GLOMERULONEFRITIS (GN)
En los pacientes con ECM lo más frecuente
PRIMARIAS CON PRESENTACIÓN
CLÍNICA PREFERENCIAL COMO
SÍNDROME NEFRÓTICO.
GN DE CAMBIOS MÍNIMOS.
HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA.
GN MEMBRANOSA.
GN MEMBRANOPROLIFERATIVA
R. Ojeda López, A. Rodríguez-Benot y P. Aljama García
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.
Introducción
En esta revisión se abordarán aquellas glo-
merulonefritis (GN) primarias que clínica-
mente se presentan de forma preferente
como un síndrome nefrótico. Las enfer-
medades glomerulares secundarias que
pueden cursar en un momento dado de su
desarrollo con dicho síndrome se detallan
en la revisión titulada “Glomerulonefritis
(GN) secundarias a procesos sistémicos.
Lupus eritematoso y otras conectivopa-
tías. Vasculitis. GN asociadas a infeccio-
nes” en esta Unidad Temática, mientras
que las características clínicas y de labo-
ratorio del síndrome nefrótico se descri-
ben en el trabajo titulado “Enfermedad
glomerular. Concepto. Clasificación. Sín-
dromes glomerulares. Criterios de sospe-
cha clínica”, en esta Unidad Temática. Es
necesario remarcar que estas característi-
cas no siempre aparecen en su totalidad,
presentándose en ocasiones como protei-
nuria aislada o por el contrario compar-
tiendo simultáneamente aspectos propios
del síndrome nefrítico agudo junto con
los del nefrótico.
Las 4 principales enfermedades glomeru-
lares primarias que cursan habitualmente
Medicine 2003; 8(111):5935-5946
37
como síndrome nefrótico son: la enfer-
medad de cambios mínimos, la glomeru-
loesclerosis o hialinosis focal y segmenta-
ria, la glomerulonefritis membranosa y la
glomerulonefritis membranoproliferativa
o mesangiocapilar.
Enfermedad por cambios
mínimos
La enfermedad por cambios mínimos (ECM)
es la causa más frecuente de síndrome ne-
frótico en niños. Se conoce también como
“nefrosis lipoidea” o “síndrome nefróti-
co idiopático”, aunque este término es
más confuso. Supone el 90% de los ca-
sos en menores de 10 años y más del
50% en niños de mayor edad. En adul-
tos representa entre el 10%-15% del to-
tal de síndromes nefróticos. La caracte-
rística histológica diferencial es la
ausencia de alteraciones al microscopio
óptico, apreciándose sin embargo al mi-
croscopio electrónico unas lesiones es-
pecíficas, aunque no patognomónicas: la
fusión de los podocitos de las células epi-
teliales glomerulares (fig. 1B). Este dato
también puede apreciarse en otras GN
primarias como la glomeruloesclerosis fo-
cal y segmentaria.
Etiopatogenia
es que no se encuentre un factor desen-
cadenante, pero se han descrito varios ca-
sos secundarios a ingesta de fármacos (an-
tiinflamatorios no esteroideos, rifampicina
o interferón-alfa), asociados a enfermeda-
des malignas como los linfomas Hodgkin
o leucemia linfoide crónica, o en relación
con cuadros de alergias a determinados
alimentos o vacunas.
En el mecanismo patogénico de la ECM
tiene especial importancia una alteración
inmunológica que no sólo afecta a nivel
del riñón, sino también a nivel sistémico.
Aunque el mecanismo íntimo no es del
todo conocido se piensa que se debe a una
alteración de la inmunidad celular porque
en microscopía de inmunofluorescencia
no se evidencian depósitos inmunes pro-
pios de una patología de la inmunidad hu-
moral, y porque además se ha relaciona-
do con enfermedades en las que hay una
alteración de la inmunidad celular como
el linfoma Hogdkin. Se ha propuesto que el
daño se debe a que los linfocitos T, libe-
ran citocinas responsables de alterar las
células del epitelio glomerular. La altera-
ción de estas células epiteliales hace que
disminuya la síntesis de polianiones como
el heparán sulfato, encargados de mante-
ner la carga eléctrica negativa de la mem-
brana glomerular. La pérdida de esta car-
ga eléctrica favorece la filtración urinaria
principalmente de albúmina y en menor
proporción de IgG, alfa-2 macroglobulina
o C3, sin que se altere el transporte de
otras moléculas neutras (sin carga eléctri-
ca). A este hecho se debe la relativa se-
lectividad en la proteinuria que aparece
en la ECM en comparación con el resto de
enfermedades glomerulares, en las que la
proteinuria es no selectiva y secundaria a
una alteración estructural en la pared ca-
pilar glomerular.
Otro de los mecanismos patogénicos del
daño en esta enfermedad parece ser la exis-
tencia de un factor circulante, al igual que
en la glomeruloesclerosis focal y segmen-
taria, que no ha sido identificado aún. Se
ha sugerido el posible papel de la hemope-
xina, pero no se ha podido demostrar la re-
lación directa de esta molécula con la ECM.
Epidemiología
Como se comentó al principio la ECM es
la causa más frecuente de síndrome ne-
5935
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)
A B
Fig. 1. A: visión al microscopio electrónico de una pared capilar glomerular con la membrana basal y los podocitos o pies emitidos desde prolongaciones citoplasmáticas de una célula epitelial.
B: Fusión completa de podocitos en un paciente con enfermedad de cambios mínimos.
Cortesía del Dr. Pérez Seoane, Unidad de Microscopía Electrónica. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Reina Sofía. Córdoba.
frótico en niños entre dos y 10 años, y
también es una causa relativamente
importante de síndrome nefrótico en
adultos. En niños es dos veces más fre-
cuente en el sexo masculino que en el
femenino, mientras que en adultos y en
adolescentes no hay diferencia entre se-
xos. En cuanto a la incidencia geográfica
hay importantes variaciones entre regio-
nes, siendo más frecuente en EE.UU. que
en Europa; dentro de EE.UU. se presen-
ta con mayor frecuencia en americanos
nativos e indoasiáticos que en emigran-
tes africanos.
