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En primera línea en la

lucha contra la hepatitis C:


presente y futuro

Este programa está respaldado por una beca


educativa de
Epidemiología, evaluación y los
factores de respuesta en el VHC

Dr. Peter Ferenci


Catedrático de Medicina
Departamento de Medicina Interna III,
Gastroenterología y Hepatología
Hospital General de Viena
Universidad de Medicina de Viena
Viena, Austria
En primera línea en la lucha contra la hepatitis C: presente y futuro
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Sobre estas diapositivas


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(Food and Drug Administration) de los EE. UU. Se debe consultar con un profesional de la salud
cualificado antes de usar cualquier producto terapéutico analizado. Los lectores deberían comprobar toda
la información y los datos antes de tratar pacientes o usar cualquier terapia descrita en estos materiales.
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Información facultativa
El Dr. Peter Ferenci ha revelado que ha cobrado honorarios
por asesorar a Boehringer Ingelheim, MSD, Roche y Vertex,
y ha recibido una beca de investigación ilimitada de Roche.
Incidencia mundial del VHC
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Incidencia actual de la epidemia del VHC


 Estimación de 140-170 millones de personas infectadas
con el VHC a nivel mundial[1]
– 3-4 millones de nuevos infectados cada año a nivel mundial
 Al menos 3,9 millones de personas en los Estados Unidos
están infectadas con el VHC[2]
– Causa ~ 12.000 muertes anualmente
 ~ 7,3-8,8 millones de personas infectadas con el VHC en
el estudio de 22 países europeos importantes[3]
– 86.000 muertes estimadas por el VHC en Europa en 2002
1. OMS (Organización Mundial de la Salud). 2. INS (Instituto Nacional de la Salud). Consenso y
declaraciones del estado de la ciencia del Instituto Nacional de la Salud. 2002;19:1-46. 3. Mühlberger N,
et ál. Salud Pública BMC. 2009;9:34.
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Carga económica de la epidemia del VHC


 Pocos países han llevado a cabo estudios para estimar
los costes relativos al VHC
– La mayoría de los estudios tienen estimaciones poco
fidedignas
 En los EE. UU., se espera que los costes médicos totales
de la infección del VHC aumenten de 30 mil millones de
dólares en 2009 a más de 85 mil millones de dólares en
2024
– Estimación basada en el tratamiento con pegIFN/RBV;
el impacto potencial de los AAD no está reflejado

Milliman, Inc. Consecuencias del VHC: costes de una epidemia de la generación de posguerra, 2009.
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Secuelas del VHC


 La infección crónica del VHC es la causa principal de la enfermedad
hepática[1]
– Del 10% al 20% de los pacientes desarrollarán una cirrosis en el transcurso de 10-
20 años
– Del 1% al 5% de los pacientes con cirrosis por el VHC desarrollarán un CHC
– El 25% de los ~ 500.000 nuevos casos de CHC identificados mundialmente cada
año son atribuibles al VHC[2]
 Se estima que las complicaciones relativas al VHC se duplicarán
aproximadamente en los próximos 10 años[3]
 Otras manifestaciones/enfermedades asociadas a la infección del VHC[4]
– Vasculitis crioglobulinémica mixta, trastornos linfoproliferativos, diabetes,
enfermedad renal, artritis reumatoidea, como la poliartritis, el síndrome de sicca, la
depresión y la deficiencia cognitiva
1. Lavanchy D. Clin Microbiol Infect. 2011;17:107-115. 2. Montalto G, et ál. Ann N Y Acad Sci. 2002;963:
13-20. 3. Milliman, Inc. Consecuencias del VHC: costes de una epidemia de la generación de posguerra,
2009. 4. Jacobson IM, et ál. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8:1017-1029.
Evaluación de la hepatitis C:
el desafío de identificar a los
pacientes infectados
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El infradiagnóstico del VHC impide un


