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Resumen Metabolismo de Lipidos Daniel Gouveia
Resumen Metabolismo de Lipidos Daniel Gouveia
LIPOGÉNESIS
Sustrato: Acetil-CoA
Producto: Palmitato
Periodo: Absortivo
Compartimiento: Citosol
ADP + Pi
El OAA debe regresar a la mitocondria sin embargo debe hacerlo bajo otras formas pues no hay un
transportador que permita su ingreso; por tanto se reduce a Malato vía Malato deshidrogenasa citosólica,
utilizando NADH como reductor. El malato se oxida a Piruvato por acción de la Enzima málica utilizando NADP
como oxidante (esta es la segunda fuente de NADPH, la primera es la vía de las pentosas del metabolismo de los
carbohidratos). El piruvato ingresa a la mitocondria. En conjunto se conoce este ciclo como Ciclo Citrato-
Piruvato.
Acetil CoA
NADH +H+ NAD+
Piruvato
Piruvato
NADPH
Enzima málica
Una vez en el citosol el Acetil CoA es carboxilado a Malonil CoA (3 carbonos) por la enzima Acetil
CoA Carboxilasa que utiliza Biotina como Cofactor (vitamina V7, V8 o H) y requiere la hidrólisis de un ATP
a ADP + Pi
COO-
CH3 l
ATP ADP + Pi CH2
l
C=O + HCO3- l
l C=O
S – CoA Acetil CoA Carboxilasa l
Biotina S – CoA
Acetil CoA
Malonil CoA
Esta es una de las dos enzimas reguladoras de la Lipogénesis y la más importante de las dos:
Modulación alostérica
+ Citrato
- Palmitoil CoA
La enzima posee dos formas una protomérica inducida por el Palmitoil CoA que es inactiva y una
filamentosa inducida por el citrato que es activa
Modulación Covalente
Es activa desfosforilada (induce el paso a la forma filamentosa) a través de fosfoprotein fosfatasas
inducidas por insulina
Síntesis enzimática
La insulina induce su síntesis vía RAS-MAPK
En los vertebrados el complejo sintasa de ácidos grasos tiene 2 subunidades con 7 dominios cada
una pertenecientes a la actividad sintasa y una proteína ACP. Funcionalmente actuan 3 dominios de una
subunidad con 4 dominios de otra y se encuentran formando una disposición cabeza con cola; es decir el
complejo tiene una división estructural en dos subunidades de 7 dominios y una funcional en 3 de una subunidad
y 4 de la otra.
Malonil CoA Transacilasa
Cetoacil Sintasa
Cetoacil Reductasa
Hidroxiacil Deshidratasa
Enoil Reductasa
Tioesterasas
Proteína Portadora de Acilos (ACP) o Proteína Transportadora de Acilos (PTA)
La proteína ACP tiene como grupo prostético la 4-fosfopanteteína, derivada de ácido pantoténico; que
posee un grupo SH en un extremo y actúa a modo de brazo oscilante que transporta la cadena creciente de ácidos
grasos hacia cada una de las actividades enzimáticas del complejo
Cetoacil ACP
Sintasa
Cetoacil ACP
Sintasa
Cetoacil Sintasa
Cetoacil Reductasa
ACP ACP
Cetoacil Cetoacil
Hidroxiacil deshidratasa Sintasa
Sintasa
Cuarto Paso. REDUCCIÓN del doble enlace
El doble enlace se reduce (satura) utilizando NADPH como reductor por acción de la Enoil reductasa, se
forma entonces Butirilo
Butirilo
trans-butenoil
ACP ACP
Cetoacil Enoil reductasa Cetoacil
Sintasa Sintasa
Al comenzar un nuevo ciclo el Butirilo se transfiere al SH de la Cetoacil sintasa, se une un nuevo Malonil
CoA a la ACP e inicia de nuevo las reacciones. 6 ciclos más (para un total de 7) la acción hidrolítica de la
Tioesterasa libera al Palmitato del complejo. Como se explico antes la principal regulación de la Lipogénesis está
a cargo de la Acetil CoA Carboxilasa, sin embargo el Complejo Sintasa de Ácidos Grasos también presenta
regulación a partir de su síntesis, la cual es inducida por la insulina vía RAS-MAPK
Una vez que el Palmitato es liberado del complejo, es rápidamente activado con CoASH por la Acil CoA
sintetasa.