Clínica
En el 66% de las ocasiones la clínica apa-
rece después de un cuadro infeccioso, so-
bre todo de infección de vías respirato-
rias altas. La manifestación clínica más
relevante son los edemas, que aparecen
en un corto espacio de tiempo y se acom-
pañan de una importante ganancia de
peso por retención hidrosalina. El edema
deja fóvea a la exploración y suele ser de
predominio periorbitario y en extremi-
dades. De intensidad variable, llega en ca-
sos graves a ser generalizado con derra-
me pleural bilateral, derrame pericárdico,
hepatomegalia y ascitis. Una complica-
ción especialmente grave de la ascitis es
la peritonitis, lo que le confiere un mal
pronóstico. No es raro que en el curso de
la enfermedad aparezcan cuadros clíni-
cos relacionados con la hipovolemia, so-
bre todo en niños. Puede coexistir hiper-
tensión arterial (HTA), más frecuente en
adultos por la retención hidrosalina y la
consecuente expansión de volumen. El
edema a nivel de la pared intestinal pue-
5936
de provocar diarrea y malabsorción (por
ejemplo de fármacos). Al igual que en
otras enfermedades que cursan como
síndrome nefrótico, existe aumento del
riesgo de tromboembolismo, principal-
mente del sistema venoso. Es excepcio-
nal que en esta enfermedad aparezca he-
maturia.
La aparición de insuficiencia renal aguda
no es una complicación frecuente, aunque
puede presentarse como componente
prerrenal en caso de depleción intensa de
volumen intravascular especialmente tras
tratamiento diurético a dosis altas. La evo-
lución a insuficiencia renal crónica terminal
es afortunadamente muy poco frecuente, y
se relaciona con los casos de corticorresis-
tencia. Se han descrito remisiones espon-
táneas y recaídas de la proteinuria en el cur-
so evolutivo de la enfermedad.
Anatomía patológica
Esta enfermedad se caracteriza por
ausencia de alteraciones al microscopio
óptico y en inmunofluorescencia, mientras
que al microscopio electrónico se observa
una fusión de los podocitos (prolongacio-
nes citoplasmáticas) de las células epite-
liales glomerulares (fig. 1B). Este hallazgo
es específico pero no exclusivo de la ECM.
En ocasiones, al microscopio óptico, po-
demos encontrar un aumento difuso de
células mesangiales que se puede acom-
pañar de aparición de pequeñas cantida-
des de IgG y C3 principalmente. Existen
variantes histológicas de la ECM que pue-
den cursar con peor pronóstico como la
proliferación mesangial idiopática o la ne-
fropatía C1q, aunque afortunadamente son
muy poco frecuentes.
Diagnóstico
El diagnóstico clínico se basa en la exis-
tencia de un síndrome nefrótico con ede-
mas y proteinuria en rango nefrótico jun-
to con hipoalbuminemia e hiperlipidemia;
y con niveles normales de complemento.
La elevación de urea y creatinina plasmá-
tica como expresión de fallo renal es más
frecuente en la ECM en adultos, siendo
muy raro en niños.
Para llegar al diagnóstico definitivo de esta
enfermedad está indicada la biopsia renal
en los adultos. En niños, dada la elevada
frecuencia de ECM como causa de sín-
drome nefrótico, esta prueba no es ne-
cesaria inicialmente, comenzándose di-
rectamente con el tratamiento con corti-
coides. Sólo es necesaria la biopsia renal
en los casos en que no haya respuesta al
tratamiento con corticoides, o cuando los
datos (existencia de microhematuria, HTA
o insuficiencia renal) sugieran la existen-
cia de una enfermedad glomerular distin-
ta a la ECM.
Tratamiento
Agentes terapéuticos
Corticoides. El tratamiento de elección en
la ECM son los glucocorticoides, que hacen
remitir la proteinuria hasta en el 90% de
los pacientes. En niños, hasta el 50% res-
ponden al tratamiento con corticoides dos
semanas después del inicio del tratamien-
to, mientras que a las 8 semanas han res-
pondido más del 95%. En adultos la tasa
de respuesta es más baja, y requieren más
tiempo de tratamiento con corticoides para
que haya una respuesta completa.
38
 GLOMERULONEFRITIS (GN) PRIMARIAS CON PRESENTACIÓN CLÍNICA PREFERENCIAL COMO SÍNDROME NEFRÓTICO. GN DE CAMBIOS
MÍNIMOS. HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA. GN MEMBRANOSA. GN MEMBRANOPROLIFERATIVA
Aparte de la remisión completa, existen
diferentes respuestas a la terapia con es-
teroides:
1. Corticorresistencia: cuando persiste la
proteinuria nefrótica después de 16 se-
manas de tratamiento con corticoides.
2. Recaída frecuente: cuando hay dos o
más recaídas en los 6 meses siguientes a
completar el régimen terapéutico, o más
de tres en los 12 primeros meses.
3. Corticodependencia: cuando aparece la
recidiva durante el descenso de la dosis
de corticoides, o dentro de las dos sema-
nas siguientes a haber concluido el trata-
miento.
En caso de mala respuesta al tratamiento
esteroideo es preciso recurrir a otros in-
munosupresores alternativos:
Agentes alquilantes. Dentro de este gru-
po la más importante es la ciclofosfami-
da, que administrada a dosis de 2 mg/kg
de peso durante 8 semanas en pacientes
con recidivas frecuentes, tiene un efecto
terapéutico adecuado. Este mismo régi-
men también se puede usar en pacientes
con corticodependencia y corticorresis-
tencia, pero con menor efectividad. Otro
agente de este grupo es el clorambucil,
pero es más tóxico y no ha demostrado
ventajas sobre la ciclofosfamida, por lo
que se utiliza con menor frecuencia. El
uso de estos fármacos no está exento de
riesgo, ya que producen toxicidad go-
nadal o cistitis hemorrágica y pueden
favorecer el desarrollo de tumores ma-
lignos.
Ciclosporina. Este fármaco puede inducir
remisión parcial o completa administrada
junto con corticoides cuando éstos han fra-
casado, pero tras la retirada la tasa de re-
cidivas es muy alta. La ciclosporina está
indicada en aquellos pacientes con reci-
divas frecuentes, o en aquellos corticode-
pendientes en los que la ciclofosfamida
tampoco ha sido eficaz. Otra indicación
puede ser aquellas situaciones en las que
la ciclofosfamida está contraindicada o no
es aceptada por el paciente. Igualmente,
está indicada en caso de pacientes corti-
codependientes que alcanzan la etapa del
crecimiento (dados los efectos adversos de
los corticoides) y, por último, está indica-
da también en corticorresistentes. El efec-
to secundario más importante a tener en
cuenta es su nefrotoxicidad, por lo que
debe usarse con precaución si hay datos
de insuficiencia renal.
