SERVICIO DE ENDOCRINOLOGIA METABOLISMO Y NUTRICION

“ FAUSTO GARMENDIA LORENA ”

HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO

CURSO MEDICINA III

TEMA : NEOPLASIAS ENDOCRINAS MULTIPLE

GONZALO MIRANDA MANRIQUE

MEDICO ENDOCRINOLOGO HNDM
MAGISTER EN DOCENCIA E INVESTIGACION DE SALUD
MARZO 2020
 AGENDA

INTRODUCCION
MEN 1
MEN 2
CONCLUSIONES
 1. INTRODUCCION
Neoplasia endocrina múltiple tipo 2|NEM 2]]
Neoplasia endocrina
Característica
múltiple tipo 1|NEM 1]] NEM 2A NEM 2B FMTC

Epónimo Síndrome de Wermer Síndrome de Sipple (multiple) (none)

OMIM Plantilla:OMIM4 Plantilla:OMIM4 Plantilla:OMIM4 Plantilla:OMIM4

insulinoma,
Tumores pancreáticos - - -
gastrinoma, lipoma

Adenoma hipofisiario Sí - - -

Hiperplasia paratiroidea Sí Sí - -

Cáncer medular de tiroides - Sí 100% 100%

Feocromocitoma - >33% 50% -

Hábito Marfanoide - - 80% -

Neuroma mucoso múltiple - - >95% -

RET
NEM1 (Plantilla:OMIM4),
Genes RET (Plantilla:OMIM4) RET (Plantilla:OMIM4)
(Plantilla:OMIM4) NTRK1
(Plantilla:OMIM4)

1 en 35,000
Aprox. prevalencia (1 en 20,000 to 1 en 40,0002​ 1 en 40,0003​
1 en 40,000)1​

Initial description (year) 19544​ 19615​ 1965

2. MEN 1

OMIM # 131100
 NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE - 1

Las neoplasia
endocrina multiple-1
(MEN 1) es un
desorden autosómico
dominante
caracterizado por
múltiples tumores
endocrinos y no
endocrinos.
NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE - 1

Epidemiologia
Prevalencia del sindrome MEN 1 en la población general ha sido estimada en
2.2/1000 en series de autopsias.

Los monitoreos bioquímicos dan resultados menores: 0.01 – 0.175/1000.

Otros estudios muestran prevalencias 1/20 000 a 40 000 individuos. Con

aproximadamente 10% de pacientes como los primeros afectados en la familia.

La penetrancia de la patología es de 80% a los 50 años, aunque los test

bioquímicos detectan tumores en el 90 – 95% de los pacientes a esta edad.
NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE - 1

Etiologia

Son condiciones autosómica dominantes que ocurren como resultado de

la inactivación del gen MEN1, localizado en el cromosoma 11q13.

Codifica una proteína llamada Menin de 610 aminoácidos, expresada

abundantemente en el núcleo y que se encuentra disponible para unirse
al DNA, independiente de la secuencia.

La disfunción del gen MEN1 esta involucrado en el desarrollo de tumores

esporádicos.

La pérdida de la heterozigoticidad en el locus menin fue reportada en

adenomas paratiroideos esporádicos, tumores pancreáticos y tumores
de la pituitaria anterior, así como en casos esporádicos de carcinoide
pulmonar, timico y gástrico, lipomas y otros tumores cutáneos.
NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE - 1

MEN1
Paciente con 2 de 3 de los tumores endocrinos relacionados al gen MEN1
(adenoma paratiroideo, tumor endocrino entero pancreático y tumor pituitario)

Familiar MEN1
Al menos un caso de MEN1 con un familiar de primer grado con uno de los
tres tumores ya descritos.
NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE - 1

EPIDEMIOLOGIA

MEN1 afecta a todos los grupos de edad (8-81años)

La mayoría de los pacientes (95%) desarrollan las

manifestaciones clínicas a la 5ta década de vida.

La presentación de la enfermedad es extremadamente rara

antes de los 10 años de vida.

