Nat Rev Immunol . Manuscrito del autor; disponible en PMC 2017 24 de julio.

Publicado en forma editada final como:

Nat Rev Immunol. 2017 Jul; 17 (7): 421-436.
Publicado en línea el 10 de abril de 2017. doi: 10.1038 / nri.2017.24
PMCID: PMC5523822
NIHMSID: NIHMS874804
PMID: 28393923

Señalización de célula B alterada en

autoinmunidad
David J. Rawlings , 1, 2, 3 Genita Metzler , 1, 2 Michelle Wray-Dutra , 1, 2 y Shaun W.
Jackson 1, 3
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La versión final editada de este artículo está disponible en Nat Rev Immunol.
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Abstracto
El trabajo reciente ha proporcionado nuevos conocimientos sobre cómo alteradas señales intrínsecas de
células B - a través del receptor de células B (BCR) y correceptores clave - funcionan juntas para
promover la patogénesis de la autoinmunidad. Estas señales combinadas afectan a las células B en dos
etapas distintas: primero, en la selección del repertorio ingenuo; y segundo, durante las respuestas de
activación extrafoliculares o del centro germinal. Por lo tanto, la señalización desregulada puede conducir
a un repertorio BCR ingenuo alterado y a la generación de células B productoras de
autoanticuerpos.Sorprendentemente, los autoanticuerpos de alta afinidad preceden y predicen la
enfermedad en varios trastornos autoinmunes, incluida la diabetes tipo 1 y el lupus eritematoso
sistémico. Esta revisión resume cómo, en lugar de ser una consecuencia posterior de la activación de las
células T autorreactivas, la señalización desregulada de las células B puede funcionar como un impulsor
principal de muchas enfermedades autoinmunes humanas.
A pesar de la importancia establecida de las células B en la patogénesis de la autoinmunidad humana, los
mecanismos inmunes que subyacen a las rupturas iniciales en la tolerancia de las células B no han sido
completamente definidos. Además de los receptores de células B reagrupados clonalmente (BCR), las
células B expresan receptores de reconocimiento de patrones innato (incluyendo receptores Toll-like
(TLR)), moléculas co-estimuladoras (incluyendo CD40, CD80 y CD86) y receptores de citoquina. Tanto el
establecimiento del repertorio de células B ingenuo como la activación de células B durante una respuesta
inmune dependen de la activación sinérgica coordinada de estas familias de receptores.
Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado cientos de polimorfismos
genéticos que se asocian con un mayor riesgo de desarrollar autoinmunidad 1 - 5 . Es importante destacar
que la gran mayoría de estos cambios genéticos se prevé que afecten a la función inmune. La mayoría se
encuentran en elementos no codificantes que probablemente tienen un efecto sobre la expresión génica,
mientras que solo un número limitado da como resultado estructuras proteicas alteradas. A pesar de este
conjunto de datos genéticos cada vez más robusto, solo existe una cantidad limitada de datos mecanísticos
con respecto a los efectos específicos del linaje celular y etapa específica de las variantes de riesgo
candidatas. Notablemente, las variantes asociadas a la autoinmunidad identificadas por GWAS están
altamente enriquecidas para programas de señalización que pueden afectar la función de las células B,
incluso en genes que codifican receptores, efectores de señalización y reguladores transcripcionales de
BCR, CD40, TLR o receptores de citocinas 6 . Tomados en conjunto, estos datos sugieren que en un
contexto ambiental apropiado, incluso las alteraciones modestas en la señalización de las células B pueden
ser suficientes para iniciar, promover y / o mantener una enfermedad autoinmune, particularmente
enfermedades que están asociadas con la autoinmunidad humoral.
En esta revisión, presentamos un modelo en el que desregularon funciones de señalización de células B
para iniciar la autoinmunidad modulando el repertorio de BCR ingenuo durante el desarrollo de células B
inmaduras y de transición, y promoviendo la activación periférica de clones de células B
autorreactivas. En primer lugar, describimos cómo la señalización alterada de las células B afecta la
selección negativa y positiva de las células B durante el desarrollo, desviando el repertorio de células B
ingenuo hacia la autorreactividad o la poliareactividad. A continuación, destacamos la importancia de la
activación extrafolicular de células B independiente de las células T y T en la patogénesis de la
autoinmunidad humoral. Finalmente, discutimos cómo la señalización BCR, TLR y citoquinas intrinsecas
de células B desreguladas puede ser suficiente para iniciar respuestas autoinmunes espontáneas del centro
germinal (GC), lo que resulta en una pérdida de tolerancia de células T, propagación de epítopos y
autoinmunidad sistémica dependiente de GC. En este contexto, proponemos que las variantes de riesgo
identificadas por GWAS promueven la autoinmunidad al afectar la señalización de las células B en un
continuo de selección de desarrollo y respuestas de activación periférica.
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La diafonía del receptor da forma al repertorio ingenuo
Los BCR se generan mediante la recombinación aleatoria de variables codificadas por la línea germinal,
diversidad y segmentos génicos de unión. Aunque es necesario para la generación de receptores que
puedan reconocer diversos patógenos, un compromiso inherente de este proceso es la creación de
receptores autorreactivos que tienen el potencial de provocar una respuesta autoinmune. A lo largo del
desarrollo, las células B inmaduras en la médula ósea (BM) y transicional tipo 1 (T1) y tipo 2 (T2) células
B en la periferia están sujetas a una interacción de mecanismos de selección positivos y negativos para
asegurar el establecimiento de una diversidad repertorio 'seguro' dentro de los compartimentos foliculares
maduros o zona marginal (MZ) 7 , 8 ( RECUADRO 1 ). Es importante destacar que, aunque la fuerza de la
ligadura de BCR es el conductor dominante de la tolerancia de células B, estudios recientes indican que la
señalización a través del receptor del factor activador de células B (BAFFR, también conocido como
TNFRSF13C), TLR y CD40 sinergia con la activación de BCR para definir la Repertorio de células B
( figura 1 ). Aunque el efecto de los polimorfismos asociados a autoinmunidad identificados con GWAS en
este proceso no se ha estudiado extensamente, los datos emergentes indican que la señalización alterada
corriente abajo de estas familias de receptores puede modular la selección, sesgando así el repertorio de
células B ingenuo hacia especificidades de células B autorreactivas.

Cuadro 1

Selección positiva y negativa de células B autorreactivas

La mayoría de las células B autorreactivas se eliminan o segregan del repertorio en desarrollo a través de
los procesos de selección negativa, que incluyen la deleción 171 , la edición del receptor 172 y la
inducción de anergia 173 . Además de estos mecanismos de selección negativa, la selección positiva de
especificidades distintas del receptor de células B (BCR) también contribuye al repertorio de células B
maduras. Siempre que no supere un umbral presunto para la selección negativa, el compromiso del BCR
con los auto-ligandos promueve la ventaja de supervivencia de un número limitado de células B
competidoras durante el desarrollo 174 - 176 . De acuerdo con un efecto de selección positiva sobre el
desarrollo de células B, las familias de genes de dominio variable de inmunoglobulina específicas se
enriquecen en los compartimentos de células B maduras 177 , 178 . Además de la participación de BCR,
la selección de células B se promueve mediante señales 179 de supervivencia mediadas por BAFF,
mediante acoplamiento con ligandos 52 de receptor Toll-like y / o señalización 53 de CD40. En particular,
aunque la señalización del correceptor se ha visto principalmente como restringida a la periferia, la
acumulación de datos también sugiere un papel más temprano en la médula ósea 38 , 46 , 55. En conjunto,
estos estudios respaldan un modelo en el que la unión del auto-ligando a las células B que produce una
señal inferior al umbral de selección negativa, combinado con una señalización del correceptor adecuado,
da como resultado una ventaja competitiva de los clones de células B repertorio maduro.

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Figura 1

La señalización del receptor y del correceptor de células B regula la selección y maduración de las
células B
Las células B autorreactivas están sujetas a selección positiva o negativa a lo largo de su desarrollo en la
médula ósea y la periferia (bazo). El destino selectivo de un clon de células B individual depende de
múltiples factores, que incluyen la ubicación y la forma del encuentro con el propio antígeno, la fuerza de
la señal del receptor de células B (BCR) y la sinergia con las vías del correceptor. Los mecanismos de
selección negativa (como la deleción, la edición del receptor y la anergia) están mediados principalmente
por la señalización del BCR, con la entrada potencial de receptores Toll-like (TLR) específicos. Por el
contrario, la selección positiva a través de la supervivencia y / o expansión clonal se produce
principalmente en células B de transición en la periferia, y está impulsada por una interacción compleja
entre la señalización del BCR y la señalización del correceptor mediado por el receptor del factor
activador de células B (BAFFR), CD40 y TLRs. A medida que se perfecciona el repertorio en desarrollo,
las células B de transición maduran y pueblan el compartimento folicular maduro (FM) o el
compartimento de la zona marginal (MZ). Aunque la mayoría de las especificidades de BCR
autorreactivas se purgan por selección negativa, una proporción de células B vírgenes maduras exhibe
auto-reactividad y / o polirreactividad, particularmente dentro del compartimento MZ. Las flechas
discontinuas indican una investigación en curso con respecto a las rutas no lineales para el desarrollo de
células B. T1, tipo de transición 1; T2, tipo de transición 2.