39
Azatioprina. No se ha podido demostrar tratamiento de la ECM. Está indicado en
efecto beneficioso de este fármaco res- pacientes con dependencia a corticoides
pecto a los agentes alquilantes y ciclos- y/o ciclosporina A, aunque son necesarios
porina; actualmente no se usa en el con- estudios más amplios para consolidar su
trol de esta enfermedad. uso en esta enfermedad.
Levamisol. Es un fármaco con efecto
Esquemas terapéuticos
inmunomodulador que se ha usado en ni-
ños con síndrome nefrótico con cortico- A continuación se detalla el esquema de
dependencia; al igual que con la ciclospo- tratamiento más habitual en niños y en
rina, para conseguir un efecto beneficioso adultos con ECM (fig. 2).
es necesario un largo período de trata-
miento y la mayoría de casos suelen re- Tratamiento de la ECM en niños. 1. Del
currir tras el cese del fármaco. primer episodio: prednisona 60 mg/m2/día
(máximo 80 mg/m2/día) durante 4-6 sema-
Micofenolato mofetil. Es un fármaco que nas seguido de 40 mg/m2/48h durante 4-6
está adquiriendo una gran importancia en semanas más.
la actualidad; recientemente se han pu- 2. De la recidiva: prednisona 60 mg/m2/
blicado trabajos sobre su efectividad en el día hasta que desaparezca la proteinuria
Enfermedad de cambios mínimos
Prednisona 60 mg/m2/día (máx. 80 mg/m2/día)
4-6 semanas
Respuesta No respuesta
Corticorresistencia Otra glomerulonefritis
Prednisona
(40 mg/m2/48h)
(4-6 semanas)
Ciclofosfamida Biopsia renal
o ciclosporina
y prednisona
No recidiva Recidiva (cada 24 o 48h)
Prednisona 60 mg/m2/día (máx. 80 mg/m2/día)
hasta NO proteinuria durante 3 días
continuar con prednisona (40 mg/m2/48h)
4 semanas
Recidivas Corticodependencia
frecuentes
Ciclofosfamida 2 mg/kg/día 8 semanas
Ciclofosfamida 2 mg/kg/día o Ciclosporina 6 mg/kg/día (niños) o
Clorambucil 0,15 mg/kg/día 5 mg/kg/24h (adultos) (6-12 meses)
junto con prednisona/48h
(8 semanas) levamisole; ciclo
largo de prednisona en días
alternos
Fig. 2. Algoritmo para el tratamiento de la enfermedad por cambios mínimos (ECM).
Adaptada de Bargman JM. Management of minimal lesion glomerulonephritis: Evidence-based recommendations. Kidney Int
1999;55(Suppl 70):14.
5937
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)
durante tres días consecutivos. A partir de
ese momento continuar con 40 mg/m2/48h
durante 4 semanas. La dosis de corticoi-
des necesaria para solucionar esta prime-
ra recidiva no influye en la tasa de poste-
riores recidivas.
3. De las recidivas frecuentes: uno de los
siguientes regímenes: a) ciclofosfamida o
clorambucil durante 8 semanas, b) repe-
tir dosis de corticoides, c) tratamiento sin-
tomático, d) tratamiento a largo plazo con
corticoides en días alternos y/o levamiso-
le. Cualquiera de ellos es válido, ya que
no hay datos que aseguren que ninguno
sea el mejor.
4. De la corticodependencia: ciclofosfami-
da 2 mg/kg/día (8 semanas) o ciclospo-
rina 6 mg/kg/día (niños) o 5 mg/kg/día
(adultos) durante 6-12 meses.
5. De la corticorresistencia: de todos los
pacientes con ECM estos son los más di-
fíciles de tratar; el régimen recomendado
es el mismo que para los pacientes con
corticodependencia.
Tratamiento de la ECM en adulto. Hay po-
cos estudios que comparen los diferentes
regímenes de tratamiento en adultos con
ECM. El esquema terapéutico se basa en el
tratamiento en niños, pero con dosis infe-
riores de corticoides. La respuesta al trata-
miento en adultos es peor que en niños; en
los niños aproximadamente responde el
95% dentro de las primeras 8 semanas de
tratamiento, mientras que en adultos, para
alcanzar la remisión, suelen requerir de 12
a 16 semanas. La peor respuesta en adul-
tos puede deberse también a una mayor
tasa de diagnósticos erróneos, confundién-
dose la ECM con una glomeruloesclerosis
focal y segmentaria (véase más adelante).
Pronóstico
El pronóstico a largo plazo de esta glomeru-
lopatía es en general bueno por la respues-
ta favorable a esteroides y por la reducida
proporción que evoluciona a insuficiencia re-
nal crónica terminal, siendo ésta más fre-
cuente en adultos que en niños.
Glomeruloesclerosis
o hialinosis focal
y segmentaria
Esta enfermedad descrita por vez prime-
ra en el año 1957 por Rich se identifica
5938
actualmente como la causa del 20%-35%
del total de síndromes nefróticos en adul-
tos y de menos del 10% en niños. Se ca-
racteriza histológicamente por la aparición
de lesiones escleróticas e hialinas con obli-
teración de los capilares glomerulares, pero
sin afectar a todo el glomérulo, sino sólo
a una parte del mismo (esclerosis segmen-
taria). El término “focal” hace referencia a
que no todos los glomérulos se ven afec-
tados. La lesión es secundaria al cúmulo
de matriz mesangial y al depósito de ma-
terial hialino, que en ocasiones provocan
fusiones entre el segmento glomerular afec-
to y la cápsula de Bowman (sinequias cap-
sulares) (fig. 3). Al microscopio electróni-
co se pueden observar fusión de podocitos,
al igual que ocurre en la ECM. De hecho
algunos autores consideran la glomerulo-
esclerosis focal y segmentaria (GFS) un es-
tadio evolutivo avanzado de la ECM, mien-
tras que otros sostienen que se trata de
entidades diferentes. También se diferen-
cian desde el punto de vista de la presen-
tación clínica, y sobre todo por la peor res-
puesta a esteroides de la GFS y la tendencia
a evolucionar a insuficiencia renal crónica
terminal.
Etiopatogenia
La GFS puede aparecer sin que en su pa-
togenia se determine ningún factor de-
sencadenante (GFS primaria), o puede pre-
sentarse asociada a un gran número de
enfermedades (GFS secundaria). Por otra
parte es frecuente la recidiva de la enfer-
medad en el riñón trasplantado. Las dife-
rentes causas a las que se asocia esta en-
fermedad se recogen en la tabla 1.
