Biomateriales - Abdón (Nov-2014) PDF

Biopolímeros derivados de los
ácidos Láctico y Glicólico
Farm. y Bioq. Leopoldo Abdón

Noviembre 2014 leoabdon@gmail.com
Agenda
2
Introducción
Síntesis
Propiedades
Degradación & Reabsorción
Aplicaciones en Dispositivos Médicos
Aplicaciones en Sistemas de Liberación Extendida
Agenda
3
Introducción
Síntesis
Propiedades
Introducción
Historia
4
Los poliésteres biodegradables basados en ácido láctico y

glicólico han sido conocidos por más de 100 años.
Debido a su inestabilidad hidrolítica, no se le ha dado uso

comercial por largo tiempo.
Recién a comienzos de los ´60s esta familia de polímeros

comenzó a generar interés para aplicaciones medicinales.
En 1970 la FDA aprobó el primer productos comercial, el cual

fue posteriormente lanzado al mercado: Polyglycolide suture
Dexon® (Davis and Geck).
Leopoldo Abdón Sept-2014

Introducción
Degradación vs. Reabsorción
5
Degradación
…implica descomposición a alguna otra sustancia. El término no especifica
condiciones como temperatura o ambiente químico.
El término polímero (bio)degradable es usualmente asignado a polímeros los
cuales son degradados en condiciones fisiológicas a sustancias de bajo peso
molecular.
Reabsorción
…implica la absorción desde un tejido o compartimento del cuerpo hacia el
plasma sanguíneo.
Polímero Degradación Absorción y Metabolización

Introducción
Terminología
6
Albumin
Chitin
Naturales
Collagen
Starch
Polyaminoacids
Polyanhydrides
Sintéticos Polyesters
Polyorthoesters
Polyphosphazenes

Introducción
Terminología
7

Introducción
Monómeros
8

Introducción
Polímeros
9
Polímeros Reabsorbibles de Interés

Homopolímeros:
Poly(L-lactide)
Poly(glycolide)
Poly(dioxanone)
Copolímeros:
Poly(L-lactide-co-D-lactide)
Poly(L-lactide-co-glycolide)
Poly(L-lactide-co-D-lactide-co-glycolide)
Poly(L-lactide-co-trimethylene carbonate)
Poly(glycolide-co-trimethylene carbonate)
Poly(glycolide-co-trimethylene carbonate-co-caprolactone)

Introducción
Acrónimos más utilizados
10
PLA poly(lactic acid)

PLLA poly(L-lactic acid)
PDLLA poly(DL-lactic acid)
PLGA poly(L-lactic acid co-glycolic acid)
PGA poly(glycolic acid)
PDO poly(dioxanone)
PDS poly(dioxanone) suture
PCL poly(caprolactone)
TMC trimethylene carbonate
Introducción
Terminología
11

Agenda
12
Introducción
Síntesis
Propiedades
Síntesis
Obtención de biopolímeros
13
Purificación
• Dispositivos Médicos: uso

de CO2 supercrítico.
• Liberación Controlada:
precipitación acuosa desde
Polimerización
acetona.
• „Ring opening
polymerization“ de los
dímeros cíclicos y glicólico
• Uso de catalizador
Dimerización
(octoato estagnoso)
• Adición de un Iniciador
• Starting material: lactic
acid (LA), glycolic acid (GA)
• Reacción Térmica

Síntesis
Dimerización
14
CH3 O CH3 O CH3 O

- H 2O
2n HO CH C OH O CH C O CH C
∆ Τ; Vac. n
H3C
O
O
CH3
Acido Lactídico O

Síntesis
Ring Opening Polymerization (ROP)
15
O O
H3C
O O Catalyst
n×x + n×y
O O
CH3
O O
H3C H H H
O O
C C
O C O C O C O C
x y
C C
O O
H3C H H H
n
Polímero

Síntesis
Estructura Tridimensional de los Polímeros
16
Cómo clasificar los polímeros?

