Actividad Numero 1.

Lea cuidadosamente las instrucciones:

Caso 1.

En una fabrica donde se realizan medicamentos genericos se produce un medicamento que sirve
para contrarestar el cancer, durante la evaluacion de laboratorio se diseño el proceso para su
fabricacion.

Una vez evaluado el proceso analitico y sintetico se procedio a realizar el diagrama de flujo que se
presenta a continuacion:

El proceso consta de 85 pasos.

Durante el proceso según el diagrama de flujo se verifica el avance de reaccion, si el CPE10 es menor
al 0.4% puede continuar el proceso sin ningun problema (paso 13), este paso es critico debido a que
en el se originan muchas impurezas que pueden ocasionar daños en el orgnismo por lo tanto es
importante que se monitoree este avance.

Los encargados de este proceso reportan un % de CEP10 mayor a 0.4%.

Durante la carga se observo que la temperatura de CPE10 fue ligeramente mayor a 30° C.

Le piden su opinion al Ingeniero Biotecnologo, si continuar con el proceso o parar la reaccion, hasta
que se investigue cual fue la causa raiz por el cual se obtuvo estos resultados, sin embargo este
proceso ya esta comprometido y tiene fecha de entrega para cinco dias despues de su proceso.

¿Cual seria su decision?

Caso 2

Durante el primer proceso se observo que la agitacion es punto critico para la formacion de ciertas
impurezas, sin embargo se concluyo este primer paso satisfactoriamente.

Para la transicion del paso 1 al paso 2 se transfiere la fase organica aproximadamente 7 L minimo y
13.7 L maximo, al momento de la transferencia se obtiene 15 L de fase organica lo cual hace dudar
del proceso al Ingeniero encargado del proceso

Los trabajadores reportan este suceso al encargado comentado que probablemente se haya
mezclado la fase acuosa con la organica al momento de transferir la solucion.

¿Que pruebas haria usted para corroborar que este incidente no afecta la continuidad del proceso?

Caso 3.

Finalmente el proceso concluye y se obtuvieron rendimientos menores a lo esperado, menor al 44%.

Le solicitan realice pruebas que sustenten que en realidad este proceso es lo suficientemente
robusto para llevarse a cabo y brindar un producto de calidad.

Que pruebas realizaria según el diagrama presentado para su proceso.

Investigue lo siguiente:

Validacion de procesos.

Avances de reaccion.

Impurezas generadas durante el proceso. (Concepto especificacion)

Validacion de metodos analiticos (repetibilidad, linealidad, robustez, exactitud, precision,

selectividad, estabilidad de la muesra)

Criterios de aceptacion (conceptos)

Variables durante el proceso. Velocidad de agitacion, ph, temperatura, tamaño del reactor,
viscosidad etc.

Que cambios haria en el diagrama de flujo presentado en esta actividad, porque?

Al final se presenta una lista de posibles impurezas que se forman durante el proceso, de acuerdo a
su estructura quimica cuales son las que son mas semejantes a la estructura del princio activo
(capecitabina) y en base a ello cual es la que se podria formar de manera potencial.

El diagrama de flujo es lo suficientemente claro para llevar a cabo este proceso, que necesitaria
usted para llevar a cabo este proceso.

Necesita informacion adicional para controlar al 100% este metodo.

No olvide incluir conclusiones al final de su actividad.

 IMPURITIES

Internal Chemical structure Chemical name

Source
Nomenclature

Capecitabine
CPE Final product

CPE-I/CPE RC- Synthesis from

5'-deoxy-5-fluorocytidine
A/CPE RC1 CPE10

CPE-II/CPE RC- 5-fluoro-5'-deoxyuridine;

Commercial
B/CPE RC2 5'-deoxy-5-fluorouridine

CPE-III/CPE10/CPE 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-
Raw material
RC3 5-fluorocytidine
 5'-deoxy-5-fluoro-N4-(2-
Synthesis from
CPE-IVA/CPE RC4A methyl-1-
CPE10
butyloxycarbonyl)cytidine

5'-deoxy-5-fluoro-N4-(3-
Synthesis from
CPE-IVB/CPE RC4B methyl-1-
CPE10
butyloxycarbonyl)cytidine

[1-[5-deoxy-3-O-(5-deoxy-
beta-D-ribofuranosyl)-beta-
D-ribofuranosyl]-5-fluoro-2-
CPE-V/CPE RC5 Synthesis
oxo-1,2-dihydropyrimidin-
4-yl]-carbamic acid pentyl
ester
 [1-[5-deoxy-2-O-(5-deoxy-
beta-D-ribofuranosyl)-beta-
D-ribofuranosyl]-5-fluoro-2-
CPE-VI/CPE RC6 Synthesis
oxo-1,2-dihydropyrimidin-
4-yl]-carbamic acid pentyl
ester

2',3'-O-carbonyl-5'-deoxy-
CPE-VII/CPE RC- Synthesis from
5-fluoro-N4-
C/CPE RC7 CPE
(pentyloxycarbonyl)cytidine

[1-[5-deoxy-3-O-(5-deoxy-
alpha-D-ribofuranosyl)-
beta-D-ribofuranosyl]-5-
CPE-VIII/CPE RC8 Synthesis
fluoro-2-oxo-1,2-
dihydropyrimidin-4-yl]-
carbamic acid pentyl ester
 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-
CPE-IX/CPE30/CPE 5-fluoro-N4- Intermediate
RC9 (pentyloxycarbonyl)cytidine

5-fluoro-N4-
CPE-X/CPE RC10 Synthesis
(pentyloxycarbonyl)cytidine

2-(Acetoxymethyl)-5-(4-
amino-5-fluoro-2-
CPE10-I oxopyrimidin-1(2H)- Synthesis
yl)tetrahydrofuran-3,4-diyl
diacetate

CPE10-II 5-fluorocytosine Commercial

3-methylbutyl 3-methylbutyl
Commercial
carbonochloridate carbonochloridate
CPE20 n-pentyl chloroformate Raw material

2-methylbutyl 2-methylbutyl
Commercial
carbonochloridate carbonochloridate