Fig. 3. Glomérulo con esclerosis segmentaria (de una parte del
glomérulo) mientras otros capilares glomerulares están respe-
tados. A nivel de la lesión esclerótica se aprecia una sinequia
con la cápsula de Bowman. PAS 400x.
Cortesía de la Dra. Ortega, Servicio de Anatomía Patológica,
Hospital Reina Sofía. Córdoba.
La patogenia de la GFS es desconocida.
La lesión inicial parece localizarse en los
podocitos, que incrementan su permea-
bilidad y proliferan fusionándose entre
sí. Las lesiones evolucionan posterior-
mente hasta formar esclerosis glomeru-
lar. Dada la elevada tasa de recidiva de la
enfermedad en el trasplante renal, pu-
diendo reaparecer la proteinuria incluso
en las primeras horas después del tras-
plante, parece clara la actuación de un
factor circulante que altera la permeabi-
lidad de la membrana; se ha identifica-
do una proteína de 30-50 Kd de peso
molecular que provoca un aumento de la
permeabilidad glomerular, pero el meca-
nismo por el cual induce lesión de los
podocitos no se conoce con detalle. La
eliminación de este factor mediante
plasmaféresis o inmunoadsorción del
plasma disminuye la proteinuria, y en
algunos casos de recurrencia de la GFS
en trasplantes se ha conseguido la re-
misión parcial o completa de la protei-
nuria.
Por otra parte, la aparición de la GFS
tras una extirpación o disminución im-
portante de la masa renal ha sugerido
la hipótesis de la hiperfiltración glome-
rular como posible etiopatogenia. Adi-
cionalmente, se ha postulado la partici-
pación de un mecanismo patogénico
mediado por inmunocomplejos, funda-
mentado en el hallazgo al microscopio
de depósitos granulares y nodulares de
estos inmunocomplejos mediante in-
munofluorescencia. Igualmente se han
implicado otros posibles factores como
el TGF beta y determinadas citocinas.
Epidemiología
Respecto a la epidemiología de esta en-
fermedad, la GFS supone 20%-35% del
síndrome nefrótico en adultos, y alrede-
dor del 10% en niños. Esta enfermedad
es más común dentro de la raza negra, so-
bre todo en EE.UU. Se ha descrito una for-
ma familiar tanto en la raza negra como
en caucasianos; esta forma de GFS se pre-
senta entre la primera y la cuarta década
de la vida como síndrome nefrótico acom-
pañado de HTA, con rápida evolución a
insuficiencia renal. Se caracteriza por ser
una forma resistente al tratamiento con
corticoides y por una mayor progresión
hacia insuficiencia renal terminal a los
10 años.
40
 GLOMERULONEFRITIS (GN) PRIMARIAS CON PRESENTACIÓN CLÍNICA PREFERENCIAL COMO SÍNDROME NEFRÓTICO. GN DE CAMBIOS
MÍNIMOS. HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA. GN MEMBRANOSA. GN MEMBRANOPROLIFERATIVA
Clasificación de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GFS)
GFS primaria (idiopática)
Asociada con síndrome nefrótico grave:
GFS primaria
Evolución nefropatía IgM
Progresión de ECM y/o GNMP
Sumada a otra nefropatía primaria
con síndrome nefrótico (nefropatía membranosa,
nefropatía IgA)
GFS familiar
Variantes histológicas de GFS primaria
GFS colapsante
GFS-hipercelularidad mesangial
Variante celular
GFS con lesión glomerular en “punta”
ECM: Enfermedad por cambios mínimos; GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa; GFS: glomeruloesclerosis focal y segmentaria.
Clínica
La forma de presentarse en dos tercios de
los pacientes es como proteinuria masiva
o un síndrome nefrótico completo y, en el
resto, como proteinuria en rango no ne-
frótico. La proteinuria suele ir acompaña-
da de microhematuria, HTA y con fre-
cuencia evolución a insuficiencia renal
progresiva. Cabe destacar que puede ha-
ber diferencias en la presentación clínica
según las distintas variantes histológicas:
destaca la mayor incidencia de proteinu-
ria en rango nefrótico (incluso mayor de
10 g/día) en pacientes con la variante ce-
lular. Estos pacientes también presentan
con mayor probabilidad insuficiencia re-
nal avanzada.
El nivel de proteinuria en el momento del
diagnóstico tiene valor pronóstico. De he-
cho, la proteinuria en rango nefrótico in-
dica una progresión a insuficiencia renal
crónica terminal en 5-10 años, en aproxi-
madamente la mitad de los pacientes;
aquellos pacientes con proteinuria mayor
a 10 g/24h incluso la pueden alcanzar en
menos de 5 años. Sin embargo, en los pa-
cientes con proteinuria en rango no ne-
frótico, la supervivencia renal a los 10 años
es superior al 80%.
En ocasiones es importante conocer los
datos clínicos que ayudan a diferenciar en-
tre proceso primario y secundario, pues
las formas primarias se beneficiarán del
tratamiento con esteroides y las secunda-
rias del tratamiento específico de la en-
fermedad de base. La diferenciación pue-
41
TABLA 1
GFS secundaria
Asociada con síndrome nefrótico grave
Drogas: heroína intravenosa, analgésicos
Virus: hepatitis B, HIV, parvovirus
Asociada a proteinuria no nefrótica
Cambios hemodinámicos asociados con masa renal
reducida: riñón único, trasplante renal, ablación
quirúrgica, displasia renal, agenesia renal,
hipoplasia segmentaria
Cambios hemodinámicos por reducción de masa
renal secundaria a fibrosis por evolución
de enfermedad renal primaria: reflujo
vesicoureteral, nefroangiosclerosis hipertensiva,
inflamación en glomerulonefritis postinfecciosa,
en necrosis por lupus u otra vasculitis
Cambios hemodinámicos sin reducción de masa
renal: obesidad, enfermedad congénita cardíaca
cianógena
Otras causas
Enfermedades malignas: linfoma
Misceláneas: sarcoidosis, nefritis por radiación,
Charcot-Marie-Tooth
de establecerse con la historia clínica, la
tasa de proteinuria y los hallazgos al mi-
croscopio electrónico. Niveles de protei-
nuria desde el inicio en rango nefrótico,
junto con edema periférico e hipoalbumi-
nemia es más frecuente en formas pri-
marias, mientras que la existencia de pro-
teinuria no nefrótica y de insuficiencia
renal habla a favor de que la GFS sea se-
cundaria.
