Cómo la tecnología de microsistemas puede transformar el proceso de desarrollo de fármacos.

La cartera de desarrollo de medicamentos, que alguna vez fue uno de los sectores comerciales
más exitosos y lucrativos en los Estados Unidos, ahora se ve afectada por una combinación de
factores: aumento de los costos de desarrollo, plazos prolongados y el escaso poder predictivo de
los estudios preclínicos, entre otros. Estos factores, en combinación con la necesidad de responder
a las nuevas demandas en evolución, incluida la tendencia hacia la medicina personalizada o de
precisión, el aumento de las tasas de muchas enfermedades crónicas y las continuas amenazas de
enfermedades infecciosas emergentes, están ejerciendo una presión extraordinaria sobre un
proceso de desarrollo ya tenso.

En respuesta a esta situación, existe un reconocimiento creciente de que se necesitarán nuevas

ciencias y nuevas herramientas para reducir los costos del desarrollo de fármacos y mejorar el
poder predictivo de los estudios preclínicos para evaluar la seguridad y la eficacia de los
compuestos en la tubería. Actualmente, los estudios preclínicos dependen en gran medida de una
combinación de experimentos en animales (estudios in vivo) y mediciones usando células animales
o humanas cultivadas en varios formatos (estudios in vitro), todos los cuales tienen como objetivo
evaluar el destino del medicamento (absorción, metabolismo e interacciones) y la toxicidad
potencial del fármaco.

El proceso in vivo es muy costoso, sufre imprecisiones debido a las diferencias en la forma en que
las drogas afectan a los humanos frente a varios modelos animales, y plantea preocupaciones
éticas con respecto a la gran dependencia de los animales para esta prueba. Otro inconveniente
de los modelos animales es que los estudios mecanicistas que implican experimentos y mediciones
controlados con precisión son extremadamente difíciles en los organismos vivos. El proceso in
vitro típicamente involucra pruebas de drogas usando líneas celulares transformadas dispuestas
en configuraciones bidimensionales en placas de pocillos múltiples. Este enfoque adolece de una
correlación relativamente pobre entre las respuestas humanas y las obtenidas en el entorno
artificial de un sistema de cultivo celular, en el que ni las células ni los microambientes son
particularmente representativos de la fisiología humana.

Estas deficiencias exhibidas por los modelos preclínicos actuales han estimulado el desarrollo del
campo conocido como chips organ-on, en el que las células primarias humanas se cultivan en
dispositivos microfluídicos diseñados para imitar características clave del microambiente de los
órganos humanos [1]. Este artículo aborda la aplicación de la tecnología de microsistemas, hasta
ahora utilizada principalmente para producir dispositivos de sistemas microelectrónicos y
microelectromecánicos (MEMS) como los chips de memoria y los sensores que se encuentran en
los teléfonos móviles, para fabricar modelos a escala micro de órganos humanos, bombear fluidos
alrededor de esos modelos de órganos. tanto como el corazón bombea sangre a través del cuerpo,
y detecta y mide los parámetros críticos para garantizar que estos modelos de órganos funcionen
correctamente durante períodos de días o semanas durante los experimentos que prueban la
eficacia y la seguridad de los compuestos farmacológicos.

Microsistemas para el diseño de modelos de órganos

Una deficiencia crítica de los modelos de cultivo celular existentes utilizados para predecir el
comportamiento farmacológico en humanos es el uso de líneas celulares transformadas o células
que se derivan de una sola fuente, en lugar de ser humano primario

células tomadas de órganos o tejidos humanos vivos.

Este aspecto de la optimización y el desarrollo del modelo de cultivo celular se está abordando
mediante la aparición de sistemas que utilizan células primarias humanas de una variedad de
fuentes comerciales, así como enfoques basados en células madre que pueden diseñarse para
representar un rango más amplio de heterogeneidad genética. en poblaciones humanas [2].

Estos avances en el lado biológico del desarrollo de modelos de órganos se están realizando en
paralelo con un progreso significativo en el desarrollo de modelos de órganos a microescala que
están diseñados para simular aspectos críticos de los tejidos y órganos humanos.

Es aquí donde la tecnología de microfabricación desempeña un papel clave en la capacidad de

recapitular el microambiente químico y mecánico dentro de los órganos humanos, pero a una
escala de tamaño cientos o miles de veces más pequeña que los órganos que estos dispositivos
están diseñados para imitar.

 Las razones para esta reducción de tamaño son numerosas y generalmente se relacionan con
limitaciones prácticas en el número de células, el volumen de drogas y otros reactivos requeridos
para las pruebas y la necesidad de múltiples experimentos de alto rendimiento que impulsen la
economía del proceso de evaluación preclínica de drogas.

Las tecnologías de microfabricación toman muchas formas, pero un enfoque común utiliza las
mismas técnicas de diseño fotolitográfico que forman la base de la fabricación de dispositivos
microelectrónicos y MEMS para crear una plantilla para microestructuras que luego se pueden
replicar en dispositivos de polímero.

 El patrón litográfico se emplea para generar un patrón de relieve en las obleas de silicio, y estas
obleas estampadas se usan luego como maestros en un proceso conocido como molde de réplica,
donde se moldea un polímero blando y elástico como silicona o poli (dimetilsiloxano) (PDMS) y se
despegó del maestro y luego se usó para formar una estructura de polímero transparente para el
cultivo celular.

Se pueden moldear múltiples capas de estas estructuras PDMS de varios patrones maestros y
luego unirse y conectarse a tubos de plástico, en cuyo punto las células se introducen en varias
cámaras en las estructuras y el fluido. Por ejemplo, los medios de cultivo celular pueden
introducirse en los dispositivos para crear una construcción de tejido u órgano artificial.

Como se muestra en la Figura 1, donde un patrón representa una red ramificada de vasos
sanguíneos, estos patrones pueden diseñarse a microescala o nanoescala para replicar estructuras
en órganos humanos, como las redes capilares. Otro ejemplo de tal dispositivo se muestra en la
micrografía electrónica de barrido de sección transversal en la Figura 2. Aquí, un dispositivo de
bicapa de membrana diseñado y construido utilizando el molde de réplica PDMS de maestros
fotolitográficos de silicio se ensambla para formar un sistema de doble compartimento Artículo
con una membrana semipermeable intermedia que divide las dos cámaras.
 Esta construcción fundamental se ha aplicado a numerosos modelos de tejido y órganos de
barrera, incluidos el riñón, el pulmón, el hígado, el sistema vascular y la barrera hematoencefálica.
En otro ejemplo, un pulmón en un chip que comprende una red de vasos sanguíneos de ingeniería
y cámaras de "respiración" que contienen células humanas específicas de pulmón se opera
aplicando niveles alternos de vacío y presión ambiente para recapitular el ciclo de respiración.

Los estudios han demostrado que se pueden demostrar efectos como la toxicidad de ciertos tipos
de nanopartículas utilizando este pulmón en un chip respiratorio [3], mientras que los modelos
convencionales de cultivo celular que carecen de los aspectos estructurales y dinámicos de este
sistema no exhiben tales toxicidades y así que no se correlacionan tan bien con las respuestas
humanas.