ATP + CoASH AMP + PPi
El Palmitoil CoA puede ir hacia la síntesis de ácidos grasos de cadena más larga o de ácidos grasos
insaturados; o bien puede ir hacia la esterificación de diversos componentes.
Por acción de los Sistemas de alargamiento de ácidos grasos presentes en el retículo endoplasmático liso
y mitocondrias, el Palmitoil CoA puede ser elongado a Esteril CoA (18:0) u otros ácidos más largos por adición
de Malonil CoA en reacciones similares a la del Complejo Sintasa de Ácidos Grasos.
Los mamíferos, pueden sintetizar ácidos grasos insaturados valiéndose de la acción de Acil graso CoA
desaturasas (una oxidasa de función mixta) e introducir insaturaciones en los enlaces 4, 5, 6 y 9, pero nunca más
allá de 9. Lo más común son las insaturaciones en 9 por lo que los ácidos grasos monoinsaturados no
esenciales más comunes del cuerpo son el Ácido Palmitoleico (16:1 (Δ9)) y el Ácido Oleico (18:1(Δ9)). A
diferencia de los mamíferos las plantas pueden introducir insaturaciones en los enlaces 12 y 15, por tanto
pueden sintetizar el Ácido Linoleico (18:2 (Δ9, 12)) u ω6 y el Ácido Linolénico (18:3 (Δ9, 12, 15)) u ω3. Estos son
considerados los ácidos grasos esenciales en la nutrición (el Ácido Araquidónico (20:4 (Δ5, 8, 11, 14)), no es
estrictamente un ácido esencial pues puede ser sintetizado a partir del Ácido Linoleico)
SÍNTESISDETRIGLICÉRIDOS
Sustrato: Glicerol 3-Fosfato y Acil grasos CoA o 2-monoglicérido y Acil grasos CoA
Producto: Triacilglicéridos
Periodo: Absortivo principalmente
Compartimiento: Citosol y REL. Principalmente en hígado, tejidoadiposo yenterocito.
En los tejidos que no poseen Glicerol quinasa (excepto enterocito), la vía de síntesis depende de la
Dihidroxiacetona Fosfato proveniente de la glicólisis cuando se encuentra enlentecida por el exceso de
glúcidos; esta es reducida hasta Glicerol 3-Fosfato utilizando NADH como reductor por acción de la enzima
Glicerol 3- Fosfato deshidrogenasa.
Posteriormente los dos grupos OH- del Glicerol 3-Fosfato son acilados con acil grasos CoA por acción de
Transacilasas (Glicerol 3-Fosfato transacilasa o acil transferasa) obteniendo Ácido Fosfatídico. Hasta este punto
la síntesis de triglicéridos y glicerofosfolípidos son comunes (excepto en enterocito en donde esta es la vía
utilizada solo para la síntesis de fosfolípidos). Posteriormente el Ácido Fosfatídico es hidrolizado hasta
1,2 Diacilglicerido por la Ácido Fosfatídico fosfatasa (fosfohidrolasa). Finalmente el OH- restante es acilado por
acción de la Diacilglicérido aciltransferasa obteniéndose un Triacilglicérido.
En los tejidos con Glicerol quinasa como hígado y riñón, el Glicerol 3-Fosfato es obtenido por
Fosforilación del Glicerol utilizando ATP para ello. En el enterocito los 2-monogliceridos provenientes de la
luz intestinal son acilados formando 1,2 Diacilglicéridos por la Monoglicérido aciltransferasa.