Anatomía patológica
Microscopio óptico
Se caracteriza por la presencia de seg-
mentos colapsados en algunos glomérulos
con esclerosis a ese nivel. Los cambios con
esclerosis ocurren primero en la zona yux-
tamedular del glomérulo. La afectación
segmentaría puede darse a nivel del hilio,
en la periferia o a nivel intermedio del área
glomerular. Además de la esclerosis tam-
bién se puede encontrar hipercelularidad
mesangial junto con oclusión parcial de la
luz capilar por depósitos hialinos. Esta
afectación no aparece en todos los glo-
mérulos, de ahí que la afectación sea fo-
cal, ni en el glomérulo afectado lo hace en
toda su extensión, por eso se denomina
segmentaria.
Inmunofluorescencia
En las áreas esclerosadas pueden encon-
trarse depósitos granulares o nodulares
irregulares de IgM y C3. En los gloméru-
los no afectados no se aprecian habitual-
mente depósitos inmunes.
Microscopio electrónico
Se observa fusión difusa de los podocitos,
que incluso puede verse en los glomé-
rulos no afectados, pero aparece pre-
dominantemente en los segmentos da-
ñados.
Existen diversas variantes histológicas de
esta enfermedad, como la variante colap-
sante, que clínicamente se manifiesta por
la rápida pérdida de función glomerular y
por no responder al tratamiento, con un
pronóstico muy malo; la variante celular
se caracteriza por hiperplasia y prolifera-
ción celular; la variante con hipercelulari-
dad mesangial, con índice mayor de re-
sistencia al tratamiento con corticoides, y
la variante “en punta”, lesión precoz cer-
cana al inicio del túbulo proximal, con me-
jor respuesta al tratamiento médico.
Diagnóstico
El diagnóstico se basa en la clínica y los
hallazgos de laboratorio compatibles con
un síndrome nefrótico. En los niños en los
que además de proteinuria aparecen mi-
crohematuria e HTA debe sospecharse que
estamos ante una GFS más que ante una
ECM. El diagnóstico definitivo requiere
una biopsia renal con las características
anteriormente descritas.
Tratamiento
La GFS tiene en general una peor respuesta
al tratamiento y también un pronóstico
más desfavorable. El principal factor pro-
nóstico es la magnitud de la proteinuria y
su respuesta al tratamiento esteroideo. Son
raras las remisiones espontáneas, espe-
cialmente en adultos.
Corticoides
Existen generalmente tres patrones de res-
puesta al tratamiento con corticoides: en
un 20%-35% remite la proteinuria a lar-
go plazo y no progresa la insuficiencia re-
nal; entre un 10%-15% presentan remi-
siones y recaídas de la proteinuria con
desarrollo de insuficiencia renal progresi-
va a largo plazo, y del 50% al 70% mues-
tran corticorresistencia y evolucionan a in-
suficiencia renal crónica terminal.
5939
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)
La terapia se basa inicialmente en el uso
de corticoides solos o asociados a inmu-
nosupresores como la ciclofosfamida.
En niños con proteinuria nefrótica se re-
comienda tratar inicialmente con predni-
sona 60 mg/kg/día durante 6 semanas, de-
finiendo corticorresistencia como la falta
de remisión después de un mes de trata-
miento con dosis completa de corticoides,
seguido de tres pulsos de 1g/1,73m2 de
metilprednisolona.
En adultos se recomienda mantener una
dosis elevada de corticoides (1mg/kg/día)
durante dos o tres meses. Se define la exis-
tencia de corticorresistencia en adultos
cuando después de 4 meses de tratamiento
con corticoides a dosis de 1mg/kg/día, per-
siste el síndrome nefrótico.
Tratamiento de la corticorresistencia
En niños se ha intentado con pulsos de
metilprednisolona asociando ciclofosfami-
da, clorambucil o ciclosporina. Entre los
agentes alquilantes y la ciclosporina pa-
rece que esta última, en combinación con
bajas dosis de corticoides, aporta más ven-
tajas tanto en niños como en adultos. Es
necesario mantener el tratamiento un lar-
go período de tiempo para conseguir la re-
misión de la proteinuria y evitar las reci-
divas como media durante 12 meses, y a
partir de ese momento ir descendiendo
poco a poco la dosis.
Tratamiento de las recaídas
y corticodependencia
En aquellos pacientes en remisión duran-
te más de 10 años es muy poco probable
la recaída. De los pacientes que recaen,
más del 75% va a alcanzar una segunda
remisión con el tratamiento.
En los pacientes en los que la recidiva apa-
rece después de los 6 meses de la remi-
sión se benefician de un segundo curso de
corticoides. Sin embargo, en los pacientes
con recaídas frecuentes o en los cortico-
dependientes va a ser necesario el uso de
agentes citotóxicos o de ciclospororina. En
primer lugar comentar que un curso de ci-
clofosfamida a 2 mg/kg/día o clorambucil
a 0,2 mg/kg/día durante dos o tres meses
junto con corticoides, va a hacer que se
alcance la remisión en más de 66% de los
pacientes. La respuesta a estos agentes
además se asocia a disminución de la tasa
de recaídas y a remisión más prolongada.
En cuanto a la ciclosporina, aunque hay
5940
respuesta en los pacientes tratados, apa-
rece una elevada tasa de recidivas tras la
supresión del tratamiento.
Otros agentes
Otros agentes que se han empleado con
diferentes resultados en el tratamiento
de esta enfermedad son el tacrolimus o
FK-506 que desciende la proteinuria, pero
que al igual que la ciclosporina recidiva
tras la suspensión del tratamiento. El mi-
cofenolato mofetil se ha utilizado como
alternativa, aunque todavía no se dispo-
nen de estudios definitivos que muestren
su eficacia.
Plasmaféresis y la inmunoadsorción
Estos tratamientos se han utilizado con li-
mitado éxito en pacientes trasplantados
en los que recidiva de nuevo la enferme-
dad. No se dispone de experiencia con-
trastada del uso de estos tratamientos
agresivos en la GFS primaria.
La tasa de recaídas de esta glomerulopa-
tía después del trasplante renal puede al-
canzar el 30%-40%, que asciende hasta
el 80% en el segundo injerto si ya re-
currió en el primero. En algunos casos pu-
blicados el aumento de la inmunosupre-
sión y la plasmaféresis se han mostrado
efectivos en su tratamiento.