En general, los
Lineales: PLLA y PLGA
son lineales!
Ramificados:
Entrecruzados:

Síntesis
Inserción de Monómeros / Microestructura
17
Microstructura: cómo son los polímeros insertados en la cadena

• Random LLGLGLGGLGLLGGLG
• Bloques LLLLLLGGGGGLLLLLGGGG
• Alternados LGLGLGLGLGLGLG
Controlados por:
• Reactividad de los monómeros (rG = 2.8, rL = 0.2)
• Temperatura
• Ratio de alimentación de los mónomeros
Impacto en:
• Cristalinidad / Solubilidad
• Water uptake / Propiedades de Liberación / Degradación

Síntesis
Grupos Terminales
18
Para controlar el peso molecular, pequeñas cantidades de

¨chain stoppers¨ son agregados en el proceso de polimerización.
Estos compuestos terminan la prolongación de la cadena y son
covalentemente unidos al polímero.
Dependiendo de la naturaleza del „chain stopper“, pueden generarse
polímeros con grupos terminales carboxi- o ester-
O
Carboxy Endgroup
HO OH
O
Ester Endgroup
HO
OR
Síntesis
Diseño del Polímero
19
L G TMC
R G …
R CL X
Selección del Relación de

Microestructura
Monómero Monómeros
Diseño de Biomateriales
Estructura
Peso Molecular Grupos Terminales
Tridimensional

Síntesis
Purificación
20
Polímeros para Dispositivos Medicos:

• Purificación con CO2 Supercrítico
Polímeros para Liberación Extendida:

• Precipitación acuosa de una
solución en Acetona.
Laboratory precipitation apparatus

Agenda
21
Introducción
Síntesis
Propiedades
Propiedades
Propiedades Físicas
22
i.v. Tpo
Melting
Polímero Comercial Denominación Tg ( °C) Degradación
Point ( °C) (dL /g) (meses)*
RESOMER L 206 S Poly(L-lactide) 180 - 185 60 - 65 0,8 - 1,2 > 36
RESOMER L 210 Poly(L-lactide) 180 - 185 60 - 65 3,3 – 4,3 > 36

Poly(L-lactide-co-
RESOMER LR 704 S D,L-lactide) 70:30 Amorfo 56 - 62 2,0 - 2,8 > 24
Poly(L-lactide-co-
RESOMER LG 824 S glycolide) 82:18 Amorfo 54 - 60 1,7 - 2,6 > 24
Poly(D,L-lactide-co-
RESOMER RG 858 S glycolide) 85:15 Amorfo 45 - 52 1,3 - 1,7 <9
RESOMER RG 750 S glycolide) 75:25 Amorfo 45 - 52 0,8 - 1.2 <6
RESOMER RG 653 H glycolide) 65:35 Amorfo 45 - 50 0,3 - 0,5 <6
RESOMER RG 509 S glycolide) 50:50 Amorfo 30 - 45 1.4 - 1.8 <3
* Dependiendo de la estructura, sitio de implantación, pureza, tejido, …

Propiedades
Estructura Cristalina
23
La mayoría de los polímeros tienen altos puntos de fusión

(melting point) y existen en dos estados diferentes (sólido y
liquido) únicamente.
Ej. Poly(glycolide):
aumento de temperatura Descomposición
química
220 °C 240 °C
sólido ⇒ líquido ⇒ gas

Propiedades
24
L = L-lactide R = D,L-lactide G = glycolide
LLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLL homo
GGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGG homo Semi-
crystalline
LLLLLLLLLLLLLLLLLGGGGGGGGGGGGGGGG block
LLLLLGLLGLLLLLGLLLGLLLLLGGLLLLLGGLLL random
RGRRGRGGRRGRRGRGGRRRGGRGGGRRRG random
Amorphous
RRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRR homo

Propiedades
25
El estádo sólido de los polimeros amorfos es llamado estádo vítreo.