Señalización BCR
El BCR es un maestro regulador de los mecanismos de selección negativos y positivos
La señalización BCR sostenida es necesaria para la supervivencia de células BM B inmaduras y células B
maduras en la periferia 9 a través de la inducción de factor nuclear-κB (NF-κB) dependiente y / o
fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) -proceso dependiente - señalización de supervivencia 10 - 12 . Por el
contrario, una señalización de BCR más fuerte puede promover la apoptosis tanto en células
inmaduras 13 como en células de transición 14 B in vitro . Por lo tanto, un nivel "intermedio" de
señalización BCR tónica puede ser óptimo para la supervivencia de células B inmaduras. Sin embargo, es
evidente que el contexto del encuentro con el propio antígeno, en lugar de la fuerza de la señal per
se , ayuda a determinar el resultado de estos eventos. Como se detalla en la RECUADRO 1 , factores
adicionales, que incluyen la ubicación del compromiso de BCR, la forma de autoantígeno y la sinergia con
señales de correceptor adicionales, todos afectan el destino del desarrollo de las células B individuales
( Figura 1 ).
Estudios recientes de nuestro laboratorio y otros han ampliado nuestra comprensión de la selección
positiva mediada por ligandos en la periferia. Por ejemplo, nuestro grupo identificó un subconjunto de
células B T2 que ingresan al ciclo celular en respuesta al compromiso del antígeno 15 . Utilizando el
modelo transgénico M167 VH1 de cadena pesada, en el que las células B que expresan BCR específicas
de fosforilcolina autorreactivas son detectadas por un anticuerpo específico de idiotipo, demostramos que
las células B idiotipo + M167 están enriquecidas dentro de este subconjunto de transición cíclica y están
más allá enriquecido en el compartimento MZ, que es consistente con la selección positiva inducida por
antígeno 15, 16 . De manera importante, el efecto del compromiso del auto-ligando en la selección de
células B probablemente sea efectivo en un rango de especificidades de antígeno. Usando la cepa
informadora Nur77 - GFP, en la que la señalización BCR activa la expresión de GFP bajo el control de la
región que regula Nur77 (también conocida como Nr4a1 ), Zikherman et al. 17 demostraron que la
señalización de BCR ocurre como un continuo durante el desarrollo. De acuerdo con las observaciones en
el modelo M167 15 y otros modelos transgénicos 18 , la expresión del informador GFP aumenta
inicialmente en las células B T2, lo que implica que la selección de células B transicionales en
compartimentos foliculares maduros y MZ se refina mediante estimulación antigénica.
La variante de señalización BCR PTPN22 R620W promueve una mayor autorreactividad en células
maduras
Aunque todavía no se ha estudiado en detalle, las variantes de riesgo genético asociadas con la
autoinmunidad que afectan la señalización de BCR probablemente también modulan la selección de
células B durante el desarrollo. Por ejemplo, la proteína tirosina fosfatasa no receptora 22 (PTPN22)
regula negativamente la señalización aguas abajo tanto de la activación del receptor de células T (TCR)
como BCR. Un polimorfismo de un solo nucleótido en PTPN22 (C1858T; R620W) se asocia con una
mayor susceptibilidad a varias enfermedades autoinmunes 19 , 20 , incluido el lupus eritematoso sistémico
(LES) 21 , la diabetes tipo 1 (DM1) 22 y la artritis reumatoide (AR) 23 . De acuerdo con un papel de este
polimorfismo en la modulación de la tolerancia de las células B, las personas sanas que portan el alelo
asociado a la autoinmunidad de PTPN22 exhiben un aumento de la autorreactividad en el repertorio de
células B vírgenes, junto con una expansión de IgD + IgM transicional y anómala - CD27 - célula B
subconjuntos, relativos a individuos que no portan el alelo 24 , 25 .
Una pregunta no resuelta es si el polimorfismo PTPN22 R620W es una variante de ganancia de función o
pérdida de función 20 . Aunque los estudios iniciales en humanos indicaron que este polimorfismo podría
aumentar la actividad fosfatasa de PTPN22 (lo que resulta en una menor señalización antígeno-
receptor) 24, 26 , 27 , los modelos knock-in independientes demostraron una señalización mejorada de
BCR y TCR 28 ,29 . Aunque esta discrepancia entre los estudios en humanos y en animales sigue sin
resolverse, las células T de ratones Ptpn22 knock-in envejecidos muestran una señalización TCR atenuada,
lo que probablemente refleja la estimulación crónica del antígeno (X. Dai y DJR, observaciones no
publicadas). Sobre la base de esta observación, planteamos la hipótesis de que la señalización crónica y
potenciada de los receptores de antígenos en portadores de PTPN22 R620W podría explicar las
disminuciones observadas en la señalización de BCR y TCR en humanos. Es importante destacar que esta
dicotomía también plantea la cuestión de si el aumento de la auto-reactividad de las células B dentro del
repertorio pre-inmune de los portadores de PTPN22 R620W refleja una selección positiva mejorada, en
lugar de una selección negativa reducida, de las células B durante el desarrollo. En apoyo de este
concepto, hemos observado alteraciones marcadas en el repertorio de células B ingenuo en ratones que
tienen una mutación ortóloga a la variante PTPN22 R620Whumana (GM y DJR, observaciones no
publicadas).
Aunque los mecanismos complejos que subyacen al establecimiento del repertorio de células B maduras
requieren un estudio adicional, estas observaciones combinadas sugieren que la señalización de BCR
inducida por autoantígeno forma el compartimento de células B primitivo maduro al alterar sutilmente la
supervivencia de células B de transición y la selección positiva. Al modular esta señalización,
probablemente en concierto con los correceptores, como se describe a continuación, proponemos que un
subconjunto de variantes asociadas a la autoinmunidad desvíe el repertorio preinmunitario hacia un
aumento de la autorreactividad, potenciando así el riesgo de autoinmunidad humoral.

Señalización BAFFR
Coordinar la regulación de la señalización de BCR y BAFFR en el desarrollo de células B
ingenuo
La señalización de BCR es crucial para la supervivencia y tolerancia de las células B, pero las células B
también compiten por el acceso a señales de supervivencia limitadas durante el desarrollo. Entre estas
señales, el factor activador de células de citoquinas B (BAFF, también conocido como TNFSF13B) tiene
un papel destacado en la supervivencia de las células B y la homeostasis [ 30] . BAFF puede unirse a tres
receptores de superficie de células B distintos (a saber, BAFFR, activador transmembrana e interactor
CAML (TACI, también conocido como TNFRSF13B) y antígeno de maduración de células B (BCMA,
también conocido como TNFRSF17)); sin embargo, la ligación de BAFFR parece tener un papel
dominante en la maduración de células B periféricas.
La ruta BCR regula la señalización BAFFR a través de varios mecanismos 31 , 32 . Sorprendentemente, el
trabajo reciente demuestra que la señalización de BAFFR puede integrarse directamente con la
señalización tónica de BCR para promover la supervivencia de las células B. Por ejemplo, la señalización
de BAFFR promueve la fosforilación de componentes de señalización de BCR proximal, incluyendo
tirosina quinasa de bazo (SYK) e Igα, y la deleción de Syk inducible da como resultado una supervivencia
de células B dependiente de BAFF reducida a pesar de la señalización de NF-κB alternativa
intacta 33 .Además, BAFF parece cooptar componentes de señalización del BCR para promover la
fosforilación de CD19, lo que resulta en la supervivencia de células B dependiente de PI3K 34 . De
acuerdo con esto, se requiere CD19 para la supervivencia de las células B deficientes en SYK 35 . En
combinación, estos estudios sugieren que una interacción compleja entre las vías de señalización BCR y
BAFFR promueve la supervivencia de células B, y que esta diafonía probablemente modula la selección
de células B transicionales y el establecimiento del repertorio de células B naive maduro ( Figura 2a ).

Figura 2

La señalización alterada del receptor de células B y co receptores promueve una mayor

autorreactividad dentro del repertorio de células B ingenuo
a | En condiciones homeostáticas, las células B autorreactivas se someten a mecanismos de selección
tanto positivos como negativos a medida que pasan al grupo de células B ingenuo y establecen el
repertorio ingenuo.Mientras que la señalización del receptor de células B tónicas (BCR) y el compromiso
del BCR con el autoantígeno regulan principalmente estos eventos, la sinergia entre el BCR y los
correceptores ajusta el programa de tolerancia dentro de una célula B dada. Entre estos correceptores, la
señalización del receptor del factor activador de células B (BAFFR) interactúa con la señalización BCR
durante la médula ósea tardía y el desarrollo transicional a través de una serie de eventos complejos,
incluida la diafonía bioquímica proximal y la regulación transcripcional posterior de ambos receptores y
expresión de sustrato. La señalización dual de BCR y Toll-like (TLR) está mediada por la internalización
y entrega de autoantígenos que contienen ligandos de TLR a autophagosomes, que contienen TLR
residentes en endosomas. La señalización de CD40 (3), que se desencadena por la interacción con el
ligando de CD40 (CD40L) en las células T y posiblemente en otros tipos de células, también se integra
con la ruta de señalización de BCR. Aunque la señalización de BCR puede modular la expresión de
CD40, otros eventos bioquímicos o transcripcionales que afectan esta diafonía se conocen menos. b | En
entornos genéticos (o ambientales) que promueven un mayor riesgo de desarrollar autoinmunidad, los
umbrales de señalización homeostática se modulan, y las células B autorreactivas muestran una mayor
selección positiva y / o selección negativa reducida, lo que lleva a un repertorio ingenuo que está sesgado
hacia la autorreactividad . Por ejemplo, las cantidades en exceso del factor activador de células B (BAFF;
1) en el modelo de ratón transgénico Baff rescatan las células B autorreactivas de baja afinidad de la
selección negativa. Se ha propuesto un mecanismo similar para existir en individuos con lupus
eritematoso sistémico (LES). De forma similar, en entornos humanos y de ratón de la deficiencia del
síndrome de Wiskott-Aldrich (2), la señalización doble BCR y TLR hiperreactiva promueve la selección
positiva de células B de transición con BCR que usan un subconjunto limitado de genes que codifican la
autorreactividad dominios variables de cadena pesada (VH). Individuos sanos con la variante asociada a
la autoinmunidad PTPN22R620W (3) exhiben señalización BCR y CD40 alterada, y tienen un
enriquecimiento de especificidades de BCR autorreactivas dentro del compartimento de células B
ingenuo. Aunque todavía no se ha demostrado definitivamente, es probable que la selección positiva
mejorada, en lugar de la selección negativa relajada, predominantemente medie este cambio. El grosor de
las flechas indica la fuerza de la activación de la ruta.MAPK, proteína cinasa activada por mitógeno; NF-
κB, factor nuclear-κB; PI3K, fosfatidilinositol 3-quinasa.
Dado que las células inmaduras IgM + B parecen ser normales en los ratones Baff - / - y Baffr - / - , no se
pensó que BAFF afectara el desarrollo y la selección de las células BM BM. Sin embargo, nuevos estudios
desafían esta idea y pueden respaldar un modelo que es similar al de la selección periférica impulsada por
BAFFR. BAFFR se expresa mediante un subconjunto de células BM B inmaduro CD23 + , que también
expresa B220 (también conocido como PTPRC), IgM y AA4.1 (también conocido como CD93). Este
subconjunto comparte las características fenotípicas y funcionales de las células B T2 esplénicas, incluida
la maduración a partir de CD23 - contrapartes, la dependencia de BAFFR y la señalización tónica de BCR,
y la proliferación después de la ayuda de células T 31 , 36 , 37 . Las células inmaduras "de tipo T2"
deficientes en BAFFR también exhiben una desventaja competitiva con respecto a sus contrapartidas de
tipo salvaje [ 38] . Colectivamente, estos datos respaldan un modelo revisado de tolerancia a células BM B
en el que la señalización BAFFR, junto con la señalización tónica BCR, promueve la diferenciación y / o
selección positiva de ciertas células B inmaduras. Se requieren estudios adicionales que evalúen los
efectos de la señalización del BCR mediada por antígenos para definir mejor la contribución potencial de
esta población celular al establecimiento del repertorio ingenuo y / o respuestas autoinmunes.
El exceso de BAFF promueve el desarrollo de un repertorio alterado de células B ingenuas autorreactivas
Además de su efecto sobre la supervivencia de las células B, BAFF ha sido implicado en el desarrollo de
SLE y otras enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, la sobreexpresión de BAFF en
ratones Bafftransgénicos recapitula varias características cardinales del LES humano, incluida la
proliferación de células B policlonales, la producción de anticuerpos antinucleares y el desarrollo de
glomerulonefritis mediada por complejos inmunitarios 39 . Además, los niveles de BAFF están
aumentados en un subgrupo de pacientes con LES 40 , y un anticuerpo terapéutico inhibidor de BAFF,
conocido como belimumab, demostró eficacia clínica en pacientes con LES 41 , que enfatiza la
importancia de BAFF en la patogénesis de la enfermedad.
Aunque los mecanismos mediante los cuales BAFF promueve la autoinmunidad no se han definido
completamente, el exceso de BAFF probablemente contribuye al desarrollo de la enfermedad a través de
los efectos sobre la selección de células B durante el desarrollo. Específicamente, el aumento de los
niveles de BAFF rescata las células de transición autoreactivas de baja afinidad, lo que permite su
maduración y entrada en zonas esplénicas "prohibidas". En un modelo en el que las células B en desarrollo
compiten por BAFF disponible, el exceso de BAFF da como resultado una selección relajada 42 - 44 . Por
lo tanto, las señales de supervivencia dependientes de BAFF, presumiblemente corriente abajo de BAFFR,
contribuyen a la autoinmunidad humoral en ratones transgénicos Baff aumentando la proporción de células
B autorreactivas dentro del repertorio ingenuo maduro ( Figura 2b ). Además, se ha identificado
recientemente un papel esencial para la señalización de TACI intrínseca de células B en la autoinmunidad
dirigida por BAFF y se analiza en detalle a continuación.