Finalmente, en aquellos pacientes en los
que a pesar de las alternativas anteriores
no se ha controlado la proteinuria, se
recurre a un tratamiento de soporte, en
el cual los inhibidores de la enzima de
conversión de la angiotensina (IECA) o los
antagonistas de la angiotensina II (ARA II)
pueden desempeñar un papel antiprotei-
núrico y enlentecedor de la progresión de
la insuficiencia renal, especialmente si co-
existe HTA.
Glomerulonefritis
membranosa
La glomerulonefritis membranosa (GNM) es
la causa primaria más frecuente de sín-
drome nefrótico en los adultos, mientras
que en niños es raro (supone menos del
15%). Se caracteriza por la presencia al
microscopio óptico de una membrana
basal engrosada sin que existan datos
de un proceso inflamatorio ni aumen-
to de la celularidad glomerular. El térmi-
no de “membranosa” hace referencia a
la apariencia que la membrana basal
glomerular engrosada tiene al observarla
con microscopio óptico, que en el mi-
croscopio electrónico se traduce en de-
pósitos de inmunocomplejos en la zona
subepitelial de la membrana basal glo-
merular. A diferencia de la esclerosis
focal y segmentaria, en la GNM se afec-
tan todos los glomérulos de forma uni-
forme.
Etiopatogenia
En cuanto a la etiología de la GNM lo más
frecuente es que sea idiopática (65%-
80%), pero puede ser secundaria a otras
enfermedades renales, a procesos infec-
ciosos (hepatitis B, C), asociado a neopla-
sias (pulmón, colon, hasta un 5%-10% del
total de GNM), a fármacos (penicilami-
na, oro parenteral, antiinflamatorios no
esteroideos, tiopronina y la bucilamina)
o a enfermedades sistémicas como el lu-
pus, la sarcoidosis, el síndrome de Sjögren,
la exposición a tóxicos (formaldehído) o
al rechazo crónico del injerto (tabla 2).
La patogenia de esta enfermedad tiene
una base claramente inmunológica ya que
aparecen depósitos de inmunocomplejos
en la zona subepitelial de la pared del ca-
pilar glomerular. La formación de los in-
munocomplejos se produce in situ. Cómo
se forman estos inmunocomplejos no es
bien conocido, aunque se piensa que pue-
de ser uno de estos mecanismos:
1. La existencia de un antígeno catiónico
que atraviesa la membrana basal glome-
rular sin dificultad por tener la membra-
na carga aniónica; el antígeno se de-
posita a nivel subepitelial formándose a
posteriori los inmunocomplejos por depó-
sito de inmunoglobulinas.
2. Por la existencia de anticuerpos circu-
lantes dirigidos específicamente frente a
un antígeno propio del glomérulo situado
a nivel subepitelial. Este segundo modelo
es el que se ha reproducido en la nefritis
de Heymann, un modelo experimental de
GNM en el que se ha demostrado la exis-
tencia de depósitos inmunes a nivel su-
bepitelial. En seres humanos aún no se ha
identificado el antígeno glomerular sobre
el que actúa el sistema inmune produ-
ciendo anticuerpos y dando lugar a daño
glomerular.
El mecanismo por el que se daña la
barrera de filtrado glomerular y aparece
proteinuria depende de la activación del
sistema del complemento, y más concre-
42
 GLOMERULONEFRITIS (GN) PRIMARIAS CON PRESENTACIÓN CLÍNICA PREFERENCIAL COMO SÍNDROME NEFRÓTICO. GN DE CAMBIOS
MÍNIMOS. HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA. GN MEMBRANOSA. GN MEMBRANOPROLIFERATIVA
Enfermedades asociadas a la glomerulonefritis membranosa secundaria
Tumores Enfermedades multisistémicas
Pulmón Lupus eritematoso
sistémico
Colon Artritis reumatoide
Estómago Enfermedad mixta
tejido conectivo
Mama Diabetes mellitus
Tiroiditis de Hashimoto
Síndrome de Sjögren
Cirrosis biliar primaria
GN: glomerulonefritis.
tamente del complejo de ataque a la mem-
brana (C5b-C9). Al activarse el complejo
de membrana hace que se produzcan di-
ferentes moléculas de la matriz extrace-
lular que aparecen entre los depósitos in-
munes. Esto provoca que la membrana
basal glomerular se vea engrosada y con
aspecto de “membranosa”; de aquí pro-
viene su denominación. En esta glomeru-
lopatía también se activa el resto del sis-
tema del complemento y se producen
factores quimiotácticos, pero como más
adelante se verá, en la histología no se ob-
servan datos de proceso inflamatorio ni
hay un aumento de la celularidad. Ello se
debe a que la activación del complemen-
to se realiza por el exterior de la pared
capilar glomerular de manera que los com-
ponentes quimiotácticos no pueden al-
canzar la circulación sanguínea.
Epidemiología
La GNM supone el 30%-40% del total de
biopsias de enfermos con síndrome ne-
frótico idiopático, porcentaje que se in-
crementa conforme avanza la edad. Es
más frecuente en varones que en mujeres
con una tasa de 2-3/1, y hay dos picos de
edad en los que es más habitual: entre los
30-40 años y entre 50-60 años. En cuan-
to a la distribución geográfica mundial esta
enfermedad es más frecuente en Grecia y
Macedonia, mientras que la incidencia des-
ciende ligeramente en el Reino Unido. Se
ha observado aumento del riesgo de GNM
en personas con HLA-DR3 asociado a HLA-
B8 y HLA-B18.
Clínica
La principal manifestación en enfermos
con GNM es el aumento de la excreción de
proteínas urinarias debido a una alteración
estructural de la membrana basal glome-
43
TABLA 2
Infecciones Fármacos Otras
Virus hepatitis B Penicilamina GN de novo en
trasplante renal
Virus hepatitis C Sales de oro Sarcoidosis
Sífilis Captopril Bucilamina
Filariasis Formaldehido
Malaria Antiinflamatorios
no esteroideos
Esquistosomiasis
Lepra
rular. La proteinuria es no selectiva y
oscila entre valores de 5-15 g/día. La ma-
yoría de los pacientes comienzan clínica-
mente con edemas, presentándose como
un síndrome nefrótico el momento del
diagnóstico hasta en el 80% de los casos.
