interacciones entre estos tipos de células en última instancia producen componentes fibróticas,
que finalmente conducen causar la expansión patológica de las almohadillas de grasa.

Figura 2. Los niveles más altos de la fibrosis en obesos en comparación con los sujetos delgados tanto en AT subcutánea y visceral
Mórbida sujetos obesos con más fibrosis en su tejido adiposo subcutáneo pierden masa menos grasa a los 3, 6 y 12 meses después de la
derivación, lo que sugiere que la fibrosis podría ser utilizado como un predictor buena e independiente de la pérdida de peso después de
las intervenciones quirúrgicas. Las flechas indican fibrosis pericelular. Los datos se representan como media +/- SEM.

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Metab Cell. 2013 de octubre de 1; 18 (4): 470-477. doi: 10.1016 / j.cmet.2013.06.016.

Fibrosis y tejido adiposo Disfunción

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Componentes de ECM adiposo

Metab Cell. Autor manuscrito; disponible en PMC de octubre de 2014 01.

causa de una mayor resistencia a los agentes quimioterapéuticos (Park, 2013).

los mecanismos subyacentes que conducen a la acumulación excesiva de ECM

tejido adiposo asociada a la obesidad.

Metab Cell. Autor manuscrito; disponible en PMC de octubre de 2014 01.

Otros modelos de la acumulación excesiva de ECM

Correlaciones con otras características patológicas de tejido adiposo

Metab Cell. Autor manuscrito; disponible en PMC de octubre de 2014 01.

en tejidos periféricos, tales como el músculo y en el hígado (Savage et al., 2007).

Las correlaciones con resistencia a la insulina

origen celular de la ECM: adipocitos frente a los macrófagos?

Metab Cell. Autor manuscrito; disponible en PMC de octubre de 2014 01.

Relación con la angiogénesis

Metab Cell. Autor manuscrito; disponible en PMC de octubre de 2014 01.

manifestaciones estructurales y clínicos de fibrosis en el tejido adiposo humano

Metab Cell. Autor manuscrito; disponible en PMC de octubre de 2014 01.

Las consecuencias clínicas de la fibrosis AT

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Las intervenciones terapéuticas: estilo de vida, la cirugía y farmacológico

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