Señalización TLR
La señalización dual BCR y TLR orquesta la selección de células B de transición
autorreactivas
La señalización dual de BCR y TLR, facilitada por el tráfico de autoantígeno a los TLR endosómicos,
tiene un papel importante en la activación inicial de células B adultas autoreactivas maduras 45 . Aunque
todavía no se han llevado a cabo estudios bioquímicos de estas vías en células B transicionales, los
estudios en humanos y ratones respaldan un papel para la diafonía BCR y TLR en la regulación de la
tolerancia a células B, particularmente la tolerancia hacia autoantígenos nucleares ( Figura 2a ).
Curiosamente, de forma similar a la señalización de BCR, la activación de TLR también parece tener un
papel dicotómico en la promoción tanto de la selección positiva como negativa de las células B
autorreactivas. Por un lado, los ratones Myd88 - / - (que carecen del gen que codifica la proteína de
respuesta primaria de diferenciación mieloide 88) tienen una tolerancia central anormal y los pacientes que
carecen de MYD88 o IRAK4 (que codifica la quinasa 4 asociada al receptor de IL-1) presentan defectos
en la tolerancia central y periférica, que implica la señalización innata dependiente de TLR en la
eliminación de clones autorreactivos durante el desarrollo de las células B 46 - 48 . Por otro lado, en un
modelo de ratón en el que el lupus es impulsado por una variante Cd45 asociada a la autoinmunidad , la
varianza específica de la cepa en la fuerza de la señal TLR9 en ratones C57BL / 6 frente a BALB / c
facilitó la selección negativa de células B y la tolerancia central, o promovió roturas en la tolerancia de las
células B periféricas (probablemente a través de una selección positiva mejorada) 49 . La evidencia
adicional para la señalización de TLR que promueve la selección positiva de células B transicionales en
humanos y ratones proviene del síndrome de inmunodeficiencia primaria de Wiskott-Aldrich
(WAS, Figura 2b ). Las mutaciones en la proteína WAS influyen en la polimerización de actina y la
señalización del receptor en casi todos los linajes de células hematopoyéticas y, en las células B, las
mutaciones WAS dan como resultado una señalización modestamente mejorada aguas abajo de BCR y
TLR 50 - 52 . En este contexto, aunque se mantiene la tolerancia central en ratones Was - / - , las células B
T2 tardías exhiben una proliferación aumentada 52 . La secuenciación del repertorio de células B de alto
rendimiento de ratones Was - / - y humanos con WAS identificó la selección preferencial de familias
específicas de genes de cadena pesada (VH) (VH10 en ratones; VH4-34 en humanos) a medida que las
células B de transición tardías se vuelven maduras células B naive 52 . De acuerdo con el BCR que usa
estas familias de VH para unirse a complejos antigénicos que también contienen ligandos de TLR, tanto el
aumento en el ciclo de células B transicionales como el repertorio ingenuo alterado en WAS eran
dependientes de MYD88 52 . Por lo tanto, además de los efectos conocidos sobre la activación de células
B autorreactivas maduras, la señalización de BCR y TLR alterada se coordina para potenciar la selección
positiva de especificidades autorreactivas en el repertorio de células B vírgenes.
En resumen, la señalización dual de BCR y TLR probablemente afecte a los eventos de selección tanto
negativos como positivos durante el desarrollo de las células B, y los efectos dependen
predominantemente de la etapa de desarrollo. La señalización de TLR en células B inmaduras promueve
principalmente la selección negativa, mientras que la señalización dual en células B de transición tardías
facilita la selección positiva a través de la expansión clonal. Los estudios adicionales que evalúan la
diafonía BCR con TLR específicos durante el desarrollo de las células B deben mejorar nuestra
comprensión de cómo estas señales coordinadas forman el repertorio ingenuo.

Señalización del ligando CD40-CD40

La señalización CD40 intrínseca de células B afecta el repertorio de células B ingenuo
Además de su función bien establecida en las respuestas de células B dependientes de células T, estudios
recientes indican que la señalización de CD40 también puede modular directamente la selección de células
B de transición ( figura 2a ). La señalización de CD40 puede rescatar células B transicionales de la
apoptosis inducida por BCR in vitro 14 y compensar la señalización BCR reducida durante el desarrollo,
como lo muestra un compartimento de células B periféricas notablemente más pequeño en ratones que
carecen tanto de tirosina quinasa de Bruton (CDK) como de CD40 encontrado en ratones de tipo
salvaje 53 . Además, el ligando CD40 (CD40L) en las células T CD4 + naive aumenta la supervivencia de
las células B autorreactivas 54 .De acuerdo con esta idea, nuestro grupo demostró que la señalización de
CD40 facilita la selección positiva de células B, lo que lleva a un repertorio de células B adultas alteradas,
particularmente dentro de MZ 55 .Por lo tanto, aunque los ratones Cd40 - / - tienen un número normal de
células B 56 , la señalización de CD40 todavía afecta la amplitud de las especificidades en el
compartimiento maduro. También es tentador especular sobre un papel más temprano para CD40 en la
tolerancia central sobre la base de su expresión por células BM inmaduras (GM y DJR, observaciones no
publicadas) 57 y la desventaja competitiva de las células Cd40 - / - BM B observadas por Schwartz et al.
Alabama. 55 . Es probable que futuros estudios mecanísticos que evalúen directamente las funciones de
intersección de las vías CD40 y BCR brinden información adicional sobre la selección de células B
inmadura y transicional.
Señalización mejorada de CD40 en presencia de la variante asociada a la autoinmunidad PTPN22 R620W
No se ha abordado si estos efectos dependientes de CD40 en el repertorio preinmunitario también
contribuyen al riesgo de autoinmunidad. Sin embargo, los individuos que portan la variante R620W
asociada a la autoinmunidad de PTPN22 exhiben una selección de células B alterada y una expresión de
CD40 incrementada en células maduras naive 25 . Estos hallazgos aumentan la posibilidad de que la
señalización desregulada de BCR en portadores de PTPN22 R620W funcione, en parte, para facilitar la
señalización de CD40, que culmina en eventos que pueden promover la supervivencia incrementada de
células autorreactivas ( Figura 2b ). En consonancia con esta idea, aunque el aumento de la frecuencia de
células B autorreactivas observadas en la periferia de pacientes con desregulación inmune,
poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado a X (síndrome IPEX) se ha atribuido a la falta de
regulación reguladora de las células T de B tolerancia celular 48 , 58 , una interpretación alternativa es que
los niveles incrementados de CD40L encontrados en células T CD4 + en estos pacientes en cambio
promueven directamente la supervivencia y la selección positiva de células B autorreactivas.
En resumen, los estudios descritos anteriormente apoyan un paradigma en el que la señalización de BCR
se coordina con receptores de la familia BAFF, TLR y CD40 para formar el repertorio de células B nativas
maduras. Aunque estas vías de señalización se consideran con frecuencia por separado, la diafonía entre
ellas parece ser la norma en lugar de la excepción. Dependiendo de la etapa de desarrollo y el contexto,
esta integración de señales en curso puede funcionar para modular la selección negativa o positiva. Es
importante destacar que predecimos que las variantes de riesgo genético asociadas a la autoinmunidad
alteran este proceso al afectar coordinadamente estas vías intrínsecas de las células B, lo que resulta en un
aumento de la autorreactividad y polirreactividad dentro del repertorio preinmunitario.
Ir:
La diafonía del receptor configura la activación de la célula B
Aunque los portadores de las variantes asociadas con la autoinmunidad identificadas con GWAS exhiben
con frecuencia una auto-reactividad incrementada dentro del repertorio de células B vírgenes, este
aumento en la proporción de clones de células B nativas autorreactivas es insuficiente para el desarrollo de
la autoinmunidad sistémica. De hecho, hasta el 20% de las células B maduras en individuos sanos exhiben
reactividad antinuclear en ausencia de autoinmunidad clínica 59 . Por lo tanto, se requieren señales
inmunes adicionales para iniciar la activación de clones de células B autorreactivas y precipitar así la
autoinmunidad humoral. Durante una respuesta inmune humoral, las células secretoras de anticuerpos
(ASC) se generan a través de dos vías distintas: a saber, las vías de las células extrafoliculares y GC B. Es
importante destacar que, aunque estas vías se consideran a menudo por separado, es probable que se
produzcan en paralelo para proteger al huésped de la exposición infecciosa y durante la autoinmunidad. La
vía específica de activación de las células B que es responsable de la mayoría de los autoanticuerpos
permanece indefinida, en gran parte porque es difícil determinar si un ASC se deriva de una respuesta
extrafolicular o si se desarrolló dentro de un GC.