El resto lo hace como proteinuria aislada
con o sin hematuria. No es frecuente la
asociación con HTA o fracaso renal al ini-
cio de la enfermedad, aunque sí puede pre-
sentarse a lo largo de la evolución clínica.
Puede aparecer microhematuria en más
de la mitad de los adultos, mientras que la
hematuria macroscópica o los cilindros he-
máticos son muy poco frecuentes.
Una complicación grave de la GNM es la
trombosis de la vena renal, que se presenta
como media en el 20% de los pacientes,
habiéndose comunicado incidencias en al-
gunas series de hasta el 50%. Esta com-
plicación es más frecuente cuando la al-
búmina plasmática es inferior a 2 g/dl.
En los datos de laboratorio aparece una
proteinuria masiva junto con valores va-
riables de hipoalbuminemia e hiperlipide-
mia. A pesar de que a nivel glomerular
existe una activación del complemento,
los niveles séricos de complemento están
dentro del rango de la normalidad. Cuan-
do existe hipocomplementemía debe sos-
pecharse una causa secundaria subyacen-
te como la nefritis lúpica membranosa o
la GNM relacionada con virus de la hepa-
titis B (VHB).
Entre las causas secundarias es importan-
te conocer la frecuente relación de la GNM
con procesos tumorales, principalmente
en varones mayores. El 4%-11% de las
GNM presentan una neoplasia maligna
subyacente, que asciende al 20% en ma-
yores de 60 años. Suele tratarse de carci-
nomas de pulmón, colon y mama. El pro-
nóstico de GNM se relaciona con la
evolución del tumor, y la curación del
mismo puede llegar a hacer desaparecer
la proteinuria.
La GNM asociada a VHB se da con mayor
frecuencia en niños de áreas endémicas.
En este caso, el antígeno que se deposita
subepiteliamente y al que después se uni-
rán los anticuerpos es un Ag del VHB (el
más frecuente es el HBeAg). Desde el pun-
to de vista clínico en esta GNM aparece
con mayor frecuencia hematuria e HTA.
El pronóstico de este proceso es mejor que
el de las formas idiopáticas porque en casi
todos los niños hay una remisión com-
pleta, y en adultos sólo 10%-20% progresa
a insuficiencia renal. En el tratamiento es
importante tener en cuenta que los corti-
coides están contraindicados porque pue-
den aumentar la replicación vírica, siendo
en estos casos beneficioso el tratamiento
con interferón alfa.
En el caso de la nefropatía lúpica el 20%
presenta una nefropatía clase V o mem-
branosa. Esta entidad se trata más exten-
samente en el capítulo 4 de esta misma
unidad. Por último es posible que en el
contexto de un cuadro de GNM aparezca
un rápido deterioro de la función renal jun-
to con datos de un sedimento urinario
activo. En estos casos poco frecuentes se
superpone una glomerulonefritis rápida-
mente progresiva (GNRP) a la GNM. El
tratamiento es el específico de la GNRP,
detallado en el capítulo 2 de esta unidad
temática.
Anatomía patológica
Los hallazgos anatomopatológicos definen
esta glomerulopatía y son los siguientes:
Microscopio óptico
Al inicio de la enfermedad puede no ha-
ber alteraciones, pero con el curso de ésta
aparece un engrosamiento uniforme de las
paredes capilares. Con la tinción metena-
mina-plata se observan imágenes de es-
pículas que corresponden al material de
la membrana basal que se sitúa entre los
depósitos inmunes (fig. 4). Estos depósi-
tos son exclusivamente subepiteliales. En
la GNM no existe proliferación celular en
el glomérulo ni datos de existencia de pro-
ceso inflamatorio agudo. También es ca-
racterístico de esta patología la ausencia
de alteraciones celulares tanto a nivel me-
sangial como endotelial. En el caso de en-
contrar proliferación del mesangio debe
pensarse en una forma secundaria de
GNM.
5941
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)
Fig. 4. Asas capilares glomerulares engrosadas difusamente y
con espículas en su superficie. Glomerulonefritis membrano-
sa. Plata-metenamina, 200x.
Cortesía del Dr. López-Rubio, Servicio de Anatomía Patológi-
ca. Hospital Reina Sofía. Córdoba.
Inmunofluorescencia
Aparece un depósito granular fino a nivel
subepitelial a lo largo de toda la pared ca-
pilar glomerular a expensas principal-
mente de IgG, y también en menor me-
dida de C3.
Microscopio electrónico
Aparecen depósitos electrón-densos de
IgG. Según la evolución de la enfermedad
los hallazgos al microscopio electrónico
son diferentes, por lo que se han diferen-
ciado cuatro estadios:
1. Estadio I: con escasos depósitos elec-
trón-densos a nivel subepitelial.
2. Estadio II: con depósitos abundantes y
de gran tamaño a nivel subepitelial que
dan lugar a la formación de proyecciones
de material de la membrana basal, que
dan el aspecto de espículas.
3. Estadio III: en el que aparece material
extracelular que rodea a los depósitos.
4. Estadio IV: con pared capilar glomeru-
lar muy engrosada, los depósitos son lu-
miniscentes y no son tan evidentes las es-
pículas.
Diagnóstico
Para poder llegar al diagnóstico de esta en-
tidad es necesario realizar una biopsia re-
nal. El diagnóstico diferencial debe rea-
lizarse con todas las posibles causas de sín-
drome nefrótico primario, como son la
ECM, la GFS, la glomerulonefritis membra-
noproliferativa y causas secundarias como
el mieloma, la amiloidosis o la enfermedad
por depósito de cadenas ligeras.
Una vez establecido el diagnóstico de
GNM, especialmente en mayores de 60
5942
años, debe descartarse la existencia de
una neoplasia oculta. Es importante
también diagnosticar precozmente las
complicaciones trombóticas de la GNM,
especialmente la trombosis de la vena
renal.
Tratamiento
El planteamiento terapéutico de la GNM
es doble; por una parte, un tratamiento de
soporte común a otros procesos glomeru-
lares crónicos como un control estrecho
de la tensión arterial, reducir la proteinu-
ria con fármacos como los IECA o los
ARA-II; controlar con estatinas los niveles
elevados de colesterol en plasma en casos
de larga evolución y anticoagular a aque-
llos pacientes con un elevado riesgo trom-
boembólico (véase el tratamiento general
del síndrome nefrótico en el capítulo 1 de
esta unidad temática). Por otra parte, se
aplicará el tratamiento específico bien de
la GNM primaria, bien de la causa secun-
daria que la originó.