La transición entre el estádo vítreo y el líquido es llamado Temperatura
de Transición Vítrea (Tg).
En el estado sólido de los polímeros semicristalinos, pueden formarse

dos fases separadas, una fase cristalina y una fase amorfa.
Por ello, los polímeros semicristalinos tienen dos puntos de transición a
diferentes temperaturas:
Temperatura de Transición Vítrea (Tg) y Temperatura de Fusión (Tm).
Ej. poly(L-lactide): Tg = ~ 60 °C
Tm = 185 °C
Leopoldo Abdón
Propiedades
26
Polymer Tg Tm
RESOMER L 206 S 60 - 65 °C 180 - 185 °C
RESOMER L 207 S 60 - 65 °C 180 - 185 °C
RESOMER L 209 S 60 - 65 °C 180 - 185 °C
RESOMER L 210 60 - 65 °C 180 - 185 °C
RESOMER L 210 S 60 - 65 °C 180 - 185 °C
RESOMER LR 704 S 56 - 62 °C amorphous
RESOMER LR 706 S 56 - 62 °C amorphous
RESOMER LR 708 56 - 62 °C amorphous
RESOMER LC 703 S 32 - 42 °C amorphous
RESOMER LG 824 S 54 - 60 °C amorphous
RESOMER LG 857 S 57 - 63 °C amorphous
RESOMER RG 509 S 46 - 52 °C amorphous
Propiedades
27
Regla general:
Los homo- o hetero-polímeros
Semicristalinos son materiales con:
• alta resistencia y lenta
degradación.
Los copolímeros Amorfos tienen:
• Baja resistencia mecánica

y muestran una degradación más
rápida.
Source: University Federico II of Naples, Italy

Propiedades
Viscosidad Inherente y PM
28
• Los polímeros se caracterizan por una distribución del PM, descripta por la
media aritmética Mβ
• Los valores absolutos de distribución PM sólo pueden ser sólo determinados
por métodos analíticos complejos como „Light scattering“ (Mw) u „Osmometria“
(Mn).
Viscosidad Inherente
Para polímeros lineales, la viscosidad de una solución diluida de polímero o
viscosidad inherente [η] está directamente correlacionada con la viscosidad
promedio del peso molecular Mvis, a través de la ecuación de Mark-Haouwink
(MHE).
[η] = k . Mvisα
Luego, para polímeros lineales, sin ramificaciones:
Mvis ~ Mw
Conociendo los parámetros de MHE, puede ser calculado un valor de

PM promedio (Mw) a partir de la medida de la viscosidad inherente.
Propiedades
GPC y PM
29
GPC (Gel Permeation Chromatografy), también conocida como Cromatografía de exclusión

molecular (SEC) puede ser utilizada para calcular PM de polímeros.
Limitaciones
Los estándar son de poliestireno (PS) los cuales presentan un comportamiento diferente a los
poliésteres reabsobibles.
Existe baja reproducibilidad entre equipos / laboratorios.
Variación de resultados dependiendo del solvente utilizado.

Propiedades
Viscosidad Inherente vs. Tg
30
Effect of MW on Tg for RG 50:50 H
50
45
40
Tg [°C]
35
30
25
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7
IV [dL/g]

Propiedades
Solubilidad
31
Poly (DL- Poly (DL- Poly (L- Poly (L-

lactide) lactide-co- lactide) lactide-co-DL-
PDLLA glycolide) PLLA lactide)
PLGA
Acetona + + - -
Cloroformo + + + +
Diclorometano - - + +
Dimetilformamida + + - -
Dimetilsulfóxido + + - -
Dioxano + + - -
Etil-acetato + + - -
Hexafluorisopropanol + + + +
Tetrahidrofurano + + - -

Agenda
32
Introducción
Síntesis
Propiedades
Degradación
33
Erosión Superficial Erosión Integral (bulk)
Molecular weight
Polymer mass
Molecular weight
Polymer mass
Aplica a polímeros
Aplica a polímeros hidrolíticamente
químicamente inestables que
estables pero que absorben cierta
pueder interactuar cantidad de agua
con enzimas (ej. de los fluidos de
Poly-TMC) los tejidos (ej.
PLGA)
Surce: Mäder, Weidenauer, 2009
Degradación
34
Erosión Integral
( bulk )
Erosión Superficial

Degradación
35
Poly(L-lactide)
Aplicaciones de Liberación años (>4)
Controlada
Poly(D,L-lactide)
algunos meses a años
Degradation time
Poly(D,L-lactide-co-glycolide)
semanas a algunos meses