enlace adecuado con la atención necesaria
 Un gran porcentaje de pacientes con infección crónica del VHC en
los EE. UU. no ha sido diagnosticados
– Las estimaciones indican que al menos el 50% no es consciente de tener
infeccionn por VHC [1,2]
 El porcentaje estimado de personas con infección del VHC que no
han sido diagnosticadas en Europa varía entre los distintos países[3]
– Francia: 44%
– Reino Unido: 69%
– Norte de España: 84%
– Alemania: 90%
– Polonia: 98%
1. Gordon FD. Am J Med. 1999;107:36S-40S. 2. Culver DH, et ál. Transfusión 2000;40:1176-1181.
3. Red de reducción del dolor euroasiática. Análisis comparativo de la preponderancia del VHC en países
seleccionados de Europa y el área mediterránea. Octubre de 2007.
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Determinacion del VHC basada en el


riesgo
 La AASLD recomienda que “como parte de una
evaluación de salud completa, deberían analizarse todas
las personas para detectar comportamientos que las
pongan en alto riesgo de una infección del VHC”[1]
– Sin embargo, en una encuesta de 4000 médicos de
atención primaria, solo el 59% de los 1412 que respondieron
indicaron que preguntan a tsus pacientes sobre
los factores de riesgo del VHC[2]
 Las personas que estén en riesgo de infección del VHC
deberían entonces hacerse la prueba[1]

1. Ghany MG, et ál. Hepatology. 2009;49:1335-1374. 2. Shehab TM, et ál. J Viral Hepat. 2001;8:377-383.
Alto riesgo
 Toda historia uso de drogas inyectables
 Transfusión de sangre contaminada o productos
sanguíneos o transplante de órganos antes de
julio de 1990 (Colombia: 1992)
 Prisión
 Heridas con agujas o instrumentos cortantes
 Procedimientos relacionados con la reutilización o
el compartir material contaminado en regiones
con alta prevalencia del VHC (por ejemplo,
inyección, vacunación, cirugía, transfusión rituales
ceremoniales)

CMAJ 2006;174(5):649-59
Alto riesgo
 Tatuajes o perforaciones en el cuerpo con equipo
contaminado
 Hemodiálisis
 Compartir objetos personales contaminados con sangre
con una VHC-persona infectada (por ejemplo, hojas de
afeitar, tijeras de uñas,
cepillo de dientes)
 Compartir los equipos contaminados de cocaína intranasal
 Infección por el virus de la hepatitis B, o el VIH
 Los niños nacidos de madre con infección por VHC
 Enfermedades hepáticas no diagnosticadas

CMAJ 2006;174(5):649-59
Riesgo moderado
 Una pareja sexual con el VHC
 Múltiples parejas sexuales
 Infecciones de transmisión sexual, incluido el VIH
y el linfogranuloma venéreo
 Sexo traumáticos que implique el potencial de
lesiones de la mucosa (juguetes sexuales,
“fisting”)
 Sexo vaginal durante la menstruación

CMAJ 2006;174(5):649-59
Conductas SIN riesgo
 Tos (gotas y aerosoles)
 Compartir comida, agua o utensilios para comer
 Besos o abrazos, dar la mano
 Usar el mismo inodoro
 Otros contacto casuales (no sexuales)
 Lactancia Materna (a no ser que los pezones estén
agrietados y sangrado)
 El sexo oral (a menos que haya exposición a
sangre)

CMAJ 2006;174(5):649-59
BMJ 2006;332;1013-1017
Progresión a fibrosis
 Factores del hospedero
◦ Edad a la infección
◦ Sexo
◦ Raza
◦ Coinfección (virus de la hepatitis B, el VIH-1)
◦ Comorbilidad
◦ Polimorfismos genéticos
◦ Expresión de la enfermedad (niveles elevados de ALT,
etapa de la fibrosis en el momento del diagnóstico)
◦ Factores metabólicos (obesidad, resistencia a la insulina,
esteatosis)
◦ La inmunosupresión (trasplante de órganos)
BMJ 2006;332;1013-1017
Progresión a fibrosis
 Factores virales
◦ Carga viral alta
◦ Genotipo 1b
◦ Diversidad de quasiespecies
◦ Proteínas del VHC
 Otros factores
◦ Cigarrillo
◦ Alcohol
◦ Toxinas ambientales

BMJ 2006;332;1013-1017
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Grupos recomendados para determinacion


del VHC por la AASLD y el USPHS
 Usuarios de drogas inyectables recientes/antiguos,
incluso si se inyectaron solo una vez
 Grupos con una alta preponderancia del VHC
– Personas infectadas con el VIH
– Hemofílicos tratados con concentrados de factores de
coagulación antes de 1987
– Sujetos en hemodiálisis
– Pacientes con alteraciones en las aminotransferasas de
causa desconocida

Ghany MG, et ál. Hepatology. 2009;49:1335-1374.