Respuestas de células B extrafoliculares

La activación de células B extrafoliculares contribuye a la producción de autoanticuerpos
de clase conmutada
La fisiopatología de LES es particularmente compleja, ya que tanto los estudios clínicos en humanos como
los modelos animales indican que los autoanticuerpos antinucleares séricos pueden generarse a través de
las vías de activación tanto extrafoliculares como de células B de GC. Este problema no solo es de interés
académico, ya que las células plasmáticas de vida corta (predominantemente derivadas de respuestas
extrafoliculares) son sensibles a la inmunosupresión antiproliferativa y a la depleción de células B por el
anticuerpo específico para CD20, mientras que las células plasmáticas de larga vida derivadas de GC son
en gran parte resistente a dicho tratamiento 60 - 62 .
La importancia de la activación de células B extrafoliculares en la generación de autoanticuerpos se ha
estudiado de manera más extensa en el modelo de lupus de ratón MRL.Fas lpr .
Usando ratones MRL.Fas lpr que expresan un transgén que codifica factor reumatoide (RF), William et
al. 63 demostraron que la activación espontánea de las células RF + B ocurre a través de una vía
extrafolicular, independientemente de los GC. La microdisección y la clonación de BCR revelaron una
hipermutación somática extensa (SHM) en las células RF + B en el borde de la pulpa roja de la célula T, lo
que confirma que el SHM inducido por antígeno puede ocurrir fuera del GC 63.. Las funciones
prominentes de las respuestas de células B extrafoliculares en la patogénesis del lupus no son exclusivas
del modelo MRL.Fas lpr . Por ejemplo, la autoinmunidad humoral en ratones transgénicos que
sobreexpresan BAFF se produce independientemente de las células T CD4 + 64 . Además, hasta el 60% de
los ASC autorreactivos en ratones NZB / W son plasmablastos de vida corta, que son sensibles al
tratamiento con ciclofosfamida 60 .
La activación continua de células B extrafoliculares probablemente también sea relevante para la
patogénesis del LES humano. Las células de tipo plasmoblasto se expanden en la sangre periférica de los
pacientes con LES y sus números se correlacionan con títulos de ADN bicatenario (ADNds) -anticuerpos
específicos y brotes de enfermedad 65 . Además, la firma de un gen de plasmablastos de sangre periférica
identifica un subconjunto de pacientes con una mayor actividad de la enfermedad 66 . Además, un estudio
reciente utilizó la secuenciación profunda y el análisis de células individuales de ASC en sangre periférica
en pacientes con LES para caracterizar el fenotipo de las células productoras de autoanticuerpos 67 .
Mediante el estudio de las células B activadas que expresan la cadena pesada VH4-34 intrínsecamente
autorreactiva (ver BOX 2), este estudio demostró que una proporción considerable de plasmablastos VH4-
34 + LES se derivaron de células B recién activadas que exhibieron clonalidad que persistió durante
meses. Además, un subconjunto de estas ASC autorreactivas carecían de mutaciones BCR, lo que es más
consistente con un origen no GC.

Cuadro 2

VH4 34 + células B
VH4-34 es una familia de cadena pesada humana que tiene polirreactividad codificada en la línea
germinal hacia múltiples autoantígenos, que incluyen ADN bicatenario, células apoptóticas y antígenos de
carbohidratos de glóbulos rojos 180 - 183 . Las células VH4-34 + B pueden identificarse en la sangre
periférica usando el anticuerpo monoclonal anti-idiotipo 9G4. En individuos sanos, 5-10% de células B
vírgenes son 9G4 + , pero las células B 9G4 + están excluidas en gran medida del centro germinal, las
células de memoria y los compartimentos de células plasmáticas, lo que sugiere la existencia de un punto
de control de selección negativa que impide la célula B autorreactiva activación. Por el contrario,
9G4 +Las células B se enriquecen en subconjuntos de células B de memoria y células plasmáticas en
pacientes con lupus eritematoso sistémico, lo que es consistente con la observación de que los niveles
de autoanticuerpos VH4-34 + aumentan en esta enfermedad 184 - 188 .
Se requieren señales de células B para respuestas extrafoliculares
Los plasmablastos de vida corta generados de forma continua podrían ser un objetivo terapéutico
importante en las enfermedades autoinmunes humorales, y por lo tanto debemos identificar las señales
clave que controlan su generación. Las células B muestran una propensión única a la activación mediante
señales integradas aguas abajo de BCR y TLR 45 , 68 . Aunque esta disposición probablemente ha
evolucionado para resistir la infección viral 69 , conlleva el riesgo de autoinmunidad ya que los TLR
endosómicos también pueden responder a epítopos que contienen ARN y que contienen ADN dentro de
partículas apoptóticas. De acuerdo con esta idea, los ratones MRL.Fas lpr deficientes en MYD88 carecen
de anticuerpos antinucleares y están protegidos de la autoinmunidad sistémica 70. Después de la
activación mediante señalización BCR y TLR integrada, las células B activadas migran al borde de la zona
de células T y del folículo, donde interactúan con las células T CD4 + . Aunque ciertas especificidades de
autoanticuerpos pueden desarrollarse en ratones MRL.Fas lpr de manera independiente de las células T, las
células T CD4 + facilitan respuestas de células B extra foliculares mediante interacciones entre CD40 y
CD40L, interacciones entre coestimulador de células T inducible (ICOS) ) y ligando de ICOS (ICOSL), y
la provisión de interleucina-21 (IL-21) 71 ( Figura 3 ).
figura 3

Vías de activación extrafoliculares dependientes de células T e independientes de células T en la

autoinmunidad
El exceso de factor activador de células B (BAFF) promueve la supervivencia de las células B
autorreactivas (parte a ), incrementando la proporción de células B autorreactivas dentro de los
compartimentos de células B nativas de transición y maduras. Después del compromiso por autoantígeno,
las células B autorreactivas se activan en respuesta a la señalización dependiente del receptor dual de
células B (BCR) y del receptor Toll-like (TLR). Posteriormente, las células B activadas se diferencian en
los plasmablastos productores de autoanticuerpos extrafoliculares a través de las vías dependientes de las
células T (parte b ) o independientes de las células T (parte c ). Células B activadas que participan en el
CD4 + afínLas células T en el borde de la célula T cell-B experimentan recombinación de cambio de clase
y diferenciación en plasmablastos extrafoliculares en respuesta a señales coestimuladoras proporcionadas
por células T (parte b ), incluyendo ligando CD40 (CD40L, no mostrado), células T inducibles co
-estimulador (ICOS; no se muestra) e interleucina-21 (IL-21). Después de la participación del
autoantígeno, las células B autorreactivas regulan por incremento su expresión superficial del activador
transmembrana y el interactor CAML (TACI) en respuesta a la señalización dependiente de BCR.
Compromiso TACI por BAFF multímero 60-mers (parte c) promueve la expresión de la citidina
desaminasa (AID) inducida por la activación, dando como resultado la hipermutación somática, la
recombinación de cambio de clase y la posterior generación de plasmablastos productores de
autoanticuerpos. Aunque los subconjuntos de células B adicionales pueden contribuir a la producción de
autoanticuerpos dependiente de TACI en entornos de BAFF elevados, las células B de transición hacen
una contribución destacada al grupo de plasmablastos productores de IgG en ratones transgénicos Baff .
BAFFR, receptor BAFF; TCR, receptor de células T
De los receptores dependientes de MYD88 conocidos, los receptores endosómicos TLR7 y TLR9 tienen
efectos prominentes sobre la patogénesis de la autoinmunidad. Según lo predicho por los estudios in
vitro 68 , 72 , TLR7 deficientes y TLR9 deficientes en MRL.Fas ratones lpr carecen de ARN específico y
ADNc específicos de autoanticuerpos, respectivamente 73 , 74 . Sin embargo, las deleciones de
Tlr7 y Tlr9 resultan en efectos opuestos inesperados sobre la gravedad de la enfermedad.
Específicamente, TLR7 deleción es protectora en varios modelos de lupus de ratón, mientras
que TLR9 eliminación sorprendentemente exacerba la enfermedad 74. Notablemente, la señalización de
TLR podría afectar la gravedad de la enfermedad al facilitar la activación mediada por BCR y mediada por
TLR de las células B autorreactivas, o potenciando la producción de interferón tipo I (IFN) por las células
dendríticas plasmacitoides 73 , 75 . Sin embargo, en consonancia con un papel dominante para las células
B, la deleción de Myd88 intrínseca de las células B anula la generación de anticuerpos antinucleares y
nefritis en ratones MRL.Fas lpr 76 .
La señalización TACI es necesaria para la autoinmunidad impulsada por BAFF e independiente de las
células T
Los ratones transgénicos Baff desarrollan plasmoblastos extrafoliculares, autoanticuerpos de alto título y
autoinmunidad sistémica en ausencia de células T CD4 + 64 . Aunque la autoinmunidad impulsada por
BAFF requiere la función MYD88 intrínseca de células B 64 , el receptor que se une a BAFF y promueve
la producción de autoanticuerpos, hasta hace poco, no se había identificado. Como se discutió
anteriormente, el exceso de BAFF promueve la hiperplasia de células B y la supervivencia de células B
autorreactivas en el repertorio ingenuo, mientras que la deficiencia de BAFFR da como resultado una
pérdida de células B maduras 42 , 43 , 77 , implicando así BAFFR en autoinmunidad dirigida por BAFF.
Sin embargo, las señales TACI a través de MYD88 (REF 78) y promueve respuestas de anticuerpos
independientes de células T 79 , lo que sugiere un papel para TACI en este proceso. De acuerdo con esta
idea, dos estudios independientes demostraron el sorprendente hallazgo de que la autoinmunidad
impulsada por BAFF se anula mediante la eliminación de Taci 80 , 81 .
Mecánicamente, mientras que la expresión de TACI se limita generalmente a madurar las células B, se
observó una regulación positiva marcada de la expresión de TACI por CD21 bajos CD24 hi células B de
transición en BAFF ratones -transgenic 81 . La expresión TACI identificó un subconjunto de células
activadas y proliferativas que se enriquecieron con especificidades autorreactivas y que exhibieron de
forma coordinada la expresión de citidina desaminasa inducida por activación (AID) y la producción de
autoanticuerpos mutados somáticamente de clase 81 . Sobre la base de estos hallazgos, proponemos un
modelo en el que las células B transicionales activadas y / o las células B adultas vírgenes generan un
conjunto de ASCs que producen autoanticuerpos IgG patógenos en Baffratones transgénicos ( figura 3 ).
Los niveles de BAFF están aumentados en muchos pacientes con enfermedad autoinmune (incluyendo
aquellos con LES, AR y esclerosis sistémica), lo que sugiere que la señalización TACI dirigida por BAFF
puede promover la formación de plasmablastos patógenos 40 , aunque esta posibilidad aún no se ha
examinado en humanos. Además, la activación desregulada de células B transitorias probablemente sea
relevante en otros escenarios clínicos que se caracterizan por niveles elevados de BAFF, incluida la
recaída de la enfermedad autoinmune después de la terapia de depleción de células B 82 , 83 y la
autoinmunidad humoral de novo tras el trasplante de células madre 84. Notablemente, dado que los
desafíos infecciosos sistémicos frecuentemente promueven la generación 85 de BAFF local , la activación
dependiente de TACI de las células B de transición puede contribuir a respuestas rápidas de anticuerpos
independientes de las células T a los patógenos transmitidos por la sangre.