Degradación
36
PLLA / PLGA
Polímeros funcionales para Dispositivos Médicos y Aplicaciones de Liberación Extendida
Opciones de Diseño:
• Selección del Monómero (incl. isómeros)
• Composición (gráfico)
• Peso Molecular
• Estructura (monómeros en block o alternados)
Variables funcionales:
• Degradación en el cuerpo ajustable desde
algunos meses a años.
• Cinética de liberación.
• Compatibilidad con otros materiales (tejidos,
otros polímeros, APIs)
Source: Mäder, Weidenauer, 2009

Degradación: Bulk Hydrolisis
37
O O
+ HO
+ H2O
O OH
ester agua acido carboxilico alcohol
• Hidrólisis del ester

• Catálisis ácida (liberación de ácidos carboxílicos libres = lactic acid/ glycolic acid)
• Independiente de enzimas (en principio, bueno para correlación in vitro-in vivo, IVIVC)

38
O O O O O O O O
O O O O O O O O
O O O O O O O O
O O O O O O O O
H 2O
O COOH OH
Ho 2 Ho
O O

39
mass loss
strength loss
time

Degradación: PLLA
40
Properties of PLLA:
• (Semi-)crystallin polymer
3
• Good mechanical properties
2,5 • Easy to process
• Long degradation time
2
i.v. 1,5
[dl/g]
1
0,5
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
time / (weeks)

Degradación: PLLA
41
Properties of PLLA:
• (Semi-)crystallin polymer
100
• Good mechanical properties
stress at max. load
• Easy to process
80
• Long degradation time
60
[M pa]
40
20
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
time / (weeks)

Degradación: PDLA
42
1,4
Properties of PDLA:
1,2 • Amorphous polymer
• Medium strength
1
• Easy to process
i.v.
0,8 • No known adverse reactions
dl/g
0,6
0,4
0,2
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
time / (weeks)
Degradación: PDLA
43
70 Properties of PDLA:
• Amorphous polymer
60 • Medium strength
s tre s s a t m a x . lo a d
• Easy to process
50 • No known adverse reactions
[M P a ]
40
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25 30 35
time / (weeks)
Degradación: PGA
44
300
Properties of PGA:
250 • Highly crystalline polymer
sh ear stren g th
• Very high strength

200 • Fast degradation
[M P a]
• Difficult to process
150
100
50
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
time / (weeks)

Efecto de los Grupos Terminales
45
IN VITRO Degradation of RESOMER RG 505 vs. RG 505 H at 37 °C, pH 7.4
0 10 20 30
1
RG 505: τ1/2 = 10.6 d
IV [ dl/g ]
0,1
RG 505 H: τ1/2 = 5.8 d
0,01 H = hidrofílico
(grupo terminal carboxílico)
Time [ d ]

Efecto de los Grupos Terminales
46

Efecto de la Pureza del Material
47
O
O O
O n/2
Ho H
n O O
equilibrium monomer concentration: ~ 1 - 5 %
Impacto sobre:
• Degradación; Vida útil
• Recaptación de agua
• Perfil de liberación
=> Las diferencias pueden causar variaciones lote a lote en la formulación final.
Fuente: Fambri et al., 12th European Conference on Biomaterials, Porto, 1995

Efecto de la Pureza del Material
48
Degradación de Poly(DL-lactide)
40
RESOMER®
30
20 Producto de
baja pureza
Resistencia
[MPa]
10
0 2 4 6 8 10 12
Tiempo [semanas]
Reabsorción
49
Polilactídico Copolímeros Poliglicólico
Acido Láctico Acido Glicólico
Acido Glioxídico
Ciclo de
Riñón
Krebs Glicina, Serina
Dióxido de Carbono (CO2) Piruvato

Agua (H2O)
Agenda
50
Introducción
Síntesis
Propiedades
Aplicaciones
Usos en Medicina Humana / Veterinaria
51
Hilos de Sutura Biodegradables

Cierre de heridas
Dispositivos Médicos Biodegradables

Tornillos, Platos y Pins para Fijación de Tejido Duro.
Membranas para Regeneración de Tejidos.
Aplicación
Sistemas Parenterales de Liberación Extendida

Implantes sólidos, micropartículas inyectables (como suspensiones),
in-situ gelling systems
Stents totalmente Biodegradables

Aplicación terapéutica muy innovadora para la recuperación luego
de ataques cariovasculares