CDC. MMWR Recomm Rep. 1998;47(RR-19):1-39.
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Grupos recomendados para la determinacion


del VHC por la AASLD y el USPHS
 Receptores de transfusiones de sangre o trasplantes
realizados antes de julio de 1992
 Niños nacidos de mujeres infectadas con el VHC
 Personal médico de urgencias, de seguridad pública y
asistencia sanitaria tras una herida de aguja o exposición
de las mucosas a sangre infectada con el VHC
 Parejas sexuales actuales de personas infectadas con el
VHC
 Personas que han usado drogas ilegales por vías no
inyectables
Ghany MG, et ál. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
CDC. MMWR Recomm Rep. 1998;47(RR-19):1-39.
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Obstáculos para identificar la infección del


VHC
 Ideas equivocadas entre los médicos sobre la causa
de la enfermedad hepática
– Suposición de que las manifestaciones de enfermedad
hepática se deben a una enfermedad hepática alcohólica
o una EHNA
 Estigma que previene la identificación de los factores
de riesgo, tal como el abuso de drogas
 Falta de síntomas
– La mayoría de las personas con infección crónica del VHC
no tienen síntomas o solo tienen síntomas leves hasta
que han progresado a una enfermedad hepática avanzada
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Historial natural de la progresión de la


infección crónica del VHC
 Revisión de los datos clinicos de 485 donantes de plasma infectados en
Austria durante la década de 1970 (seguimiento promedio: 31 años)
1,0  Primer trasplante hepatico:
Probabilidad de supervivencia

18 años después de la
0,8 infección

 Primera muerte: 28 años


0,6
después de la infección
0,4

0,2 Supervivencia general


Supervivencia sin trasplante de hígado
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Tiempo de supervivencia desde la infección (años)
Reimpreso de J Hepatol, v47, Ferenci P, Ferenci S, Datz C, Rezman I, Oberaigner W, Strauss R, Morbidad y mortalidad en
donantes austríacos de plasma remunerados infectados con hepatitis C en la donación de plasma en la década de 1970,
págs. 31-36. Copyright 2007, con permiso de Elsevier.
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Modelos prácticos para la evaluación del


VHC
 Incluye una lista de los factores de riesgo del VHC en el formulario de
admisión del paciente
 Tiene un riesgo de revisión no médica
 Refuerza la evaluación del riesgo en el control de calidad
 Ejemplos de éxito
– Centro Médico de Asuntos de Veteranos[1]
– Se evaluaron 36.422 pacientes para detectar factores de riesgo del VHC entre
enero de 2000 y diciembre de 2001
– El 34% de los pacientes con riesgo recibieron una prueba anti-VHC;
el 5,4% obtuvo un resultado positivo del VHC
– Plan de acción de la hepatitis C de Escocia: progreso de abril de 2010[2]
– Aumento del 34% en los diagnósticos de 1550 en 2007 a 2081 en 2009
1. Groom H, et ál. J Clin Gastroenterol. 2008;42:97-106.
2. Plan de acción de la hepatitis C de Escocia, fase II: informe de progreso, año dos (2009/10).
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Papel de los profesionales de asistencia


primaria en la evaluación del VHC
 Evaluar a todos los pacientes para detectar los factores
de riesgo
 Ofrecer la prueba a todos los pacientes con riesgo y
a cualquier persona que solicite hacerla
 Hacer la prueba a los pacientes antes de realizar
procedimientos médicos (p. ej., una cirugía)

Ghany MG, et ál. Hepatology. 2009;49:1335-1374.


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Papel de los profesionales de asistencia primaria


en el asesoramiento en el diagnóstico del VHC
 Asesorar a los pacientes que han dado positivo en la
prueba para detectar la infección del VHC
– Prevenir la transmisión a otras personas
– Reducir/eliminar el consumo de alcohol
– Ayudar a enlazar con el tratamiento del alcoholismo/la
drogodependencia si fuera necesario

– Controlar el peso corporal en pacientes con sobrepeso


– Vacuna del VHA (si no hay anticuerpos preexistentes) y,
si hay factores de riesgo presentes, vacuna del VHB
(si no hay anticuerpos preexistentes)

Ghany MG, et ál. Hepatology. 2009;49:1335-1374.