ADP
Glicerol 3-P NAD+
NADH + H+
ATP 2 Acil CoA
Glicerol 3-P
Aciltransferasa Glicerol 3-P
Glicerol quinasa
2 CoASH Deshidrogenasa
Glicerol Dihidroxiacetona P
A. Fosfatídico
Tejidos con
Glicerol H2O
Glicólisis
quinasa
Fosfohidrolasa
Pi Tejidos sin
CoASH Glicerol quinasa
1,2 Diglicérido
2 -monoglicérido Monoglicérido
Aciltransferasa Diglicerido
Aciltransferasa
Enterocito CoASH
Triglicérido
SÍNTESIS DE FOSFOLÍPIDOS
La síntesis de los fosfolípidos ocurre en el REL y en la mitocondria. En los mamíferos los fosfolípidos
se sintetizan a partir de 1,2 Diacilglicerol (obtenido por las mismas vías que el necesario para
sintetizar triglicéridos, es decir a partir de Dihidroxiacetona Fosfato en tejidos sin Glicerol quinasa y a partir de
Glicerol en tejidos con Glicerol quinasa). Al Diacilglicerol se le unen grupos “cabeza” polares que han
sido activados previamente con CTP. De esta forma la CDP-etanolamina, y la CDP-colina, se unen a un
1,2 Diacilglicerol por acción de la Fosfatidiletanolamina Transferasa y Fosfatidilcolina Transferasa, se
obtiene de este modo Fosfatidiletanolamina y Fosfatidilcolina
La Etanolamina de la Fosfatidiletanolamina puede ser desplazada por una Serina en una reacción
reversible para originar Fosfatidilserina; por su parte la Fosfatidilserina puede descarboxilarse y originar
nuevamente Fosfatidiletanolamina. En el hígado la Fosfatidiletanolamina puede ser metilada utilizando 3-S-
Adenosilmetionina (3-adoMet) como dador del grupo metilo, liberándose 3-S-Adenosilhomocisteina (3-adoHcy)
y así obtenerFosfatidilcolina.
Etanolamina Colina
ATP
AT
DP
P-Etanolamina P-Colina
CTP
CT
PPi
1,2 Diglicérido
CDP-Etanolamina 1,2 Diglicérido CDP-Colina
FE Transferasa CMP
CMP FC Transferasa
Metiltransferasa
Fosfatidiletanolamina Fosfatidilcolina
Serina 3-adoHcy
Etanolamina CO2
Fosfatidilserina
SÍNTESIS DE COLESTEROL
El paso desde varias unidades de acetato de 2 carbonos hasta el núcleo esteroideo de 27 carbonos del
colesterol, tiene como intermediarios esenciales en la complicada ruta biosintética a las unidades de isopreno.
La síntesis de colesterol implica un conjunto de complejas y extensas reacciones, (que requieren grandes
cantidades de NADPH) que sin embargo pueden sintetizarse para su estudio en 4 fases generales que son:
Sin olvidar esta visión general de la síntesis del colesterol se procede entonces a hacer un estudio un poco
más detallado de cada una de las fases
Dos Acetil CoA (producto del metabolismo de los carbohidratos al igual que los utilizados para la
lipogénesis), se condensan para formar Acetoacetil CoA por acción de una Tiolasa, la unión de un nuevo
Acetil CoA, origina Hidroximetilglutaril CoA (HMG-CoA) por acción de la enzima HMG-CoA sintasa
(diferente a la isoenzima mitocondrial que participa en la cetogénesis)
Tiolasa
Modulación covalente:
Activa desfosforilada, a través de fosfoprotein fosfatasas inducidas por insulina, desfosforilan a la enzima
Reductasa Quinasa que es específica para la HMG CoA reductasa, al desfosforilarla la Reductasa quinasa se
inactiva y no puede actuar sobre la HMG CoA reductasa permanencendo esta desfosforilada y activa. En
presencia de glucagon estan activas quinasas como la Recuctasa quinasa quinasa que fosforila a la Reductasa
Quinasa activandola y permitinedole fosforilar a la HMG CoA reductasa inactivandola.
Síntesis enzimática
Altos niveles de colesterol, provenientes de la síntesis endógena o de la captación de LDL; inhiben la
síntesis de la enzima
CO2 + Pi
ATP ATP ADP ATP ADP
3. Polimerización de 6 unidades de Isopreno (5 carbonos) para formar Escualeno (30 carbonos)
Dos isoprenos activados se condensan (Isopentenil y Dimetilalil) para formar Geranil Pirofosfato (10C),
se une un nuevo Isopentenil pirofosfato para originar Farnesil Pirofosfato (15C). Finalmente se unen dos
Farnesil utilizando un NADPH y se forma Escualeno (30C)
2. Síntesis de Vitamina D
El 7-Deshidrocolesterol es un intermediario en la síntesis del colesterol que por acción de la luz UV a nivel
de la piel se convierte en Colecalciferol (Vit D3). El Colecalciferol circula en la sangre unido a una globina
específica hasta el hígado donde la enzima Colecalciferol 25-hidroxilasa del RE lo hidroxila a 25-
hidroxicolecalciferol; posteriormente en los túbulos renales (lugar principal), hueso y placenta es hidroxilado por
la 25-hidroxicolecalciferol 1-hidroxilasa a 1,25-Dihidrocolecalciferol (Calcitriol), la forma más potente de la
vitamina D. La producción es regulada por la propia concentración, la paratohormona (PTH) y el fosfato sérico. A
nivel general entre las funciones de la vitamina D se encuentran el aumento de la absorción intestinal de calcio, el
aumento de la síntesis de osteopontina y osteocalcina, inducción de la resorción ósea, suprime la síntesis de PTH.