Edad de presentación: 20-25 años (30 años antes que HPT

esporádico)
DIAGNOSTICO MEN 1
El test genético se puede realizar en los
pacientes y potenciales portadores de
mutaciones en el gen menin, pero la
correlación genotipo-fenotipo es menos
directa en comparación a MEN 2
NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE – 1: 3 P
HiperParatiroidismo (HPT) primario

Síntomas son
similares a HPTP
El esporádico:
hiperparatiroidismo Edad de Presentación: • nefrolitiasis
(HPT) primario es la HPT es usualmente presentación: 20-25 hiperplasia • baja en la densidad
endocrinopatía mas la primera expresión años (30 años antes multinodular +f – ósea(osteopenia –
común en MEN1, clínica de MEN1. que HPT adenomas osteoporosis) (44%)
llegando a una esporádico) metacronos. fatiga
penetrancia a los 50 • miopatía
• EUP
años APROX 90%
• Déficit neurológico
NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE - 1

Diagnóstico:

Calcio sérico normal o elevado (mayor de 10.5mg/dL)

PTH sérica elevada (mayor de 100 pg/mL)

Tratamiento
Asintomático

Sintomático : Para tiroidectomía

NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE - 1

NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE – 1: 3 P

ADENOMAS PITUITARIOS

La incidencia de adenomas pituitarios en MEN1 es del 30-40%. En el 25% de los

casos es la primera manifestación de MEN1, pero al menos en 10% de los casos es
diagnosticado prospectivamente.

Los síntomas dependen de la hormona producida y el efecto compresivo del

tumor. La edad típica de presentación es de la 2° a 4° década de la vida.

2/3 son microadenomas. Todos los tipos secretores, excepto el productor de

gonadotropina han sido reportados en MEN1.

La frecuencia de presentación es de: prolactinomas (60%), GH (25%) ACTH (3%).

15% son no funcionantes.
NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE - 1

• Los mas frecuentes.

• Las mujeres presentan usualmente
oligomenorrea, amenorrea o galactorrea
y los hombres disfuncion sexual o
Prolactinoma ginecomastia.
• El diagnóstico requiere niveles séricos
de más de 250 ng/mL y la identificación
de un adenoma en la RMN.
ACROMEGALIA

 Los adenomas son mas agresivos

 + F en mujeres
 Mayoría macroadenomas
 Pobre control hormonal
 En tercer lugar en frecuencia tras prolactinomas y
adenomas no productores
 SINDROME DE CUSHING:
ENFERMEDAD DE CUSHING

Mutaciones en la línea
germinal NEM 1 se ha
reportado en pocos casos
en la Enfermedad de
Cushing

La prevalencia es baja por

lo que se debe sospechar
en casos donde hay otras
dos manifestaciones
cardinales o historia
familiar de NEM
NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE - 1

NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE – 1: 3 P

TUMORES PANCREATICOS Y DUODENALES

TUMORES PANCREATICOS Y DUODENALES

Ocurren en el 75% de los pacientes con MEN1

Desarrolla tumores endocrinos en el páncreas o
duodeno, con una prevalencia del 100% en las
series de autopsias.

Alto potencial de malignización

Son responsables de la morbimortalidad de los
casos de MEN1, principalmente por su o por las
complicaciones debidas a la producción hormonal.

Aparicion temprana, son multifocales y ocurren

en toda la extensión del páncreas
En contraste con los casos esporádicos.
NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE - 1
 NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE - 1

Gastrinoma

Gastrinomas 20% Asociado a MEN 1

Afecta aproximadamente al 40% de pacientes con MEN1, presentando manifestaciones del Sindrome de
Zollinger-Ellison, alrededor de la 4° década de vida.