Usos y Procesos
52
Aplicaciones Proceso
Hilos de Sutura Moldeado x Injección
Moldeado x Compresión
Implantes
Extrusión x Calor
Liberación controlada
…de cosméticos
…en salud animal
Aplicaciones técnicas

Propiedades de un Polímero Ideal
53
• Resistencia suficientemente larga para garantizar el

efecto terapéutico
• Sin efectos adversos
• Completamente metabolizable
• Simple de procesar
• Sin inconvenientes de almacenaje (shelf life)
• Fácil de esterilizar

Beneficios de los Biopolímeros
54
bone
strength
implant
time
No se requiere una segunda operación para la remoción del implante.

Se verificó una mejor ¨calidad de recuperación del hueso¨.
Esterilización
55
La radiación gamma con más de 25 kGy es la forma más

utilizada.
• El PM decae debido a la escinción de cadenas poliméricas
• No existe evidencia de otros cambios (derivados tóxicos)
La alternativa es la esterilización con gas de Oxido de Etileno.

• Alta toxicidad del agas
• Largo proceso de desgaseado => aumento de costos
Otros métodos están lentamente emergiendo.

• Esterilización e-beam (haz de electrones)

Status Regulatorio
56
USA
La mayoría de los implantes son registrados mediante el procedimiento
510(k) (“predicate devices“).
Se presenta ante FDA un „Master File“ y el cliente obtendrá una “Letter
of Authorization“ vinculada a su registro, que le permite comercializar
el producto (no es una aprobación FDA).
Europa
En Europa existe la CE-mark desde 1995, el cual es emitido por los
llamados „Notified Bodies“ (válido para UE). Se espera una revisión en
el corto plazo).
Las normas EN ISO 10993 con sus 18 partes describen los tests
necesarios para implantes biodegradables.

Mercados
57
USA, Europa, Japón, pero también Israel, Australia…

Productos en Mercado / Hilo de Suturas
58
Tiempo de Absorción
Nombre Composición Fabricante
(Meses)
Dexon Polyglycolide 2 to 3 Davis and Geck
Poly(glycolide-co-trimethylene
Maxon carbonate)
≈6 Davis and Geck
Vicryl Poly(L-lactide-co-glycolide) 2 to 2.5 Ethicon

Monocryl Poly(caprolactone-co-glycolide) 3 to 4 Ethicon
PDS Poly(dioxanone) ≈6 Ethicon
Polysorb Poly(L-lactide-co-glycolide) 2 to 2.5 US Surgical
Poly(dioxanone-co-glycolide-co-
BioSyn trimethylene carbonate)
3 to 3.5 US Surgical
PGA Suture Polyglycolide 2 to 3 Lukens

Productos en Mercado / Dispositivos
59
Tiempo de
Esteriliza
Fabricante Nombre Comercial Material PM kD (IV) Absorción
ción
(meses)
Bionx Smart Pins SR PGA 10 ETO 12
DePuy Tissue Fixation Screw PLLA 520-600 Gamma 36-60
JNJ Orthosorb Pin PDO ETO 6
Arthrex Bio-interference Screw PLLA (IV 3.2) ETO -
Instrument Makar Interference Screw 85:15 PDLG (IV -1.5) Gamma 6
Linvatec BioScrew PLLA ETO 36-60
Smith&Nephew Endo-fix Screw PGA-TMC (IV -1-2) ETO 12
Bionx Bankart Tack SR PLLA 45-65 Gamma 36-60
Instrument Makar Suture Anchor 85:15 PDLG (IV 1.5) Gamma Animal - 3
Mitek Panalok PLLA 100-125 ETO 24-48
Smith&Nephew SureTac PGA-TMC (IV 1-2) ETO 12
Surgical Dynamics SD Sorb Suture Anchor 82:18 PLG 100 ETO 12-15
Bionx Meniscus Arrow SR PLLA 45-65 Gamma 18-30
Staple (grampa)
60

Dardo meñiscal
61

Tornillo óseo
62

Agenda
63
Introducción
Síntesis
Propiedades
Aplicaciones en Liberación Extendida
Formulaciones y Tecnologías
64
Microesferas
(Doble) emulsión, tecnologia de desplazamiento de
solventes, spray drying.
Implantes sólidos inyectables

Melt extrusion, proceso libre de solventes
Formulaciones
y
Tecnologias
Sistemas de gelificación in situ
Polímero y API en un solvente orgánico biocompatible (NMP)
Post-inyección: formación de un sistema de gel para
administración de fármacos debajo de la piel .
Tercera generación de stents:

Dispositivos totalmente biodegradables que incorporan un
API que determina la eficacia del dispositivo y el éxito
terapéutico.