7-α-Hidroxicolesterol
NADP
Desconjugación
Bacterias Bacterias
Deshidroxilación
Ac. Desoxicólico Ac. Litocólico
LIPÓLISIS
Sustrato: Triacilgliceroles
Producto: Ácidos grasos libres (AGL) y glicerol
Periodo: Post-absortivo y ayuno
Compartimiento: Citosol, en las gotas lipídicas del adipocito
Los triglicéridos se almacenan en gotículas rodeadas por una capa de fosfolípidos cubierta a su vez por la
proteína perilipina, que impide el acceso de la Triacilglicérido lipasa a la gotícula. Por acción del glucagon, la
noradrenalina, la ACTH y la adrenalina se activan proteínas Gs que activan a las Adenilil ciclasa de la
membrana, estas sintetizan cAMP a partir de ATP. El cAMP activa a la Protein quinasa A (PKA). El cAMP puede
ser degradado por la Fosfodiesterasa, inducida por la insulina; de esta forma la presencia de insulina, regula no
solo la lipólisis sino cualquier otra ruta que dependa del cAMP como segundo mensajero (vías del post-
absortivo). La Fosfodiesterasa puede ser inactivada por las metilxantinas como la cafeína y la teofilina.
La PKA fosforila a las perilipinas, de esta forma permiten el acceso a la gota lipídica de la Triacilglicerido
lipasa o Lipasa sensible a hormonas, la cual es también fosforilada y activada por PKA. La Triacilglicerido lipasa
actúa sobre los triglicéridos y los degrada a Diacilglicéridos y AGL. Esta es la enzima reguladora de la lipólisis
Regulación alostérica
- AGL
Regulación covalente
Activa fosforilada
Los Diacilglicéridos son degradados luego por la Diacilglicerido lipasa a monoglicéridos y AGL; los
monoglicéridos son degradados finalmente por la Monoglicérido lipasa a Glicerol y AGL, producto final de la
lipólisis. Los AGL una vez liberados viajan en sangre unidos a la albúmina y pueden ir a tejidos extrahepáticos
donde sufren β-oxidación y en el caso de hígado el Acetil CoA generado en exceso puede ir a cetogénesis. Por su
parte el glicerol va a los tejidos con Glicerol quinasa donde ingresa a la Neoglucogénesis como DHAP
La β-oxidación es el proceso mediante el cual los ácidos grasos son degradados a unidades de Acetil
CoA, por tanto es el proceso inverso a la Lipogénesis. Ocurre a nivel de la matriz mitocondrial y su función es
obtener energía bajo la forma de poder reductor (tanto FADH 2, como NADH), que irá a la Fosforilación oxidativa
y Acetil CoA que irá a Ciclo de Krebs, a fin de cubrir las necesidades energéticas de la célula. En hígado, en
periodo de ayuno suministra sustratos para la cetogénesis. Ya que el sustrato para la β-oxidación son
ácidos grasos estos deben entrar primero a la mitocondria para poder ingresar en la ruta degradativa
Posterior a esto el acil graso CoA debe ingresar al espacio intermembrana, para esto debe unirse a la
Carnitina por acción de la Carnitín Acil Transferasa I, separándose así de la CoASH. Aun no está del todo claro
si la unión ocurre en el lado citosólico de la membrana mitocondrial externa o en el espacio intermembrana.