Respuestas autoinmunes de células GC GC

Respuestas de las células GC GC durante la autoinmunidad
Además de las respuestas de células B extrafoliculares descritas anteriormente, varias líneas de evidencia
indican que los GC espontáneos son un sitio importante de activación de células B autorreactivas en
enfermedades autoinmunes 6 , 86 . Por ejemplo, las células B productoras de autoanticuerpos clonadas de
pacientes con SLE son frecuentemente conmutadas por clase y exhiben SHM 87 extenso . Aunque la SHM
puede ocurrir dentro de focos extrafoliculares en la autoinmunidad, estos hallazgos implican la selección
de GC guiada por autoantígenos en la generación de células B productoras de autoanticuerpos de alta
afinidad. De acuerdo con esta idea, se observan GC espontáneos en varios modelos de lupus de ratón, y las
señales intrínsecas de células B requeridas para la producción de autoanticuerpos también son necesarias
para la formación espontánea de GC 50, 76 , 88 - 90 . Además, las estructuras linfoides terciarias y los GC
ectópicos se desarrollan dentro de los tejidos inflamados en la autoinmunidad humana, incluidos los
riñones en la nefritis lúpica y las articulaciones artríticas en la artritis reumatoide 86 , 91 . Finalmente, los
títulos de autoanticuerpos séricos aumentan años antes del inicio de la enfermedad y persisten a pesar de la
inmunosupresión agresiva, implicando células plasmáticas de larga vida derivadas de GC en la patogénesis
de la enfermedad autoinmune.
Lo más importante, además de GCs ser un sitio de la generación de células plasmáticas autorreactivas, la
evidencia emergente demuestra que las células B autorreactivas pueden dirigir la formación de GCs
espontáneas mediante el inicio de la expansión de cognado T helper folicular (T FH ) células. En este
modelo, en lugar de ser una consecuencia de aguas abajo de las células T autorreactivas, dysregulated B
funciones de señalización como el conductor principal de inicio de la enfermedad (célula . Figura 4 ).
Sobre la base de este paradigma, se revisan los mecanismos inmunes de células B específicas que
subyacen a la formación de los GC autoinmunes espontáneas. Siempre que sea posible, nos centraremos
en las vías de señalización específicas que se ha demostrado que promueven la autoinmunidad en una
célula B de manera intrínseca.
 Abrir en una ventana separada
Figura 4