Localización :
1) duodeno 1era porción (70-100%) 2) pancreas (25%) 3) Extraduoneales o pancreaticos

Clínica:
Ulceras pépticas(90%) Diarrea(70%) Acidez Estomacal(50% )
El 40% de gastrinomas tienen metástasis linfáticas al diagnóstico.
Menor R malignidad en asociación a MEN 1

Diagnostico
El diagnóstico se realiza con niveles de gastrina sérica mayores a 1000pg/mL (descontinuar IBP por 2
semanas). Puede realizarse test de estimulación con secretina (gastrina mayor de 200pg/mL).
 NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE - 1

Gastrinoma - Manejo:
El control medico se realiza con IBP

Cuando se presenta asociado a HPT, la

paratiroidectomía debe realizarse primero.

No metastasico: Metastasico:

Cirugía temprana Octeotride, IBP, QT con 5FU y

estreptozotocina, escisión quirúrgica de
los tumores resecables.

Los pacientes con metástasis hepáticas tienen un pobre pronóstico.

NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE - 1
INSULINOMA

EPIDEMIOLOGIA
 Frecuencia del 10% en MEN1.
 1 a 4 casos / millon hab
 Edad presentacion 30 a 60 años
 +F tumores neuroendopancreaticos
 Predominio sexo femenino 60%
 Benignos y menor a 2 cm- REGLA 10%

CLINICA:
 Triada De Whipple: hipoglicemia de ayuno
(<50 mg/dl), sintomas de hipoglicemia y
alivio inmediato de sintomas tras
administracion de glucosa.
 Frecuentemente Asociado a Gastrinoma
 MEN 1 Vs Esporadica:
Suelen Ser Multiples.
Se Presenta aprox una década antes de
Esporadico
Menores a 2 cm
DIAGNOSTICO
 Triada De Whipple
 Muestra critica o test de ayuno 72 h : insulina,
peptido c , glucosa venosa, beta hidroxibutirato
 Estudios de localizacion invasivos y no
invasivos
 Ecografia intraoperatoria

TRATAMIENTO
 Manejo: cirugía es curativa en la mayoría de
casos.
 En metastasis: QT con estreptozotocina.
(0.6)
NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE - 1

Vipoma

La clínica se presenta como el sindrome WDHA (watery diarrhea,

hipokalemia y aclorIdia).

Debe medirse la concentración de VIP (VR: <75pg/mL)

Manejo quirúrgico es curativo en la mayoría de los casos.

NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE - 1

TUMORES ENDOCRINOS ASOCIADOS

Corteza adrenal

Puede comprometer una o ambas glándulas (se reporta en 20-40%de los

casos).

La mayoría son no funcionantes. Los funcionantes se asocian a secreción

de cortisol: Sd. Cushing.

Generalmente se recomienda su escisión si miden mas de 3cm, por el alto

potencial de malignidad.

Tiroideos

Pueden ser adenomas o carcinomas (25% de MEN1). Por la alta

prevalencia en la población general la ocurrencia puede ser accidental y no
significativa.
NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE - 1
TUMORES NO ENDOCRINOS ASOCIADOS
Tumores carcinoides

10% en MEN1.
Se localizan principalmente en bronquios, TGI,
páncreas o timo.
Los del timo son mas prevalentes en varones que en
mujeres, mientras que los bronquiales son mas
frecuentes en sexo femenino.

Rara vez cursan con síndrome carcinoide.

Angiofibromas faciales

En 80% de pacientes con MEN1.

Se ubican en tejido conectivo y consisten en pápulas
acneiformes que no remiten.
Mas de 3 angiofibromas y un colagenoma tiene una
sensibilidad de 75 % y e 95%
3. MEN 2
 MEN 2 A OMIN171400
 MEN 2 B OMIN 162300
 MEN 2
La neoplasia endocrina múltiple tipo 2
(MEN2) se subclasifica en dos
síndromes distintos: los tipos 2A
(MEN2A) y 2B (MEN2B) Los pacientes
afectados tienen mutaciones
germinales en el protoongen RET.

 El MEN2A tiene una predisposición

hereditaria al cáncer medular de
tiroides (CMT), el feocromocitoma y
la hiperplasia paratiroidea primaria.
Hay cuatro variantes de MEN2A.