FAD FADH2
H2O
NAD+NADH + H+
β-Hidroxiacil CoAdeshidrogenasa
CoASH
Con 6 ciclos más para un total de 7 (en el caso del Palmitato) se obtienen 8 unidades de Acetil
CoA, 8 NADH, 8 FADH2 y 8 H+. La reacción global de la β-oxidación es:
Palmitoil CoA + 7CoASH + 7FAD + 7NAD + 7H2O → 8 Acetil CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7 H+
El rendimiento energético de la oxidación completa de una molécula de Palmitoil CoA es 106 ATP
mientras que el de la oxidación de una molécula de glucosa es 30 a 32 ATP, dependiendo de la lanzadera
utilizada, por tanto la oxidación de los lípidos libera más energía que la oxidación de los carbohidratos.
En laβ-oxidación:
La β-Hidroxiacil CoA deshidrogenasa es inhibida por la elevada relación NADH/NAD+
La Tiolasa es inhibida por altas concentraciones de Acetil CoA
Puede ser llevada a cabo en los peroxisomas con la producción de H2O2 en la primera reacción de
cada ciclo y generalmente sobre ácidos grasos de cadena muy larga o ramificada
CETOGÉNESIS
CETÓLISIS
Una vez han sido producidos los cuerpos cetónicos por el hígado, son exportados por la sangre a los
diversos tejidos extrahepáticos, donde una vez dentro de las mitocondrias se degradan a unidades de Acetil CoA
que ingresan a Ciclo de Krebs.
Si el sustrato inicial es el β-Hidroxibutirato, este debe primero convertirse a Acetoacetato por acción de
la misma enzima que lo originó en hígado, la β-Hidroxibutirato deshidrogenasa, utilizando un NAD+
y produciendo un NADH (que irá a fosoforilación oxidativa para producir 2,5 ATP). A partir del Acetoacetato,
se pueden seguir dos rutas para obtener Acetoacetil CoA; la primera y menos utilizada es la catalizada por
la enzima Acetoacetil CoA sintetasa que une una molécula de CoASH al Acetoacetato valiendose de la escisión
de una molécula de ATP a AMP y PPi por tanto se consumen 2 enlaces de alta energía en esta vía; en la segunda
vía, la cual es la vía de elección, la enzima β-Cetoacil CoA transferasa o Tioforasa, transfiere el CoA de una
molécula de Succinil CoA al Acetoacetato. Finalmente la enzima Tiolasa utiliza una molécula de CoASH y
escinde el Acetoacetil CoA en dos moléculas de Acetil CoA. Cada molécula de Acetil CoA va a Ciclo de
Krebs y permite sintetizar 10 ATP por cada una, para un total de 20 moléculas de ATP, sin embargo si el
Acetoacetato toma la vía de la Acetoacetil CoA sintetasa a los 20 ATP producidos debe restársele los 2 enlaces de
alta energía consumidos, para un producto de 18 ATP. Si el Acetoacetato fue proporcionado por la
oxidación del β-Hidroxibutirato, se
obtienen 2,5 moléculas de ATP más a causa del NADH obtenido. Por tanto la oxidación del β-
Hidroxibutirato rinde 20,5 o 22,5 ATP. La cetólisis se regula por la presencia de sustratos, es decir la
presencia de cuerpos cetónicos.
Los icosanoides son moléculas con actividad hormonal de tipo paracrina que tienen como precursor
común un ácido grado poliinsaturado: el ácidos Araquidónico o Araquidonato (20:4 (Δ5, 8, 11, 14)). Pueden dividirse
en tres grandes grupos las prostaglandinas, los tromoboxanos y los leucotrienos. Las prostaglandinas poseen
una amplia gama de funciones entre las que se encuentran: Intervienen en la respuesta inflamatoria
(vasodilatación, aumento de la permeabilidad de los tejidos, estímulo de las terminaciones nerviosas del dolor),
Provocan la contracción de la m usculatura lisa, Intervienen en la regulación de la temperatura corporal, entre
otras. Los Tromboxanos son sintetizados por las plaquetas y causan agregación plaquetaria y
vasoconstricción. Los Leucotrienos son producidos por los leucocitos principalmente y actúan como
mediadores en las reacciones inflamatorias y alérgicas.
Por acción de estímulos hormonales principalmente, la Fosfolipasa A2 presente en la mayoría de las células
de mamíferos ataca a un fosfolípido de membrana y libera de su posición dos al Ácido Araquidónico. A partir de
aquí dependiendo de la célula pueden seguirse dos vías, la vía de la Ciclooxigenasa y la vía de la Lipooxigenasa.