Microesferas / Métodos de Obtención
65
WOW-Technology Phase separation Spray drying

Doble Emulsión Coaservación a Evaporación inmediata
(Enantone Depot®) través de un solvente del solvente
(Decapeptyl Depot®) (Parlodel LAR®)
66
Leopoldo Abdón Fuente: Mora-Huertas y col., 2010 Sept-2014

67
Proceso de Obtención de Microesferas por Doble Emulsión

1. Disolver el polímero en un solvente orgánico
2. Disolver o suspender el API en una fase acuosa (1)
3. Emulsionar o suspender el API en la solución del polímero W/O
4. Encapsular la emulsión anterior, en una fase acuosa (1) W/O/W
Fuente: Mora-Huertas y col., 2010

68
Ejemplo de materiales usados en métodos de Doble Emulsión
Fuente: Mora-Huertas y col., 2010

69
Proceso de separación de las Microesferas

Extracción y/o evaporación para eliminar el solvente del polímero.
Filtración o centrifugación para separar y clasificar las microesferas
Liofilización y/o secado para asegurar la estabilidad del producto
Dosificación de las microesferas para obtener producto farmacéutico
Secado por
Aspersión
Microesferas / Procesos en Batch
Ventajas de los procesos en Batch:

Posibilidad de batches pequeños
Baja pérdida en línea
Rápido
Baja inversión en equipamiento
Desafíos:
Scale-up
Control de solventes / Ratios de remoción de solventes
Control de extracción / difusión de activos en la FC
Estabilidad de los activos en la interfase

Aplicaciones en Liberación Controlada
Microesferas / Tecnología FormEZETM
71
Homogenizer replaced by packed bed

comprised of 50-400 µm beads

72

73
FormEZE Microparticles in 27-G Needle
Smaller needles Easier injections

Smaller injection volumes Easier self administration
More microparticles injected – 30-50% microparticle solids
Microesferas
74
Efecto del Tamaño de Partícula en la Liberación

Microesferas
75
Mecanismos de Liberación del API

Microesferas
76
SEM cross section
Raman spectroscopy
characterization of cross
sections
Red = Peptide
Green = PLG

Microesferas
77
Antes de la
liberación

Microesferas
78
Canales
Formación de
Canales

Microesferas
79
Corte
Transversal

Microesferas
80
Luego de la
liberación del API

Implantes
81

Implantes
82
Implante

Implantes
83
Milling
Extrusion
Cutting
Weighing
Packaging
Cryo mill: Product = powder mixture
IPC: Homogenity, Appearance
Sterilization

Implantes
84
Milling
Extrusion
Cutting
Weighing
Packaging
Ram extruder Rheo Tester 1000E (50 g)

IPC: Optical appearance, diameter, bioburden Sterilization

Implantes
85
Depot cutter Milling

IPC: Optical appearance,
lengths
Extrusion
Cutting
Weighing
Packaging
Depot weight checker
IPC: 100% weight control
Sterilization
Implantes
86
Milling
Extrusion
Cutting
Weighing
Packaging
Manual packaging in zone A
IPC: Optical appearance of the application
devices, Aluminum bags, number of packs Sterilization
Implantes
87
Milling
Extrusion
Cutting
Weighing
Packaging
Sterilization
Leopoldo Abdón
Sept-2014
In-situ Gel
88
Polímero biocompatible Formación de un gel

Liberación Controlada
en un solvente luego de la difusión del
del API a través del gel
biocompatible solvente