 El MEN2B comparte la
predisposición hereditaria al CMT y
al feocromocitoma que se
encuentran en MEN2A, pero no hay
afectación de la glándula
paratiroidea.
 Bases genéticas. El
protooncogén RET

 Está localizado en la región pericentromérica del

cromosoma 10 (10q11.2).
 Conformado por 21 exones que codifican un
receptor tirosin kinasa con 3 dominios.
 Las mutaciones vistas en el MEN 2A y MEN 2B son
usualmente “sin sentido”. Más de 100 mutaciones.
 95% de la mutaciones en el MEN 2A ocurren en el
exón 10, 11, 14.
 95% de las mutaciones en el MEN 2B ocurren en el
exón: 16.

Update on Medullary Thyroid Cancer. Endocrinol Metab Clin N Am 2014; 43: 423–442.
 Bases genéticas

Las mutaciones germinales del protooncogén RET

afectan 4 tipos de células:
Las células C parafoliculares
Las células paratiroideas
Las células cromafines de la médula suprarrenal
Sistema nervioso autonómico entérico.

Update on Medullary Thyroid Cancer. Endocrinol Metab Clin N Am 2014; 43: 423–442.
EL RECEPTOR RET TIROSIN KINASA
RET: protoncogen REarranged
during Transfection.
-> Cofidica receptor
transmembrana de familia
tirocin cinasa

Se encuentra
 CMT esporádico 50% mutación
somática
 CMT familiar
 MEN2A
 MEN2B

RET revisited: expanding the oncogenic portfolio. Nature Reviews Cancer 2014; 14: 173-
186
CONTRIBUCIÓN DEL RECEPTOR RET
A LAS TUMORIGÉNESIS

RET revisited: expanding the oncogenic portfolio. Nature Reviews Cancer 2014; 14: 173-
Algunos alelos, diferentes locus y
diferentes fenotipos
 DIAGNOSTICO
• A aquellos pacientes con mutación RET se les debe recomendar la
realización de tiroidectomía profiláctica en la niñez, de acuerdo a la categoría
de riesgo ATA.
• Algunos casos de CMT aparentemente esporádicos son actualmente NEM2
después de la realización del estudio genético para proto-oncogen RET, por
lo tanto se recomienda la aplicación rutinaria de este estudio a todos los
pacientes con CMT aparentemente esporádico.
• Se recomienda el estudio de un análisis de una región única en la mayoría de
casos o de la región entera si hay discrepancia genotípica y fenotípico o
estudio de exones negativos y sospecha.

American Thyroid Association Guidelines

For And Management Of Medullary Thyroid
Carcinoma 2015
 Consejería y estudio genético : familiar de
primer grado de pacientes con CMT hereditario
• Padres de niños que tienen formas clásicas de MEN 2B
• Pacientes con amiloidosis liquenoide cutanea
• Niños con enfermedad de Hirschprung mutación en exon 10
en gen RET
• Adultos con MEN 2A y mutaciones en exon 10 con síntomas
Enfermedad De Hirschpung

American Thyroid Association Guidelines For And Management Of Medullary

Thyroid Carcinoma 2015
 Carcinoma medular de tiroides

El cáncer de tiroides medular (MTC) es un tumor

neuroendocrino de las células parafoliculares o C de la glándula
tiroides. El MTC representa aproximadamente 1 a 2 por ciento
de los cánceres de tiroides en EEUU. La producción de
calcitonina es una caracteristica de este tumor.

Las células C se originan a partir de la cresta neural

embrionaria

La mayoría de los carcinomas medulares de tiroides son

esporádicos. Sin embargo, aproximadamente 25 por ciento son
familiares como parte del síndrome de neoplasia endocrina
múltiple tipo 2 (MEN2)
 Clasificación

 En el 40% de los pacientes con

MTC la alteración genética se
hereda de forma autosómica
dominante.
 El MTC se clasifica en esporádico
y hereditario.
 El hereditario puede ser parte
del FMTC, MEN 2A, MEN 2B.
 En el MEN 2B el MTC es muy
agresivo y es el que entraña
peor pronóstico.