Asesoramiento sobre
quiénes son candidatos
para recibir tratamiento
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AASLD: Recomendaciones de candidatos


para recibir tratamiento 2009
Terapia generalmente aceptada Individualizar la decisión de tratamiento
18 años o mayor y Falló la terapia combinada de IFN alfa ± RBV
ARN del VHC positivo en suero y o la monoterapia de pegIFN alfa anterior

Biopsia hepática que muestra una fibrosis Usuarios actuales de drogas ilegales o
importante ( al menos fibrosis en puentes) alcohol, pero que están dispuesto a
y participar en un programa de apoyo por
alcoholismo o abuso de sustancias
Enfermedad hepática compensada y
Sin fibrosis o fibrosis leve en la biopsia
Hematología e índices bioquímicos hepática
aceptables y
Infección del VHC aguda
Disposición a ser tratado y observar los
requisitos del tratamiento Coinfección del VIH
Menor de 18 años
Enfermedad renal crónica
Cirrosis descompensada
Receptores de trasplante de hígado
Ghany MG, et ál. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
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EASL: Recomendaciones de candidatos


para recibir tratamiento 2011
 “Todos los pacientes con una enfermedad hepática
compensada debido al VHC que no hayan sido tratados
previamente deberían considerarse para recibir terapia
(A2)
 El tratamiento debería iniciarse sin demora en los
pacientes con fibrosis avanzada (puntuación de METAVIR
F3-F4) y se debería considerar firmemente en los
pacientes con fibrosis moderada (puntuación de
METAVIR F2) (B2)
 En los pacientes con una enfermedad menos grave,
la indicación para tratamiento debe individualizarse (C2)”

Directrices de práctica clínica de la EASL: tratamiento de la infección del virus de la hepatitis C. Junio de 2011.
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Contraindicaciones a la terapia del VHC


 Enfermedad depresiva no controlada, psicosis o epilepsia
 Anemia no tratada con un valor de hemoglobina < 12 g/dl
 Trasplante renal, de corazón o pulmón
 Hepatitis autoinmune u otra afección autoinmune que puede
exacerbarse con pegIFN y RBV
 Enfermedad tiroidea no tratada
 Embarazo o falta de disposición para cumplir con una
anticoncepción adecuada
 Enfermedad médica grave simultánea
 Hipersensibilidad conocida a fármacos usados para tratar el
VHC
Ghany MG, et ál. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Directrices de práctica clínica de la EASL: tratamiento
de la infección del virus de la hepatitis C. Junio de 2011.
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Evaluación de la fibrosis cuando se


seleccionan los pacientes para el tratamiento
 Es necesario diferenciar entre fibrosis no significativa y
significativa[1]
 Evaluar la fibrosis hepatica mediante alguna de las siguientes
opciones
– Biopsia del hepatica
– Marcadores no invasivos de fibrosis hepática[2]
– Elastografía transitoria
 Resultados/puntuación de la fibrosis hepatica
– Leve: METAVIR F0-F1
– Moderada: METAVIR F2
– Grave: METAVIR F3-F4
1. Ghany M, et ál. Hepatol. 2009;49:1335-1374. 2. Ferenci P, et ál. EASL 2011. Abstracto 421.
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Desafíos relacionados con el tratamiento


en pacientes ya tratados
 Contraindicaciones percibidas/reales del tratamiento
 Información errónea sobre el éxito de la terapia
 Ansiedad en cuanto a los efectos adversos
– Información de pacientes previamente tratados
 Limitaciones: coste y recursos
– Cerca del 50% de los pacientes de los EE. UU. infectados con el
VHC que eran elegibles para el tratamiento no tenían seguro de
salud[1]
– Las limitaciones de personal restringirán la capacidad para
satisfacer el aumento de la demanda de tratamiento del VHC que
resulta de la aprobación reciente de nuevos agentes[2]
1. Stepanova M, et ál. Hepatology. 2011;53:737-745.
2. Aronsohn A, et ál. Hepatology. 2011;53:1789-1791.
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Preparar a los pacientes para la terapia del