Las células B auto reactivas inician la formación del centro germinal autoinmune al facilitar las
interrupciones en la tolerancia a las células T
a | Después de unirse al autoantígeno (ya sea soluble o unido a células presentadoras de antígeno)
derivado de partículas apoptóticas u otros objetivos específicos de la enfermedad, los receptores de
células B autorreactivas (BCR) transportan antígenos nucleares a los receptores endosómicos Toll-like
receptor 7 (TLR7) y TLR9, que da como resultado la activación inicial de las células B en respuesta a la
señalización dependiente de BCR integrada y dependiente de TLR. Paralelamente, las enzimas
endolisosómicas también procesan autoantígenos internalizados (que incluyen una amplia gama de
proteínas asociadas a ácidos nucleicos) en péptidos para cargarlos en MHC clase II. b | Las células B
funcionan como células presentadoras de antígeno para presentar péptidos unidos a MHC de clase II a un
CD4 + de autorreactividad afínLas células T en el borde de las células T-B de los folículos linfoides. Junto
con las señales coestimuladoras proporcionadas por CD80 y / o CD86 y el ligando coestimulador de
células T inducible (ICOSL), las células B autorreactivas inician roturas en la tolerancia a las células
T CD4 + . Las células T CD4 + activadas posteriormente expresan el receptor CXC-quimiocina 5
(CXCR5) y el linfoma B 6 (BCL-6), lo que da como resultado su migración al folículo de células B como
células T auxiliares foliculares T (T FH ) (no mostradas). Las células B activadas también producen
interleuquina-6 (IL-6), lo que puede facilitar la diferenciación de células T FH induciendo la expresión de
BCL-6, aunque esto aún no se ha probado directamente. c | T FHlas células promueven la formación del
centro germinal (GC) mediante la producción de IL-21, que mantiene la expresión de BCL-6 de las
células B y promueve la activación de las células B, la recombinación de cambio de clase y la
diferenciación de las células plasmáticas. En entornos autoinmunes, el interferón-γ (IFNγ, probablemente
derivado de células T CD4 +activadas ) impulsa la formación de GC en un transductor de señal intrínseco
de célula B y activador de transcripción 1 (STAT1), en parte mejorando BCL-6 expresión. El IFNγ
también promueve la expresión intrínseca de células B del factor de transcripción T-bet (codificado
por TBX21)), que es necesaria para la recombinación de cambio de clase con isotipos IgG2a e IgG2c
patógenos, pero es redundante para la formación de GC dirigida por IFNγ. Aunque todavía no se ha
probado directamente en modelos autoinmunes, esta respuesta desregulada de GC probablemente se ve
afectada por citocinas adicionales, incluido el factor activador de células B (BAFF), que promueve la
selección de clones de células B GC de alta afinidad, e IL-12, que facilita Producción de IFNγ de células
T y diferenciación de células T FH . d | Interacciones iterativas entre las células GCB y T FH análogalas
células dentro de GC autoinmunes en curso probablemente dan como resultado la propagación de
epítopos y el reclutamiento de clones de células T y células B autorreactivas adicionales. BAFFR,
receptor BAFF; CD40L, ligando de CD40; ICOS, coestimulador de células T inducible; IFNγR, receptor
de IFNγ; IL-6R, receptor de IL-6; TCR, receptor de células T
La señalización BCR desregulada promueve autoinmunidad sistémica dependiente de GC
Los estudios en varios modelos animales independientes han demostrado claramente que la señalización
dependiente de BCR desregulada es suficiente para promover la autoinmunidad de una manera intrínseca a
las células B. Por ejemplo, los pacientes con WAS muestran altas tasas de autoinmunidad humoral 92 , 93 .
Para examinar el mecanismo intrínseco de la célula que subyace a la autoinmunidad en WAS, generamos
quimeras BM en las que las células B, pero no otros linajes hematopoyéticos, carecían de expresión de la
proteína WAS 50 . En esta configuración, Was - / - células B iniciaron la autoinmunidad humoral
espontánea caracterizado por anticuerpos antinucleares cambio de clase alta titre, T FHexpansión celular,
formación espontánea de GC y el desarrollo de glomerulonefritis progresiva mediada por complejos
inmunitarios. Posteriormente, Recher et al. 94 demostraron que la eliminación condicional de Was en
células B también dio como resultado la formación de GC espontáneos y la producción de autoanticuerpos
de clase conmutada. Mecánicamente, Was - / - células B son modestamente hiper-sensible a tanto BCR y
TLR de activación, lo que sugiere que dysregulated BCR dual y la señalización de TLR pueden ser
suficientes para promover la producción de autoanticuerpos.
En apoyo de esta idea, la deleción intrínseca de las células B del gen codificante de la tirosina cinasa de la
familia SRC, Lyn, también promueve la autoinmunidad espontánea 95 . Notablemente, las células Lyn - /
- B presentan un flujo de calcio mejorado mediado por BCR 96 , lo que probablemente se explica por el
papel de LYN en la activación de la señalización inhibitoria mediada por el inhibidor de tirosina basado en
tirosina (ITIM) por CD22 o Fcγ receptor IIB (FcγRIIB) . Estas observaciones son relevantes más allá de
los modelos de ratón, ya que los polimorfismos en LYN y la quinasa relacionada BLK están asociados con
SLE 97 - 99 . Además, raras mutaciones de pérdida de función en SIAE(que codifica la acetil esterasa de
ácido siálico) - una enzima que se requiere para modificaciones postraduccionales que facilitan la
actividad de CD22 - aumenta el riesgo de que un individuo desarrolle SLE, T1D y RA 100 .
De forma similar, la variante PTPN22 R620W asociada a la autoinmunidad también modula la
señalización BCR 21 - 23 . Para dilucidar los mecanismos que conducen la enfermedad autoinmune, dos
grupos generaron de forma independiente modelos de ratón en los que el gen que codifica la variante de
riesgo ortólogo en la fosfatasa de ratón ( Pep ) se golpeó en 28 , 29.. Ambas cepas knock-in exhibieron una
señalización mejorada de BCR y TCR, formación de GC espontánea y una expansión relacionada con la
edad de las células T de memoria efectoras. Sin embargo, la autoinmunidad sistémica solo se observó en
ratones que tenían un fondo mixto C57BL / 6J × 129 / Sv, que refleja potencialmente la influencia de los
polimorfismos de la familia de señalización de activación de linfocitos (SLAM) derivados del 129 fondo
en respuestas de GC autoinmune 101 , 102 .
Como la variante PTPN22 R620W asociada a la autoinmunidad podría promover la autoinmunidad a
través de mecanismos dependientes de células T o células B, se generó una cepa separada para evaluar la
expresión intrínseca de células B de esta variante asociada al riesgo. Sorprendentemente, animales de edad
desarrollaron GCs espontánea y producen autoanticuerpos de alta titre, lo que indica que la expresión de
células B-específica de la variante de riesgo asociado era suficiente para promover una ruptura en la
tolerancia de células B 28. Notablemente, consistente con la capacidad de alteraciones modestas en la
intensidad de señal BCR para promover una respuesta autoinmune de GC, la sobreexpresión transgénica
de la familia de cinasas BTK de TEC, que es esencial para la activación de fosfolipasa Cγ2 (PLCγ2)
desencadenada por BCR, fue suficiente para desencadenar eventos análogos y conducir a la producción de
autoanticuerpos dependientes de células T 103 .
En conjunto, estos estudios demuestran la importancia crucial de la desregulación de la señalización de
BCR en el impulso de la autoinmunidad humoral, tanto modulando el repertorio de células B preinmunes
como facilitando la activación de células B autorreactivas en la periferia.
Presentación de antígeno de células B en autoinmunidad
Las terapias dirigidas a células B están aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos de EE.
UU. Para el tratamiento de RA 104 , vasculitis 105autoanticuerpos citoplásmicos anti-neutrófilos y
LES 41 , y los beneficios terapéuticos de estos tratamientos también se han observado en una diversidad
rango de enfermedades autoinmunes humanas, incluyendo T1D 106 , nefropatía membranosa
primaria 107 , pénfigo vulgar 108 y esclerosis múltiple 109 . Sin embargo, aunque la mejoría clínica se
correlaciona con la disminución de los títulos de autoanticuerpos en ciertas enfermedades 108 , 110, La
depleción de células B frecuentemente da como resultado respuestas clínicas a pesar de títulos persistentes
de autoanticuerpos de suero 111 , 112 . Estas observaciones sugieren que las funciones adicionales de las
células B, incluida la presentación del antígeno MHC de clase II o la producción de citocinas, tienen
papeles importantes durante la patogénesis de la enfermedad autoinmune.
La evidencia inicial de las funciones efectoras de células B independientes de anticuerpos en SLE provino
de estudios seminales utilizando el modelo MRL.Fas lpr . Específicamente, MRL.Fas de células
deficientes B lpr ratones carecían de células T se infiltra en los riñones, mientras que MRL.Fas lpr ratones
en los que las células B expresan superficie, pero no secretan IgM desarrollado nefritis prominente en
ausencia de autoanticuerpos séricos 113 , 114. Aunque estos estudios sugirieron papeles importantes para
la presentación del antígeno de células B en la patogénesis del LES, la evidencia directa de la actividad de
células presentadoras de antígenos (APC) de células B que promueve la autoinmunidad se limitó a unos
pocos modelos. Por ejemplo, en el modelo de ratón diabético no obeso (ratón NOD) de T1D, la pérdida
intrínseca de células B de MHC clase II impidió la activación de células T CD4 + y el desarrollo de
diabetes; hallazgos que son consistentes con estudios que muestran el desarrollo independiente de
anticuerpos de la diabetes en ratones NOD deficientes en IgM secretoras 115 , 116. De manera similar, en
el modelo de encefalitis autoinmune experimental de la esclerosis múltiple, se requirió presentación de
antígenos intrínsecamente dependientes de MHC de clase II, en lugar de producción de anticuerpos
específicos de glicoproteína de oligodendrocitos de mielina, para la enfermedad neurológica
progresiva 117 .
Para probar si la presentación del antígeno intrínseco de las células B era similar para iniciar la activación
de las células T CD4 + y la formación espontánea de GC en SLE, generamos quimeras WAS en las que
todas las células B carecían de MHC clase II90 . Sorprendentemente, la pérdida de la función de APC de
células B derogó la expansión de las células T de memoria efectoras activadas y el desarrollo de GC
espontáneas. Estos hallazgos fueron corroborados por un estudio independiente en la que la célula-B
intrínseca Cre mediada por la supresión de MHC de clase II en MRL.Fas lpr ratones impedido CD4 + de
activación de células T y la producción de cambio de clase autoanti cuerpos- 118. En conjunto, estos
hallazgos confirman que las células B que funcionan como APC inician directamente la activación de
células T CD4 + en modelos de SLE en ratones y, correspondientemente, que una pérdida de actividad de
APC de células B puede explicar los beneficios independientes de anticuerpos del tratamiento de
depleción de células B. En consonancia con esta idea y su relevancia más allá de SLE, GCs anti-insulina
espontáneas se generan en ratones que tienen células T transgénicas anti-insulina y las células B a través
de un proceso que requiere de células GC B para presentar un repertorio de epítopes de insulina derivadas
de insulina circulante 119 .
Señalización TLR intrínseca de células B en GC autoinmunes
Además de su papel en las respuestas de autoanticuerpos extrafoliculares, la señalización de TLR
desregulada está implicada en la autoinmunidad dependiente de GC. Por ejemplo, la señalización MYD88
intrínseca de células B es crucial para la formación espontánea de GC y la producción de anticuerpos
antinucleares en varios modelos de lupus de ratón 50 , 89 , 120 . De los TLR dependientes de MYD88, la
señalización de TLR7 de células B se vincula más prominentemente con la autoinmunidad guiada por GC.
Por ejemplo, la sobreexpresión de TLR7 en cepas de ratón propensas al lupus que llevan la translocación
de Yaa o en ratones transgénicos de Tlr7 produce una autoinmunidad sistémica caracterizada por
formación de GC espontánea 121 , 122 . Por otra parte, polimorfismos enTLR7 se han relacionado con el
desarrollo de SLE en estudios de genes candidatos humanos 123 - 125 . Estos efectos sobre los GC
autoinmunes probablemente se explican por la sobreexpresión de TLR7 intrínseca a las células B, ya que
las células B transgénicas de Tlr7 se expanden preferentemente en el GC en relación con las células B de
tipo salvaje en las quimeras competitivas 122 .
Sin embargo, aunque se requiere la expresión de TLR9 intrínseca de células B para la formación de
anticuerpos antinucleosómicos 126 , no se ha evaluado el efecto relativo de la señalización de TLR7 frente
a la señalización de TLR9 en las respuestas de GC autoinmune. Por esta razón, hemos generado se
quimeras con las células B que eran deficientes en cualquiera de TLR7 o TLR9 (REF. 88 ). Como se
predijo, la deleción de Tlr7 y Tlr9 intrínseca de células B impidió la producción de autoanticuerpos
asociados a ARN y asociados a ADN, respectivamente. Sin embargo, mientras que la deficiencia intrínseca
de TLR7 de las células B impidió la formación espontánea de GC y la autoinmunidad sistémica, la