Multiple Endocrine Neoplasia. Paediatric Perspective. J Pediatr Endcrinol Met 2005 Suppl 1: 1237 -1244.
CORRELACION DE GENOTIPO Y FENOTIPO EN CANCER
MEDULAR DE TIROIDES
Cuadro clínico

El CMT se puede presentar con

una masa del cuello, síntomas
relacionados a la presión
efectos (disfagia, disfonía) o
con metástasis a distancia.

Ademas, los pacientes con

MTC extensa pueden presentar
con frecuentes deposiciones y
flushing que resultan
coincidentes con la secreción
de péptidos.
MANIFESTACIONES CLINICAS DE MEN2B
Enfoque diagnòstico y terapéutico
A. Marcadores tumorales:

• Calcitonina • Una serie de péptidos

hormonales y aminas
biógenas: calcitonina.
• CEA
• Las cels c expresan
• Mutaciones del marcadores neuroendocrinos
típicos (cromogranina A,
protooncogen enolasa neuroespecífica),
RET péptidos regulatorios y sus
receptores (serotonina,
CCK2r, péptido liberador de
Gastrina, helodermina y
somatostatina).
Dx inicial y tto de enfermedad
aparente clínicamente

CMT ATA 2015

Manejo de pacientes con estudio de gen RET (+)
Manejo de pacientes post tiroidectomia
Tiempo de tiroidectomía en portadores de
mutación de gen RET
 Tratamiento

• Cirugía: TT + DRC

• No utilidad terapia con iodo radiactivo por ser celulas indiferenciadas

• Bifosfonatos EV: para tto de metástasis óseas

• Quimioterapia: sistémica Inhibidores de Tirosin kinasa del RET *:

Vandetanib**, Axitinib, Sunitinib, zactima, sorafenib***, Gefitinib.

• Quimioembolización para metástasis hepáticas <30mm o <30%

compromiso hepático. (dacarbazina, fluoruacilo, doxorubicina)

Medullary Thyroid Cancer:

Monitoring and Therapy
Endocrinol Metab Clin N Am 36
(2007) 823–837
 ESTRATIFICACION DE RIESGO

Excelente respuesta – una calcitonina indetectable

y un CEA de rango normal en ausencia de una
enfermedad estructuralmente identificable

Respuesta incompleta bioquímica – una calcitonina

detectable o un CEA elevado en ausencia de una
enfermedad estructuralmente identificable

Respuesta incompleta estructural – la presencia de

una enfermedad estructuralmente identificable
recurrente o persistente
Feocromocitoma asociado a NEM
En la clasificación de la OMS se utiliza el término feocromocitoma
exclusivamente para tumores que surgen de la médula suprarrenal y paranglioma
extrasuprarrenal para tumores similares que surgen en otras localizaciones,

Los paragangliomas simpáticos comúnmente se localizan en el

tejido cromafin alrededor de la arteria mesentérica inferior (el
órgano de Zuckerkandl) y la bifurcación aórtica, menos
comúnmente en otros tejidos del abdomen, pelvis y tórax.

Los paragangliomas extradrenales parasimpáticos se encuentran

más comúnmente en el cuello y la cabeza.
Feocromocitoma “Gran Simulador”
Diagnóstico diferencial
 Endocrinas ( Hipertiroidismo, carcinoide,
hipoglucemia, CMT, Mastocitosis, Sd. menopáusico )
 ECV ( ICC, Arritmias, Angina-IMA)
 SNC-SNA ( Migraña, Infarto, Epilepsia Meningioma,
Sd. de taquicardia postural ortostática)
 Misceláneas: Porfiria, pánico, ansiedad, desordenes
facticios (epinefrina), drogas IMAO, clonidina y
cocaína.
Enfermedades Asociadas
(< 5%)

