ANTICONVULSIVANTES

Mecanismos que posiblemente intervienen en el desarrollo de las crisis epilépticas:

 Cambios en las proteínas de membrana

 Niveles alterados de neurotransmisores (GABA y glutamato) y neuropéptidos
endógenos
 Cambios en la relación intra y extra celular de iones. Aumento de iones de
potasio extracelular que favorece una hiperactividad constante.
 Posibles anomalías de la migración neuronal durante la 7a – 10a. semana de la
gestación.
 Las neuronas del tálamo tienen una propiedad intrínseca: generan “corriente en
T o corriente de bajo umbral”, regulada por iones calcio, esta corriente genera
ondas que amplifica las descargas.

Los mecanismos de acción de los anticonvulsivos se clasifican en tres categorías

principales.

1. El primer mecanismo consiste en limitar las descargas reiteradas de las neuronas, lo

que se logra al mantener el estado inactivado de los conductos de Na+ regulados por
voltaje.

2. Un segundo mecanismo parece inhibir la sinapsis mediada por el ácido

aminobutírico γ (GABA), efecto mediado por una acción presináptica o postsináptica.
Al parecer, los fármacos que son eficaces contra las convulsiones epilépticas más
frecuentes, parciales y tonicoclónicas generalizadas secundarias, aparentemente
funcionan por medio de uno de estos dos mecanismos.

3. Los fármacos que son eficaces contra las crisis de ausencia, variedad de epilepsia
menos frecuente, funcionan por medio de un tercer mecanismo, que es la inhibición de
los conductos de Ca2+ activados por voltaje encargados de las corrientes de Ca2+
tipo T.

Según la Commission Classification and Terminology of the International League Against

Epilepsy (1981), las epilépsias se clasifican en parciales y generalizadas.
 CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES

CONVULSIONES PARCIALES:

 Parciales simples
 Parciales complejas
 Parciales secundariamente generalizadas

CONVULSIONES GENERALIZADAS:

 Tonicoclónicas generalizadas (gran mal)

 Ausencias (pequeño mal)
 Tónicas
 Atónicas
 Clónicas y mioclónicas
 Espasmos infantiles

Causas de las convulsiones y de la epilepsia

Neonatos (<1 mes):

 Hipoxia e isquemia perinatales.

 Hemorragia intracraneal y traumatismos.
 Infecciones agudas del SNC.
 Trastornos metabólicos (hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia,
deficiencia de piridoxina).
 Abstinencia de drogas.
 Trastornos del desarrollo.
 Trastornos genéticos.

Lactantes y niños (>1 mes y <12 años)

 Convulsiones febriles.
 Trastornos genéticos (metabólicos, degenerativos, síndromes epilépticos
primarios).
 Infecciones del SNC.
 Trastornos del desarrollo.
 Traumatismos.
 Idiopáticas.
Adolescentes (12-18 años)

 Traumatismos.
 Trastornos genéticos.
 Infecciones.
 Tumores cerebrales.
 Consumo de drogas.

Adultos jóvenes (18-35 años)

 Traumatismos.
 Abstinencia de alcohol.
 Consumo de drogas.
 Tumores cerebrales.
 Idiopáticas.
 Otros.

Adultos (>35 años)

 Accidente cerebrovascular.
 Tumores cerebrales.
 Abstinencia alcohólica.
 Trastornos metabólicos (uremia, insuficiencia hepática, anomalías electrolíticas,
hipoglucemia)
 Enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas del SNC.
 Idiopáticas

Clasificación de los antiepilépticos

Para todas las crisis excepto ausencias:

 Fenitoína y sus derivados.

 Fenobarbital y derivados.
 Carbamazepina y oxcarbacepina.
 Valproato.
 Gabapentina
 Topiramato.
 Vigabatrina
 Lamotrigina.
Para crisis de ausencia.