Stents
89
Segunda Generación: Acero Inox. Tercera Generación: Bioreabsorbible
Beneficios:
El activo cargado en el stent mantiene
libre la arteria coronaria.
Completamente reabsorbible luego de
Cypher® (Sirolimus in a non-resorbable 6 a 24 semanas, luego de que la
polymer matrix) arteria corornaria está estable y se
Taxus® (Paclitaxel in a non-resorbable mantendrá desbloqueada.
polymer matrix) Source: Mäder, Weidenauer, 2009; Abbott Vascular Homepage
Leopoldo Abdón
Moléculas
90
• Moléculas pequeñas
• Péptidos
• Proteínas
• Vacunas
• Acidos nucleicos – DNA, RNA
• Drogas controladas
• HP APIs

Areas Terapéuticas
91
• Oftalmología • Oncología
• Ortopedia • Enfermedades
Aplicaciones • SNC infeccionsas
• Cardiovascular • Enfermedades
Terapéuticas • Urología metabólicas
• Analgesia • Desórdenes de la piel
• Intramuscular
• Subcutánea
Vías de • Intravascular
Administración • Intravitreal
• Intraarticular

Productos en el Mercado
92
Categoría Liberación Patente

Activo Marca Empresa Forma Territorios
Terapéutica (meses) Exp en US
Prostate Cancer
Triptorelin
Decapeptyl® SR Ipsen Endometriosis/ Microparticle 1, 3 Europe, Asia
acetate Fibroids
Triptorelin Prostate Cancer US, Asia, Europe,
Trelstar Watson Ovarian Cancer
Microparticle 1, 3, 6 Canada 2015
pamoate
Prostate Cancer
Leuprolide Endometreosis
Lupron Depot® Abbott Fibroids
Microparticle 1, 3, 4, 6 US, Europe, Asia 2013-2016
acetate
Precocious puberty
US, Asia,
Australia, India,
Leuprolide Japan, New
Eligard® Sanofi-Aventis Prostate Cancer Liquid 1, 3, 4, 6 Zealand, South 2013-2020
acetate
Korea, Middle
East, Africa
Prostate Cancer
Goserelin Europe, US,
Zoladex® AstraZeneca Endometriosis/ Implant 1, 3 Japan 2021-2022
acetate Fibroids
Acromegaly
Octreotide Sandostatin US, Europe,
Novartis Carcinoid Microparticle 1 Japan, Canada 2013-2017
acetate LAR® Depot VIP-omas
US, Europe,
Exenatide Bydureon Amylin Diabetes, Type 2 Microparticle 0.25 Japan 2016-2025

Productos en el Mercado
93
Categoría Liberación Patente

Activo Marca Empresa Forma Territorios
Terapéutica (meses) Exp en US
Doxycycline CollaGenex Periodontitis/

Atridox® Injectable 0.25
hyclate Ph. Gingivitis
Schizophenia,
Risperdal® Johnson & US, Europe,
Risperidone Psychotic Microparticle 0.5 2013-2020
Consta™ Johnson Disorder, Bipolar
Japan, Canada
SMARTShot Stockguard
Vitamin B12 Veterinary Microparticle 4, 8
B12 Labs
Alcohol
Dependence US, Russia,
Naltrexone Vivitrol® Alkermes Microparticle 1 2017-2029
Opioid Europe
Dependence
Trenbolone/
Revalor®-XS Intervet Veterinary Implant 6
estradiol
Macular Edema, US, Europe,
Dexamethasone Ozurdex™ Allergan Implant 1 2020-2023
Uveitis Japan

Lupron Depot®
94
GnRH-Agonista
Formulación: 44.1 mg microesferas por vial

Activo: 3.75 mg Leuprorelina Acetato
Excipiente: 33.1 mg poly(D,L-lactide-co-glycolide) 3:1
Dosis: una inyección por mes s.c.
Indicación: cáncer de próstata hormona-dependiente

Zoladex®
95
GnRH-Análogo
Formulación: implante sólido, 18 mg

Activo: 3.8 mg Goserelina Acetato
Excipiente: 14.2 mg poly(D,L-lactide-co-glycolide) 1:1
Dosis: una inyección por mes
Indicación: cáncer de próstata, endometrosis

Página |
96
Leopoldo Abdón
Gracias por su atención ! leoabdon@gmail.com

Biomateriales - Abdón (Nov-2014) PDF

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