 MEN 2a (Sd. de Sipple): HiperPTH 1°, CMT y

Feocromocitoma.
 MEN 2b: CMT y Feocromocitoma más presencia de
neuromas en los labios, lengua y mucosa bucal e
intestinal, engrosamiento de los nervios corneales
y hábito marfanoide.
 Enfermedad de von Recklinghausen (NF1).
 Enfermedad de von Hippel Lindau tipo 2c.
 Otras…
 Manifestaciones clínicas
 Cefalea 60-90%
 Palpitaciones 50-70%
 Diaforesis 55-75%
 Nauseas 20-40%
 Enrojecimiento 10-20%
 Pérdida de peso 20-40%
 Cansancio 25-40%
 Ansiedad , pánico 20-40%
 HTA sostenida 50-60%
 HTA paroxística 30%
 Hipotensión ortostática 10-50%
 Hiperglicemia 40%
Feocromocitoma
Algoritmo de Manejo

Diagnóstico: Metanefrinas Urinarias / Acido Vanilil mandélico / Catecolaminas

Localización: TEM / RMN / Gamma MIBG

Preparación preQx: bloqueo alfa y beta : Prazosin / Atenolol ---

Fenoxibenzamina/Propranolol. En crisis HTA: Nitroprusiato / alfa metirosina

Intervención Qx: Exploración y resección rápida

Feocromocitoma maligno: AntiHTA / Resección / MIBG con I131 / QmTx

 BLOQUEO ALFA BLOQUEO BETA
 Inicio tras diagnóstico.  Siempre tras bloqueo α
establecido.
 Fenoxibenzamina:  Riesgo de VC extrema con HTA
 α1 y α2 antagonista, larga severa.
duración.  Indicado:
 Taquicardia.
 Dosis: 10 mg/8h hasta 0.5-1  Arritmias.
mg/kg/d.  Preferibles aquellos con vidas
medias cortas
 Dosis mantenimiento: 80-200  Propranolol, Atenolol.
mg/d.  Iniciar al menos 3 días antes de
cirugía.
 Efectos secundarios: hipoTA
 Si contraindicación β-
ortostática, congestión nasal y bloqueantes: BCC (diltiazem).
somnolencia
Feocromocitoma
Manejo Preoperatorio
 Reducción mortalidad perioperatoria: α-bloqueantes
adrenérgicos.
 Iniciar terapia al menos 1 semana antes, si posible 10-14 d.
 Normalización volumen IV y estabilización PA.
 Mantener tratamiento hasta mañana de la cirugía.
 Consigue evitar aumento PA asociada a:
 Cirugía y manipulación tumoral.
 Recuperación miocardiopatía.
 Disminución perioperatoria de:
 Fluctuaciones PA, IMA, ICC, Arritmias, Hemorragia cerebral.
 4. CONCLUSIONES
 Las neoplasias endocrinas múltiples (MEN) tipo 1 y 2 son enfermedades genéticas heredadas en
forma autosómica dominante.

 Las MEN 1 son condiciones autosómica dominantes que ocurren como resultado de la inactivación
del gen MEN1, localizado en el cromosoma 11q13.

 La neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2) se subclasifica en dos síndromes distintos: los tipos
2A (MEN2A) y 2B (MEN2B) Los pacientes afectados tienen mutaciones germinales en el protoongen
RET.

 La identificación de aquellos familiares que no presentan la mutación, permite excluirlos de mayor

estudio, dando tranquilidad a la familia y disminuyendo costos, siendo éste, la principal aplicación del
test genético en MEN1 asi como la aplicación del estudio protooncogen RET en la relacion geno-
fenotipica para la decision de la tiroidectomia .

 La identificación de aquellos individuos que están en riesgo de desarrollar la enfermedad requiere

tamizajes bioquímcos e imagenológicos periódicos para la busqueda del probable desarrollo de
tumores endocrinos que formen parte del síndrome.