gravedad de la enfermedad se agravó notablemente por la Tlr9 intrínseca de las células B.supresión.
Curiosamente, los GC espontáneos también se desarrollan en ratones C57BL / 6 no autoinmunes con el
aumento de la edad de una manera que depende de la señalización TLR7 intrínseca de las células B, pero
está restringida por la activación de TLR9 121 . Aunque los mecanismos por los que la activación de
TLR9 frena la autoinmunidad siguen siendo esquivos, estos estudios demuestran que las funciones
protectoras de TLR9 dependen de las células B y no de los subconjuntos mieloides.
De relevancia para la patogénesis de la enfermedad humana, variantes genéticas que influyen en las vías
de señalización de TLR, incluyendo TNFAIP3 (que codifica la proteína 3 inducida por el factor de
necrosis tumoral), TNIP1 (que codifica TNFAIP3 proteína 1), ATG5 (que codifica gen 5 relacionado con
autofagia) , IRF5 (que codifica IFN-regulador factor 5), IRF7 y SLC15A4 (que codifica soluto carrier
familia 15 miembro 4) - están altamente asociados con el riesgo de desarrollar SLE 127 , 128. Aunque los
efectos de los polimorfismos individuales en la señalización aguas abajo y los linajes celulares clave
implicados aún no se han determinado, estos hallazgos de GWAS enfatizan la importancia crucial de las
respuestas de TLR desreguladas en la patogénesis de la autoinmunidad sistémica.
IL-6, IL-21 y BAFF en respuestas de GC autoinmunes
Además de las interacciones análogas entre las células B de la GC y las células T FH , la señalización de
las citoquinas influye notablemente en la biología de la GC, tanto durante las respuestas infecciosas como
en la autoinmunidad. La citoquina pleiotrópica IL-21 facilita la formación de GC promoviendo la
activación y diferenciación intrínseca de las células T FH y las células GC B 129 - 131 . Consistente con
un papel importante para IL-21 en la patogénesis de la enfermedad autoinmune, suero IL-21 niveles están
aumentados en el ratón y el lupus humano 132 - 135 . Además, la deleción de Il21r o el bloqueo
terapéutico de IL-21 limita la autoinmunidad en los ratones MRL.Fas lpr y BXSB-Yaa 132, 136 , 137 de
una manera que depende de la activación de IL-21R intrínseca a las células B 138 .
En cooperación con IL-21, la citocina proinflamatoria IL-6 promueve la formación de células GC B y
células T FH . Aunque un requisito absoluto para IL-6 en T FH generación de células es
controvertido 131 ,139 - 141 , IL-6 es conocida por promover principios T FH diferenciación celular
mediante la inducción transitoria linfoma de células B 6 expresión (BCL-6) en las células CD4 + T células
que se unen al antígeno relacionado 142 . Además, la deleción Il6 reduce la gravedad de la enfermedad en
el BXSB- YaaSe ha observado un modelo de lupus en ratones y un aumento de los niveles séricos de IL-6
en el LES humano, lo que sugiere posibles funciones de esta citoquina en la patogénesis de la
enfermedad 143 , 144 . De acuerdo con esta idea, el bloqueo del receptor de IL-6 con tocilizumab
disminuyó los niveles de anticuerpos específicos de ADN bicatenario y los blastocitos plasmáticos
circulantes en ensayos clínicos en fase inicial en pacientes con LES 145 . Curiosamente, además de las
células dendríticas y otros subconjuntos mieloides, las células B activadas producen IL-6, lo que sugiere
que la IL-6 derivada de células B podría iniciar el desarrollo de células T FH y la formación espontánea de
GC en LES 146 , 147 , aunque esta hipótesis aún no se ha probado directamente.
Finalmente, aunque la autoinmunidad sistémica en ratones Baff -transgenic ocurre independientemente de
las células T, las células T FH son una fuente importante de producción local de BAFF dentro de
GCs 148 ,149 . Aunque BAFF derivado de células TFH es redundante para la formación de GC, BAFF
derivado de células T promueve la selección de clones de células B GC de alta afinidad, lo que implica a
BAFF en la patogénesis de la autoinmunidad dependiente de GC.
Señalización de IFN en respuestas de GC autoinmunes
Además de las funciones importantes durante las respuestas inmunes antivirales, la familia de citocinas
IFN de tipo I (que comprende IFNα, IFNβ, IFNε e IFNω) se ha implicado en la patogénesis de la
autoinmunidad sistémica. Por ejemplo, un subconjunto prominente de pacientes con LES muestra niveles
aumentados de transcritos inducidos por IFN tipo I en células mononucleares de sangre periférica, un
fenómeno denominado "firma de interferón" (REFS 150 -152 ). Mecánicamente, se ha propuesto la
activación dependiente de TLR de células dendríticas plasmacitoides mediante complejos inmunes que
contienen ácido nucleico para propagar el LES a través del aumento de la producción de IFN de tipo I. De
acuerdo con esta idea, las variantes genéticas humanas que afectan la producción o señalización de IFN de
tipo I, incluidas las variantes en IRF5 , STAT4(que codifica el transductor de señal y el activador de la
transcripción 4) y TREX1 (que codifica la exonucleasa de reparación 3 ') se asocian con un mayor riesgo
de desarrollar LES, mientras que la deficiencia del receptor de IFN tipo II mejora la enfermedad en
algunos modelos de lupus de ratón 153 , 154 . Es importante destacar que, además de los IFN de tipo I, la
señalización de IFN tipo II (IFNγ) también se ha visto implicada en la patogénesis de SLE en modelos
animales y estudios de expresión génica humana 150 , 155 -157 .
Recientemente, los estudios en humanos y animales han comenzado a reconciliar estos roles superpuestos
para IFN de tipo I y tipo II en la patogénesis de SLE. Mientras que la señalización de IFN tipo I intrínseca
de células B es redundante para la autoinmunidad humoral en las quimeras WAS, IFNγ promueve la
producción de autoanticuerpos dependiente de GC en Roquin san / san , B6. Sle1b y WAS quimera lupus
modelos 90 , 157 , 158 . La formación de GC espontánea requirió la señalización del receptor de IFNγ
intrínseco de células B intrínsecas y de células T (IFNγR) para la generación de células B de GC y
T FHceldas, respectivamente. Mecánicamente, aunque se requirió una regulación al alza inducida por
IFNγ del factor de transcripción T-bet T-bet para la producción de autoanticuerpos IgG2c patógenos, ni la
completa ni la deficiencia de T-bet intrínseca a células B afectaron la formación GC espontánea 90 . En
cambio, el IFNγ sinergizó con señales coestimuladoras para promover la expresión intrínseca de la célula
del regulador maestro GC BCL-6 por las células T CD4 + y las células B 90 , 157 . En contraste con estos
efectos cruciales de IFNγ sobre la patogénesis del lupus de ratón, la señalización de IFN tipo I intrínseca
de células B acelera, pero no se requiere, la producción de autoanticuerpos de clase conmutada y
formación de GC espontánea en el modelo WAS 90 .
Sorprendentemente, estos hallazgos son un modelo de estudios longitudinales recientes que demostraron
que los autoanticuerpos iniciales relacionados con SLE se desarrollan años antes de los síntomas clínicos y
que su apariencia se correlaciona con niveles aumentados de IFNγ sérico 159 . Por el contrario, la firma
tipo IFN típicamente se desarrolla poco antes del diagnóstico de LES, años después de la primera
detección de anticuerpos antinucleares 159 , 160 . Por lo tanto, el aumento de los niveles de IFN de tipo I
probablemente propaga la autoinmunidad a través de mecanismos de avance antes del diagnóstico clínico
de SLE 150 - 152 , mientras que la señalización de IFNγ intrínseca de células B puede ser crucial para las
interrupciones iniciales en la tolerancia de las células B que dan como resultado la formación espontánea
de GC, la producción de autoanticuerpos y la pérdida de tolerancia de las células T.
Es importante destacar que el paradigma en el que la acumulación en serie de autoanticuerpos asociados a
la enfermedad precede a un aumento en las citoquinas proinflamatorias y el inicio de la enfermedad no es
exclusivo de SLE. Más bien, los anticuerpos que son específicos para los antígenos de las células de los
islotes (incluida la descarboxilasa del ácido glutámico de 65 kDa (también conocida como glutamato
decarboxilasa 2), la proteína 2 asociada a insulinoma (IA-2) y la insulina) y los péptidos cíclicos
citrulinados se desarrollan años antes de los síntomas clínicos en T1D y RA, respectivamente 161 , 162.
Aunque el efecto de las citocinas específicas sobre la progresión de la enfermedad en T1D no se conoce
bien (probablemente porque tales datos requerirían muestreo de tejido local en el marco de la
autoinmunidad específica del órgano), un aumento en los niveles séricos de citoquinas proinflamatorias
predice el desarrollo inminente de activo RA 163. En este contexto, existe un interés creciente en examinar
si los tratamientos inmunomoduladores administrados a personas en riesgo con autoinmunidad latente
pueden prevenir la progresión a la enfermedad sintomática. Sobre la base de la hipótesis de que la
hidroxicloroquina podría inhibir la señalización TLR endolisosómica o el procesamiento de autoantígenos
para la presentación MHC clase II-dependiente, los ensayos clínicos están en curso, o en desarrollo, para
examinar si el tratamiento con hidroxicloroquina de individuos asintomáticos, autoanticuerpos positivos
puede prevenir o retrasar el desarrollo de AR (el ensayo StopRA 164 ; ClinicalTrials.gov: NCT02603146)
y T1D (dirigido por el consorcio T1D TrialNet, C. Greenbaum, comunicación personal),
respectivamente. Por lo tanto, los estudios futuros que abordan los mecanismos inmunes específicos y las
vías de señalización de citocinas que son responsables del inicio versus la progresión de la autoinmunidad
humoral pueden finalmente mantener la promesa de establecer tratamientos para prevenir la enfermedad
autoinmune en individuos en riesgo.
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Conclusiones y perspectivas futuras
Los datos emergentes de estudios en animales y humanos demuestran que incluso alteraciones modestas
en los programas de señalización intrínseca de las células B pueden ser suficientes para promover rupturas
en la tolerancia de las células T e iniciar la autoinmunidad sistémica. Sobre la base de estos datos,
proponemos un modelo en el que las variantes asociadas con autoinmunidad identificadas con GWAS y / u
otras alteraciones genéticas en productos de gen de células B promueven la autoinmunidad humoral a
través de varios mecanismos distintos. En primer lugar, los programas de señalización de células B
alteradas aumentan el riesgo de autoinmunidad al modular la selección positiva y negativa durante el
desarrollo de las células B, culminando en un aumento en la proporción de células B maduras que exhiben
autorreactividad. Sin embargo, aunque contribuye al riesgo de enfermedad, es poco probable que el
aumento de la autorreactividad por sí solo sea suficiente para el desarrollo de la enfermedad. Como un
segundo paso crucial,las células B productoras de autoanticuerpos se generan a partir de células B maduras
o vírgenes a través de programas paralelos que conducen a la activación de células B extrafoliculares y
dependientes de GC, respectivamente. Como se describe aquí, la señalización dual de BCR y TLR es
crucial para la generación de plasmablastos extrafoliculares de vida corta en un proceso que está
notablemente facilitado por la señalización TACI dirigida por BAFF. En paralelo, este programa de
activación impulsado por BCR y TLR también puede promover las interacciones entre las células T afines
y las células B, lo que da como resultado Tplasmablastos extrafoliculares en un proceso que se ve
notablemente facilitado por la señalización TACI dirigida por BAFF. En paralelo, este programa de
activación impulsado por BCR y TLR también puede promover las interacciones entre las células T afines
y las células B, lo que da como resultado Tplasmablastos extrafoliculares en un proceso que se ve
notablemente facilitado por la señalización TACI dirigida por BAFF. En paralelo, este programa de
activación impulsado por BCR y TLR también puede promover las interacciones entre las células T afines
y las células B, lo que da como resultado TDiferenciación de las células FH y la formación de GC
autoinmunes, lo que lleva a una ruptura en la tolerancia de las células T. Como parte de este proceso
iterativo, las rondas de presentación de antígenos de células B permiten visualizar una amplia gama de
epítopos derivados de autoantígeno, y esto probablemente promueve la propagación de epítopos y la
activación de clones de células T y linfocitos T autorreactivos adicionales ( Fig. 4d ). Finalmente, las GC
autoinmunes generan poblaciones de células de vida larga que son cruciales para el mantenimiento y la
propagación de la autoinmunidad sistémica ( Figura 5 ). Las células plasmáticas de larga vida derivadas de
GC autoinmunes secretan autoanticuerpos contragénitos de clase patógenos. Además, las células
autoreactivas GC B pueden diferenciarse en IgM +o células B de memoria con conmutación de clase que
pueden participar en la formación de nuevos GC autoinmunes y / o respuestas de células B extrafoliculares
autorreactivas. Finalmente, las GC autoinmunes probablemente promuevan la generación de células T FH
de memoria autoreactiva que pueden iniciar la formación de nuevos GC autoinmunes y / o instigar
respuestas extrafoliculares dependientes de células T165,166, eventos que probablemente ya no requieran
activación por B autorreactivo Células.