 Etosuccimida
 Valproato
 Clonacepan
 Acetazolamida.
 Trimetadiona

Para el estado epiléptico:

 Diazepam..
 Fenitoína/fosfenitoina.
 Fenobarbital.
 Midazolam en infusión.
 Pentobarbital

Modelos para probar la actividad de los fármacos antiepilépticos:

Las convulsiones inducidas por electrochoque son prevenidas por:

 Fenitoína
 Carbamazepina
 Valproato.
 Lamotrigina

ANTICONVULSIVANTES

(MECANISMOS DE ACCIÓN PRINCIPALES)

AUMENTO DE LA INHIBICIÓN SINÁPTICA MEDIADA POR GABA. En presencia del

GABA, el receptor GABAA, se abre y se produce un flujo de iones cloruro que aumenta
la polarización de la membrana. Existen fármacos que disminuyen el metabolismo del
GABA (ácido valproico, Vigabatrina) y otros actúan sobre el receptor GABAa
(barbitúricos, BZD, felbamato, topiramato).

INHIBICIÓN DE LOS CANALES DE IONES SODIO. (Hidantoínas, Carbamazepina,

ácido valproico, lamotrigina, felbamato, topiramato, zonisamide)

INHIBICIÓN DE LOS CANALES DE IONES CALCIO: Pentobarbital.

Algunos también actúan sobre receptores de glutamato: barbitúricos

Reducción o inhibición del flujo de calcio a través de los canales de calcio tipo T.
(principal mecanismo de los fármacos que controlan las crisis de ausencia): ácido
valproico, etoxusimida, Trimetadiona, zonisamida)

CLASIFICACIÓN POR MECANISMO DE ACCIÓN

Bloqueadores de canales de Sodio

Fármacos que abren canales de Potasio neuronales
Agonistas de receptores GABA
Inhibidores de recaptación de GABA
Inhibidores de transaminasa de GABA
Antiepilépticos con potencial efecto GABA
Bloqueadores de Glutamato
Otros

AGONISTAS DE RECEPTORES GABA1

 Benzodiacepinas
 Barbitúricos

Actividad excitatoria*

EPILEPSIA
GABA
Actividad inhibitoria

1Imbalance entre actividad inhibitoria y excitaroria en el cerebro con aumento de excitación sobre inhibición.
GABA principal neurotransmisor inhibitorio
 SITIOS DE UNIÓN EN RECEPTOR GABA-A

5 subunidades:


BENZODIACEPINAS:

 Clobazam
 Clonazepam
 Diazepam
 Lorazepam
 Midazolam

A: receptor inactivo y canal cerrado. B: unión de GABA al receptor causa apertura de canal de
cloro y se hiperpolariza la célula. C: unión de GABA y Benzodiacepina al receptor resulta en
mayor entrada de cloro a la neurona.

Lorazepam y diazepam generan tolerancia, tienen un rápido inicio de su efecto, por lo que se
usan en status.

CLOBAZAM - MECANISMO DE ACCIÓN

 Agonista GABA-A. Acción prolongada.

 Afecta conductancia de canales de Calcio dependientes de voltaje.
 Afecta canales de Sodio.

Leve efecto
Insoluble en agua Epilepsia Genera tolerancia
ansiolítico
•No IM ni IV •Parcial*, síndrome •Sedación* (10x •80% reducción
de Lennox-Gastaut, efecto sedativo), efecto ansiolítico
convulsiones antiepiléptico
generalizadas
primarias o
secundarias
•Coadyuvante
CLONAZEPAM

 Convulsiones mioclónicas y mioclonías subcorticales

 Convulsiones generalizadas
 Crisis parciales
 Trastorno de ansiedad
 Síndrome de Lennox-Gastaut
 Crisis de ausencia resistentes (petit mal)
 Status epiléptico
o IV o rectal

MECANISMO DE ACCIÓN – CLONAZEPAM

 Mayor afinidad por receptores GABA-A

 Ligera acción sobre conductancia de canales de Sodio.
 Benzodiacepina de larga acción.

DIAZEPAM

Indicaciones:

 Trastornos de ansiedad
 Abstinencia por alcohol
 Status convulsivo
 Premedicación
 Coadyuvante en epilepsia

Contraindicado en glaucoma agudo de ángulo estrecho y glaucoma de ángulo abierto, excepto

que estén en tratamiento adecuado. Efectos adversos: trombosis venosa, y flebitis en el lugar de
la inyección. Puede generar abuso y dependencia.