VHC
 Temas para revisar y tratar con los pacientes
– Necesidad de una anticoncepción eficaz
– Pronóstico
– Opciones de tratamiento
– Indicadores de respuesta a la terapia/probabilidad de que respondan
– Tratamiento de los acontecimientos adversos
– Asuntos relacionados con el trabajo
– Importancia del cumplimiento del régimen de medicación,
necesidad de visitas/seguimientos de laboratorio
 Concienciar sobre la importancia de evitar el alcohol y otros
potenciales hepatotoxicos
 Animar a los pacientes a que participen de forma activa en las
decisiones de tratamiento y ayudar a aclarar sus dudas
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Opciones de terapia del VHC


 Antes de 2011
– La terapia combinada de pegIFN/RBV constituía el tratamiento
estándar para pacientes infectados con todos los genotipos del
VHC hasta 2011
– Genotipos 1 y 4: 48 semanas de terapia
– Genotipos 2 y 3: 24 semanas de terapia
 A partir 2011
– Los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC tienen nuevas
opciones terapeuticas con la aprobación por la FDA de 2
inhibidores
de la proteasa: telaprevir y boceprevir
– Cada farmaco se usa en combinación con pegIFN/RBV
– Los pacientes con los genotipos 2, 3 o 4 del VHC continúan
siendo tratados con pegIFN/RBV
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Consideraciones del asesoramiento previo al tratamiento


relacionadas con boceprevir y telaprevir (GT 1)

 Nuevos temas de discusion


– Potencial para una terapia de duración más corta si el
paciente tiene una respuesta virologica precoz
– Duración del tratamiento con telaprevir frente a boceprevir

– Para boceprevir: papel del tratamiento inicial con


pegIFN/RBV
– Opciones si el paciente tiene una Respuesta Virologica
precoz completa
– Aumento de los costes
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Consideraciones del asesoramiento previo al tratamiento


relacionadas con boceprevir y telaprevir (GT 1)
 Nuevos temas de discusion
– Anticipación de los acontecimientos adversos y tratamiento
– Efectos hematológicos con boceprevir, en particular la anemia
– Sarpullido, prurito, anemia, trastornos anorrectales, elevacion de los
valores de ácido úrico y bilirrubina con telaprevir

– Importancia y posibles desafíos relativos al cumplimiento


– Cantidad de pastillas y frecuencia de las dosis
– Riesgo de resistencia del virus al fármaco

– ¿Hace falta una biopsia hepática?


– Interacciones farmacológicas (terapia de sustitución de fármacos)
– Frecuencia de las visitas y supervisión en el tratamiento
Indicadores iniciales de
respuesta a la terapia del VHC
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Indicadores iniciales de respuesta a


pegIFN/RBV
 Útil para asesorar a los pacientes sobre su probabilidad de una RVS
– La ausencia de factores favorables no debería usarse para negar la terapia

Factores del paciente Factores del virus


 Edad  Fibrosis/cirrosis  Genotipo VHC
 Sexo  Coinfección del VIH  Nivel de ARN del VHC
 Raza  Estado del IL28B
 Peso
 Resistencia a la insulina
 Esteatosis hepática
 Estado de la vitamina D
 Depresión
 Uso de drogas/alcohol
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Caso 1
 Mujer de raza blanca, de 26 años, infectada con el VHC
en relacion al uso de drogas en la universidad
 Posteriormente acabó la universidad y se casó hace poco
 Quiere saber cuándo debería empezar el tratamiento,
porque planea quedarse embarazada.
 Por lo demás, esta sana y tiene un peso corporal normal
 ALT: 2 x ULN, ARN del VHC: 400.000 IU/ml, genotipo 3a
 Biopsia del hígado: F1
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Impacto del genotipo del VHC en la RVS a


pegIFN/RBV
PegIFN alfa-2b 1,5 µg/kg/sem + PegIFN alfa-2a 180 µg/sem +
RBV 800 mg/día durante RBV basada en el peso (1000 o
48 semanas[1] 1200 mg/día) durante 48 semanas[2]
100 100
82
80 80 76
RVS (%)