Figura 5

Un modelo secuencial de la progresión de la autoinmunidad sistémica

Después de las rupturas iniciales en la tolerancia a las células B y las células T, se generan poblaciones de
efectores y memoria de larga vida dentro de los centros germinales autoinmunes (GC) espontáneos y
contribuyen al mantenimiento y progresión de la autoinmunidad sistémica. Después de rondas iterativas
de proliferación y selección de células B, las células B que expresan receptores de células B de alta
afinidad (BCR) salen de la GC como células plasmáticas o células B de memoria. a | En respuesta a la
señalización dependiente de CXC-quimiocina receptor 4 (CXCR4), las células plasmáticas secretoras de
autoanticuerpos se dirigen a la médula ósea, donde exhiben supervivencia a largo plazo dentro de los
nichos del estroma de la médula ósea. segundo| Alternativamente, las células B de GC pueden
diferenciarse en células B de memoria autorreactivas. Las células B de memoria de vida larga
probablemente contribuyen a la progresión de la autoinmunidad y a la recaída de la enfermedad después
del tratamiento debido a una mayor propensión a la diferenciación en plasmablastos extrafoliculares de
secreción de autoanticuerpos de corta duración o reclutamiento y activación dentro de CG autoinmunes
secundarias. c | Además de las células B de memoria, la evidencia emergente sugiere que un subconjunto
de células T auxiliares foliculares (T FH ) se diferencian en memoria T FHcélulas que pueden sembrar
CG secundarias y promover la progresión de la autoinmunidad. Es importante destacar que después de
estas rupturas iniciales en la tolerancia de las células T y el establecimiento de memoria de células T
autoinmunes, se pueden reclutar clones de células B ingenuos adicionales que exhiben autorreactividad en
GC establecidas en ausencia de señales de cebado iniciales, ampliando así el rango de alta
autoanticuerpos de afinidad que se generan. Las flechas discontinuas indican el movimiento de las
poblaciones de células plasmáticas de larga vida y otras a la médula ósea u otros compartimentos
linfoides, respectivamente.
Las preguntas clave abiertas que son relevantes para estos modelos incluyen la cuestión de cómo las
variantes específicas de GWAS influyen en estos eventos y conducen a una tolerancia alterada. En lugar de
una serie de eventos lineales, es probable que las variantes con mayor efecto puede funcionar a través de
múltiples cascadas de señalización, lo que conduce a alteraciones en el repertorio, así como en la
activación de células, y algunas variantes puede ejercer este efecto a través de múltiples linajes de células
inmunes. Será importante diseñar estudios que definan específicamente los efectos intrínsecos intrínsecos
de las células B y el linaje alternativo. Además, múltiples polimorfismos asociados a autoinmunidad
muestran evidencia de selección durante la evolución humana, lo que puede reflejar una compensación
entre una respuesta inmune mejorada a la infección y un mayor riesgo de autoinmunidad 167 , 168.. Por
ejemplo, el polimorfismo PTPN22 R620W puede proporcionar una mayor protección contra la
tuberculosis 169 , y los polimorfismos asociados a SLE en FCGR2B (que codifica FcγRIIB) protegen
contra la infección grave por Plasmodium falciparum 170 . Nuestra hipótesis es que, al aumentar la
amplitud del repertorio de células B ingenuo y al disminuir los umbrales de activación de células B, las
variantes genéticas asociadas con la autoinmunidad también facilitan respuestas rápidas de anticuerpos a
patógenos y protegen contra la exposición infecciosa. Obtener una mejor comprensión de la base de la
selección positiva proporcionará información sobre los eventos autoinmunes que son impulsados por dicho
'fuego amigo'.
Es importante destacar que, para la gran mayoría de las variantes genéticas asociadas a la enfermedad, los
mecanismos que influyen en la respuesta inmune permanecen indefinidos. Además, dos o más variantes
asociadas a la autoinmunidad pueden funcionar de una manera aditiva y / o sinérgica. A este respecto, los
avances recientes en técnicas de edición genética probablemente facilitarán estudios mecanísticos, por
ejemplo, permitiendo la introducción de múltiples alelos de riesgo relevantes para humanos en células
madre embrionarias o cigotos de modelos de enfermedad de ratón o la edición directa de células
hematopoyéticas humanas primarias. Finalmente, aunque las rutas de señalización de BCR y correceptor
se consideran con frecuencia individualmente, como se destaca aquí, existe una diafonía extensa entre
estas rutas, y estas señales coordinadas son integrales para la activación de células B. Por lo
tanto,polimorfismos genéticos individuales probablemente afecten a múltiples cascadas de señalización,
potencialmente a través de un rango de tipos de células inmunes. Las nuevas tecnologías, incluido el
análisis de transcriptoma de células individuales, la espectroscopia de fosfo-masa y las herramientas
bioinformáticas mejoradas, han comenzado a abordar parte de esta complejidad. Además de las ideas
mecanicistas, estos enfoques de próxima generación pueden facilitar la identificación de vías específicas
que conducen enfermedades en pacientes individuales. En última instancia, esta comprensión más precisa
de los mecanismos de la enfermedad puede informar tanto las decisiones de tratamiento individualizadas
como el desarrollo de nuevas terapias dirigidas para múltiples trastornos autoinmunes y otros.fosfo-masa-
espectroscopia y herramientas bioinformáticas mejoradas, han comenzado a abordar parte de esta
complejidad. Además de las ideas mecanicistas, estos enfoques de próxima generación pueden facilitar la
identificación de vías específicas que conducen enfermedades en pacientes individuales. En última
instancia, esta comprensión más precisa de los mecanismos de la enfermedad puede informar tanto las
decisiones de tratamiento individualizadas como el desarrollo de nuevas terapias dirigidas para múltiples
trastornos autoinmunes y otros.fosfo-masa-espectroscopia y herramientas bioinformáticas mejoradas, han
comenzado a abordar parte de esta complejidad. Además de las ideas mecanicistas, estos enfoques de
próxima generación pueden facilitar la identificación de vías específicas que conducen enfermedades en
pacientes individuales. En última instancia, esta comprensión más precisa de los mecanismos de la
enfermedad puede informar tanto las decisiones de tratamiento individualizadas como el desarrollo de
nuevas terapias dirigidas para múltiples trastornos autoinmunes y otros.esta comprensión más precisa de
los mecanismos de la enfermedad puede informar tanto las decisiones de tratamiento individualizadas
como el desarrollo de nuevas terapias dirigidas para múltiples trastornos autoinmunes y otros.esta
comprensión más precisa de los mecanismos de la enfermedad puede informar tanto las decisiones de
tratamiento individualizadas como el desarrollo de nuevas terapias dirigidas para múltiples trastornos
autoinmunes y otros.
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Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, el Instituto
Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y del Riñón y el Instituto Nacional de Alergias y
Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud de los EE. UU. (NIH) bajo los números
R01HL075453 (a DJR), R01A1084457 (a DJR), R01A1071163 (a DJR), DP3DK097672 (a DJR),
DP3DK111802 (a DJR), DP3DK097672-01S1 (a GM), T32AI106677 (a MW-D) y K08AI112993 (a
SWJ). El contenido de esta revisión es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa
necesariamente las opiniones oficiales de los NIH. El Fondo Benévoya de Donaciones Familiares (para
DJR) brindó un apoyo adicional al trabajo; un Subsidio de Entrenamiento de Medicina Molecular del
Instituto Médico Howard Hughes-NIH (a GM);la Fundación de Investigación y Educación del Colegio
Americano de Reumatología y el Premio de Desarrollo de Científicos de Reumatología y el Suplemento
de Desarrollo de Carrera K (a SWJ); una subvención de Arthritis National Research Foundation (a SWJ);
una nueva subvención de investigación de Lupus Research Alliance (a SWJ); y la Cátedra otorgada por
Arnold Lee Smith para el Desarrollo de la Facultad de Investigación (a SWJ).
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Glosario
Un miembro de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral
expresado por células presentadoras de antígeno que transmite señales de
activación en respuesta al ligando CD40 (CD40L). La unión de CD40 en
CD40
células B transicionales a CD40L en células T CD4 + vírgenes activa las vías
del factor nuclear κB clásico y alternativo para promover la supervivencia
celular
Causa una amplia gama de enfermedades autoinmunes que se caracterizan
por la producción de anticuerpos patógenos. Estos trastornos frecuentemente
comparten alelos de riesgo. Por ejemplo, el polimorfismo R620W
Autoinmunidad
en PTPN22 (que codifica proteína tirosina fosfatasa no receptora 22) se
humoral
asocia con un mayor riesgo de desarrollar varias enfermedades, incluyendo
artritis reumatoide, diabetes tipo 1, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de
Hashimoto, enfermedad de Addison y otros
En respuesta al desafío infeccioso, la señalización del receptor de células B
induce la rápida división y diferenciación de las células B en plasmablastos
de corta duración, que secretan anticuerpos, en el borde de la pulpa roja de la
Activación de células
zona de células T. Esta respuesta de células B extrafoliculares puede ocurrir
B extrafoliculares
en una manera independiente de células T o dependiente de células T, y es la
fuente predominante de anticuerpos protectores que se generan temprano
durante una infección.
Centro Germinal (GC). Una estructura linfoide especializada en la cual las células B activadas
ciclan entre zonas oscuras anatómicamente distintas y zonas claras a medida
que se someten a rondas iterativas de selección de afinidad, lo que finalmente
conduce a la generación de células B de memoria específicas de antígeno y
 plasma de larga vida y alta afinidad Células
(BAFFR). Un miembro de la superfamilia del receptor del factor de necrosis
tumoral que promueve la supervivencia y la maduración de las células
Receptor del factor B. Después de la ligación por el factor activador de células B (BAFF),
activador de las BAFFR induce principalmente el camino alternativo del factor nuclear-κB
células B para promover las señales de pro-supervivencia. Los ratones que son
deficientes en BAFF o BAFFR tienen un bloqueo en el desarrollo de células
B en la etapa transicional tipo 1
(SLE) Una enfermedad inflamatoria crónica multisistémica que se
caracteriza por autoanticuerpos de título alto, clase conmutada contra
Lupus eritematoso antígenos nucleares; estos autoanticuerpos están invariablemente presentes
sistémico antes del inicio de la enfermedad y finalmente conducen a la formación de
complejos inmunes que precipitan una lesión sistémica y / o dirigida a un
órgano
(T1D). Una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la destrucción de
las células de los islotes pancreáticos productores de insulina. Aunque las
células T son cruciales en este proceso, los autoanticuerpos de alta afinidad
Diabetes tipo 1
mutados somáticamente que se dirigen a los antígenos de los islotes
pancreáticos están presentes antes del inicio de la enfermedad, lo que
enfatiza la importancia de las células B en la patogénesis de la DT1.
(REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES). Una enfermedad autoinmune
crónica que se caracteriza por artritis poliarticular simétrica y la producción
de factor reumatoide y autoanticuerpos contra péptidos citrulinados
Artritis Reumatoide
cíclicos; la aparición de factor reumatoide y autoanticuerpos precede a la
enfermedad clínica, implicando respuestas alteradas de las células B al
principio del proceso de la enfermedad
(TACI). Un miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral
que activa la vía del factor nuclear clásico-κB (NF-κB) en respuesta a la
ligación por factor activador de células B multimérico (BAFF) o un ligando
inductor de la proliferación (APRIL, también conocido como TNFSF13) en
Activador
células B en desarrollo y maduras. La señalización de TACI promueve
transmembrana e
respuestas de anticuerpos independientes de células T, y un subconjunto de
interactor CAML
pacientes con inmunodeficiencia variable común tiene mutaciones
de TACI . Los animales con deficiencia de TACI desarrollan hiperplasia de
células B, probablemente debido a un aumento de los niveles séricos de
BAFF
Desregulación
inmune, (Síndrome de IPEX). Un síndrome causado por la falta de células T
poliendocrinopatía, reguladoras funcionales que se debe a mutaciones en FOXP3 (que codifica la
enteropatía, caja de forkhead P3). Se caracteriza por autoinmunidad severa impulsada por
síndrome ligado al ambas células T efectoras activadas y múltiples autoanticuerpos
cromosoma X.
Una cepa de ratón generada al reproducir múltiples cepas de ratón para
seleccionar aquellas que exhiben características de enfermedad similar al
MRL.Fas lpr lupus, que incluyen autoinmunidad letal y anticuerpos antinucleares de título
alto. Lamutación lpr es una mutación autosómica recesiva en Fas , que
produce linfoproliferación y autoinmunidad acelerada
Ratones NZB / W Ratones F1 que son híbridos de cepas NZB (negro de Nueva Zelanda) y
NZW (blanco de Nueva Zelanda). Desarrollan anticuerpos antinucleares de
clase conmutada, inflamación sistémica y glomerulonefritis mediada por
 complejos inmunes. Los loci de susceptibilidad autoinmune en esta variedad
incluyen polimorfismos en Fcgr2b (que codifica el receptor Fcγ IIB) y en la
señalización de genes de la familia de activación de linfocitos (SLAM).
(Ratón NOD). Un modelo de animal poligénico de diabetes tipo 1 que se
caracteriza por la infiltración leucocitaria espontánea dentro de los islotes
Ratón diabético no
pancreáticos y por la diabetes insulinodependiente, con un sesgo hacia la
obeso
enfermedad acelerada en ratones hembra. La enfermedad en este modelo
depende tanto de la activación de las células B como de las células T.
Un modelo de ratón de lupus generado por la sobreexpresión transgénica del
gen que codifica el receptor Toll-like 7 (TLR7), que da como resultado
Tlr7 -ratones autoinmunidad sistémica y altos títulos de autoanticuerpos específicos de
transgénicos ARN. El fenotipo deratones transgénicos Tlr7 imita parcialmente el de las
cepas propensas al lupus que expresan duplicados de Tlr7 a través de
la mutación del acelerador autoinmune ( Yaa ) unido al cromosoma Y
Ratones machos propensos al lupus que desarrollan una enfermedad
acelerada debido al acelerador autoinmune del cromosoma Y ( Yaa ), una
BXSB- Yaa translocación del extremo telomérico del cromosoma X al cromosoma Y, que
da como resultado la duplicación de varios genes, incluido Tlr7 (que codifica
el receptor Toll-like 7)
Una cepa de ratones con una N -etil- N nitrosourea (ENU) impulsada por
mutación 'san' en Roquin (que codifica una ubiquitina ligasa de tipo anillo;
también conocido como Rc3h1 ), resultando en una enfermedad similar al
Roquin san / san lupus que se caracteriza por formación espontánea en el centro germinal,
anticuerpos específicos de ADN de doble cadena de alta afinidad,
trombocitopenia autoinmune y glomerulonefritis mediada por complejos
inmunes
Una cepa de ratones C57BL / 6 que tiene el subloco Sle1b derivado de
ratones NZW propensos al lupus. El subloco Sle1b contiene genes de la
familia de señalización de activación de la molécula de linfocito (SLAM)
B6. Sle1b
con polimorfismos que participan en la producción de anticuerpos
antinucleares, la activación de células T y células B, y la formación
espontánea del centro germinal.
Ir:
Notas a pie de página
Declaración de intereses en competencia

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.