LORAZEPAM: Contraindicado en glaucoma agudo de ángulo estrecho. Puede generar

dependencia.

Indicaciones
 Trastornos de ansiedad
 Insomnio
 Status epiléptico
 Sedación preoperatoria
FARMACOCINÉTICA - BENZODIACEPINAS

EFECTOS ADVERSOS – BENZODIACEPINAS

 Sedación
 Mareos
Al retirarlo abruptamente puede inducir
 Ataxia
convulsiones, insomnio, ansiedad,
 Visión borrosa
psicosis y tremor. Leucopenia (reacción
 Diplopía
idiosincrática)
 Irritabilidad
 Depresión
 Fatiga y debilidad muscular

DOSIS - BENZODIACEPINAS
AJUSTE DE DOSIS EN FALLA RENAL
 Clobazam: Falla renal severa, no definido.
 Clonazepam, Diazepam, Lorazepam: no ajuste.

AJUSTE DE DOSIS EN FALLA HEPÁTICA

Clobazam: Clase A o B: iniciar con dosis 5mg c/día, luego 5mg VO c/12h y continuar a
10mg VO c/12h.

Diazepam y Lorazepam: precaución en falla leve a moderada.

Contraindicado en falla hepática severa: Clonazepam, Diazepam, Lorazepam.

INTERACCIONES:

 Lorazepam: Depresores SNC, Alcohol y Ansiedad

INTERACCIONES – 3A4 - DIAZEPAM, CLOBAZAM, CLONAZEPAM

INDUCTORES: Carbamazepina, Dexametasona, Efavirenz, Glucocorticoides,

Nevirpina, Oxcarbazepina, Fenobarbital, Rifabutina y Rifampicina.

INHIBIDORES: Amiodarona, Ciprofloxacina, Norfloxacina, Claritromicina, Ciclosporina,

Efaviren, Eritromicina.

SOBREDOSIS – BENZODIACEPINAS

Cuadro clínico: Somnolencia, confusión, coma, reflejos disminuidos, depresión

respiratoria.

Flumazenil

 Antagonista específico del receptor de benzodiacepinas

 Reversión completa o parcial
 Realizar ABC
Ampollas de 5 ml: 0,1 mg/ml
Niños: 0,01 mg/kg (máximo 0,2 mg) cada minuto, hasta 5 dosis. Infusión continua: 5-10
µg/kg/hora.

Adultos: 0,2 mg en no menos de 15 segundos Si no se obtiene respuesta en 1 min.

Puede inyectarse una 2° dosis de 0,1 mg. Puede repetirse 0,1 mg cada 60 segundos
hasta dosis total de 1 mg.
FENITOÍNA: Es un anticonvulsivo sin propiedades sedantes.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Su mecanismo de acción está basado en alterar la conductancia al Na+, K+y Ca2+,

limitando la activación repetitiva de los potenciales de acción evocados por la
despolarización sostenida de neuronas.

Este efecto es mediado por retrasos en la recuperación de canales de sodio, activados

por voltaje, una acción que depende tanto de voltaje (mayor efecto si la membrana está
despolarizada), como del uso.

En concentraciones altas inhibe la liberación de serotonina y noradrenalina, lo que

favorece la captación de dopamina y la disminución de la MAO.

En algunas neuronas cerebrales predomina el efecto excitatorio (paradójico).

La fenitoína limita la activación repetitiva de los potenciales de acción evocados por la
despolarización sostenida de las neuronas de la médula espinal del ratón conservadas
in vitro. Este efecto es mediado por un retraso en la velocidad de recuperación de los
conductos del Na+ activados por voltaje a partir de la inactivación, una acción que
depende tanto del voltaje (mayor efecto si la membrana está despolarizada) como del
uso.

La fenitoína limita la activación repetitiva de los potenciales de acción evocados por la

despolarización sostenida de las neuronas de la médula espinal del ratón conservadas
in vitro. Este efecto es mediado por un retraso en la velocidad de recuperación de los
conductos del Na+ activados por voltaje a partir de la inactivación, una acción que
depende tanto del voltaje (mayor efecto si la membrana está despolarizada) como del
uso