La gran mayoría de las células pueden tomar la vía de la Ciclooxigenasa (COX), la cual posee dos actividades,
con la primera actividad (actividad ciclooxigenasa) introduce un oxígeno molecular y convierte el
A. Araquidónico en PGG2 (Prostaglandina G2), posteriormente con su actividad peroxidasa convierte la PGG 2
en PGH2 (Prostaglandina H2). Loa antiinflamatorios no esteroideos (AINES) como la Aspirina (ácido
acetilsalicílico) inhiben irreversiblemente la acción ciclooxigenasa de la COX. A partir de la PGH2 pueden
sintetizarse otras prostaglandinas como la PGI2 o Prostaciclina en el endotelio vascular que estimulan la
vasodilatación e inhiben la agregación plaquetaria. En el caso de las plaquetas a partir de PGH2 puede
sintetizarse el Tromboxano A2 por
acción de la Tromboxano sintasa, a partir de este pueden derivar otros tromboxanos. En el caso de los leucocitos,
corazón, cerebro, pulmón y bazo; el A. Araquidónico puede irse por la vía de la Lipooxigenasa, en la que la
enzima 5-Lipooxigenasa introduce un oxígeno molecular, a partir de aquí y con la incorporación de varios
aminoácidos se obtienen los distintos tipos de Leucotrienos como LTA 4, LTC4, entreotros.
Aproximadamente el 75%de los AGL liberados por la lipólisis se reesterifican a triglicéridos incluso en
estados de ayuno, sin embargo en estos casos en los que no hay glucosa disponible ( y por tanto no hay
Dihidroxiacetona Fosfato como precursor de Glicerol 3-Fosfato) se recurre a la Gliceroneogénesis, mediante la
cual tejido adiposo convierte el Piruvato en Oxalacetato (vía Piruvato Carboxilasa), este es convertido en
Fosfoenolpiruvato (vía PEP carboxiquinasa) y posteriormente, mediante varios pasos de obtiene
Dihidroxiacetona Fosfato, que es utilizado en la síntesis de Glicerol 3-Fosfato (es una Neoglucogénesis reducida).
Durante el ayuno la ruta ocurre principalmente en hígado. Los glucocorticoides (como el cortisol) actúan sobre la
PEP carboxiquinasa hepática estimulándola mientras que suprimen la actividad de la misma enzima en tejido
adiposo.
gnenolona ocurre en mitocondria, mientras que el paso desde Pregnenolona hasta Desoxicortisol y Desoxicorticosterona ocurre en el
la
cortezaadrenal.Enelde la
11β- hidroxilasa la convierte en Corticosterona que es convertida finalmente en Aldosterona (mineralocorticoide) por la 18-Hidroxilasa 18- D
Síntesis de hormonas sexuales masculinas
La síntesis ocurre en las células de Leydig del testículo y puede seguir cualquiera de las rutas hasta Testosterona dependiendo d
En los tejidos blanco la Testosterona es reducida en el anillo A a Dihidrotestosterona por la 5α-reductasa. Es la forma como la ho
La aromatasas incluyen un citocromo P450 y dependiendo del sustrato se obtiene Estradiol (en el caso de usar Testoster
Los sustratos son suministrados por las células de la teca y la acción de las aromatasas ocurre en las células de la granulos
Oxidación de ácidos grasos de cadena impar
La oxidación de los ácidos grasos de cadena impar origina finalmente Propionil CoA (al eliminar unidades
pares de Acetil CoA, al final quedará una sola unidad de tres carbonos el Propionil CoA). El Propionil
CoA es convertido a D-Metilmalonil CoA por la Propionil CoA Carboxilasa (esta enzima utiliza Biotina como
Cofactor), Posteriormente el D-Metilmalonil CoA es isomerizado a L-Metilmalonil CoA el cual por
acción de la Metilmalonil CoA mutasa es convertido en Succinil CoA, esta enzima utiliza cobalamina
(vitamina B12 bajo la forma de Desoxiadenosil cobalamina) y es una de las únicas dos enzimas que utiliza
vitamina B12 como Cofactor junto a la Metionina sintasa. El Succinil CoA puede entonces ingresar de esta forma
a Ciclo de Krebs