60 60 56
54
46
42
40 40

20 20
n = 511 348 163 n = 453 298 140
0 0
Total Genotipo Genotipo Total Genotipo Genotipo
1 2/3 1 2/3
1. Manns MP, et ál. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et ál. N Engl J Med. 2002;347:975-982.
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Impacto del nivel inicial de ARN del VHC


en la RVS a pegIFN/RBV
48 semanas de pegIFN alfa-2a + RBV 100-1200 mg/día
24 semanas de pegIFN alfa-2a + RBV 800 mg/día

100
85 84
80
Pacientes (%)

65
60
47
40

20
n= 85 186 34 62
0
Nivel bajo de Nivel alto de Nivel bajo de Nivel alto de
ARN del VHC ARN del VHC ARN del VHC ARN del VHC
Genotipo 1 Genotipo 2/3

Hadziyannis SJ, et ál. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.


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Impacto del grado de fibrosis en la RVS a


pegIFN/RBV
48 semanas de pegIFN alfa-2a + RBV 100-1200 mg/día
24 semanas de pegIFN alfa-2a + RBV 800 mg/día

100
87
80 75
Pacientes (%)

60 57
41
40

20
n= 78 193 20 76
0
Fibrosis Fibrosis Fibrosis Fibrosis
avanzada mínima avanzada mínima
Genotipo 1 Genotipo 2/3

Hadziyannis SJ, et ál. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.


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ADVANCE: RVS al telaprevir según la raza


y la etnicidad
 Fase III: genotipo 1, sin tratamiento previo T12PR
T8PR
100 PR48

80 75 74 75
70 69
66
62
58
RVS (%)

60
46 44
39
40
25
20

n = 325 315 318 26 40 28 35 44 38 328 320 323


0
Caucasicos Raza negra Latino No Latino
Raza/etnicidad
Jacobson IM, et ál. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.
Impacto de las nuevas
terapias del VHC
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Impacto anticipado del BOC y TVR en el


número de pacientes que quieran tratarse
 Es probable que el número de pacientes con una infección del
genotipo 1 que quieran tratarse aumente
– ¿Cómo afectará esto al número de pacientes que realmente están
recibiendo tratamiento?

 Los resultados en los pacientes que han recibido tratamiento


previo difieren en función del tipo de fracaso del tratamiento
previo
– Pacientes con recidiva previa > pacientes con respuesta
parcial > pacientes sin respuesta
 El coste será un factor importante
 Hace falta una formación de los medicos y enfermeras
Bacon BR, et ál. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. Zeuzem S, et ál. EASL 2011. Abstracto 5.
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Modelo ECHO del tratamiento del VHC


 El estudio prospectivo 100 UNM
comparativo de una cohorte de Centros ECHO
pacientes tratados en una clínica
de VHC de la UNM frente a 80
pacientes tratados por PAP en los
57,5 58,2

RVS (%)
21 centros ECHO 60
49,7
– Programa ECHO 45,8
40
– PAP formados a través de
videoconferencias
20
– Los centros incluyeron prisiones y
regiones rurales de NM
0
– N = 407 pacientes que no General Genotipo 1
habían recibido tratamiento
previo; criterio de valoración
principal: SVR  EAG en la UNM frente a los centros
ECHO: 13,7% frente a 6,9%
Arora S, et ál. N Engl J Med. 2011;364:2199-2207.
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Resumen
 Los médicos de atención primaria juegan un papel clave a la hora de
identificar factores de riesgo y evaluar a los pacientes para detectar el
VHC
 Se deben comentar diversos aspectos con los pacientes antes de
inicfiar el tratamiento para su mejor preparación para la terapia
– La aprobación de los inhibidores de la proteasa para la infección del
genotipo 1 añade más complejidad al asesoramiento previo al tratamiento
 Varios factores basales afectan a los resultados del tratamiento
antiviral
de la hepatitis C crónica; los más importantes son:
– El genotipo viral, el nivel inicial de ARN del VHC, la raza, el genotipo de
IL28B
 Ningún indicador basal tienen suficiente valor predictivo negativo
para negar el tratamiento
 Los indicadores basales parecen ser menos importantes para la
terapia triple

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