A pesar de la elevada frecuencia de esta
entidad, no existe un tratamiento especí-
fico definitivo, y la diferentes pautas son
controvertidas. Esto se debe a la dificul-
tad de plantear estudios prospectivos,
aleatorios y controlados y a la remisión
espontánea, que con relativa frecuencia,
presenta la propia enfermedad. De hecho,
esta remisión espontánea ocurre hasta en
el 20% de los casos en adultos y en el
50% de los niños. La remisión parcial apa-
rece hasta en el 25%-40% (entendida
como proteinuria inferior o igual a 2 g/día),
y la insuficiencia renal crónica terminal
ocurre en el 14% de pacientes a los 5 años,
en el 35% a los 10 años y en el 45% a los
15 años.
Factores pronósticos
Para decidir qué enfermos se van benefi-
ciar del tratamiento específico se han des-
crito los siguientes factores de riesgo de
desarrollar una insuficiencia renal crónica
terminal:
1. Varones mayores de 50 años con sín-
drome nefrótico con excreción de más de
10 g de proteínas en orina de 24h.
2. Niveles elevados de creatinina plasmá-
tica en el momento del diagnóstico.
3. La afectación tubulointersticial en la his-
tología.
De todos los factores los más importantes
son la creatinina plasmática inicial, pro-
teinuria durante más de 6 meses y la dis-
minución del aclaramiento de creatinina
en estos 6 meses.
En el extremo opuesto, los criterios de
buen pronóstico son:
1. Mujeres, niños y adultos jóvenes.
2. Proteinuria en rango no nefrótico.
3. Función renal sin alteraciones a los tres
años del diagnóstico.
4. GNM secundaria a fármacos, el cuadro
cede tras suspender el fármaco.
5. La ausencia de afectación tubulointers-
ticial en la biopsia.
Para tomar una decisión sobre terapia
específica, a nivel práctico se distinguen
tres diferentes grupos de enfermos con
GNM:
1. Aquéllos con proteinuria no nefrótica y
asintomáticos deben ser revisados perió-
dicamente, pero no necesitan tratamien-
to específico. Sí se aplicarán las medidas
generales y de soporte comentadas ante-
riormente, que son comunes a los tres gru-
pos.
2. Los pacientes con proteinuria nefrótica
que están asintomáticos o que sólo tienen
edemas con buena respuesta al trata-
miento diurético deben ser revisados pero
no tratados específicamente; en este gru-
po hasta el 65% puede tener una remi-
sión completa o parcial.
3. Pacientes con insuficiencia renal en el
momento del diagnóstico, aquellos con
síndrome nefrótico intenso (con proteinu-
ria mayor de 10 g/24h, edemas impor-
tantes, hipoalbuminemia e hiperlipidemia),
en los que presentan tromboembolismo y
en aquéllos en los que entre los datos his-
tológicos aparece afectación del intersti-
cio y del glomérulo: están indicados los
corticoides y/o citotóxicos.
Esquema terapéutico
Corticoides solos. Se han publicado algu-
nos estudios acerca del beneficio de tra-
tar a estos pacientes sólo con corticoides
por vía oral durante un período de 6 me-
ses, aunque éstos son pocos y no del todo
definitivos, por lo que este régimen no se
suele utilizar.
Corticoides más citotóxicos (clorambu-
cil o ciclofosfamida). Corticoides más
clorambucilo. Este régimen es el más
aceptado actualmente, y se basa en un tra-
bajo de Ponticelli et al, que dura en total
6 meses: metilprednisolona 1g intraveno-
sa los tres primeros días de los meses 1,
44
 GLOMERULONEFRITIS (GN) PRIMARIAS CON PRESENTACIÓN CLÍNICA PREFERENCIAL COMO SÍNDROME NEFRÓTICO. GN DE CAMBIOS
MÍNIMOS. HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA. GN MEMBRANOSA. GN MEMBRANOPROLIFERATIVA
3 y 5 del período de tratamiento, seguido
de corticoides por vía oral el resto del mes
a dosis de 0,4-0,5 mg/kg/día; clorambuci-
lo a dosis de 0,2 mg/kg/día los meses 2,
4 y 6 del período de tratamiento.
Corticoides más ciclofosfamida. Con una
duración entre 3-6 meses: ciclofosfamida 1,5-
2 mg/kg/día y prednisona 0,5 mg/ kg/día.
Ambos regímenes han sido comparados
con resultados similares. Sin embargo la
remisión parcial o completa de la protei-
nuria sólo se consigue en el 30%-50% de
los casos.
Ciclosporina. Está indicado utilizarla cuan-
do no hay respuesta al tratamiento con
corticoides más citotóxicos o cuando el
paciente no acepta tomar citotóxicos. La
dosis es 4-6 mg/kg/día para mantener ni-
veles entre 120-200 ng/ml, durante 6-
12 meses, porque con menos tiempo de
tratamiento la enfermedad recidiva.
Nuevas alternativas al tratamiento. En
caso de no obtener respuesta a los fár-
macos habituales se ha experimentado con
otros inmunosupresores como el micofe-
nolato mofetil, la azatioprina, las inmu-
noglobulinas intravenosas, la pentoxifilina
(que disminuye la producción de TNF-alfa),
el rituximab (un anticuerpo monoclonal
frente al CD20 de los linfocitos B) y los
anticuerpos monoclonales anti-C5.
Como ya se ha comentado previamente
en este capítulo, la recidiva de esta glo-
merulopatía después del trasplante renal
es poco frecuente, con tasas entre 3%-7%
según las series; en caso de recurrir lo
hace dentro de los 10-12 meses postras-
plante y puede provocar la pérdida del in-
jerto. No hay evidencia de que ningún tra-
tamiento inmunosupresor proteja frente a
la recidiva de esta enfermedad, pero sí hay
estudios que sugieren que el riesgo es ma-
yor cuando el trasplante es de vivo em-
parentado.
Con mayor frecuencia la GNM en un in-
jerto renal es de novo y se relaciona con
un rechazo crónico del injerto. En este
caso la proteinuria aparece entre 18-24 me-
ses después del trasplante. En muchos
casos, hasta el 33%, el paciente perma-
nece asintomático e incluso la proteinuria
es de rango no nefrótico. En este caso se
puede perder el injerto hasta en la mitad
de los pacientes, sin que el tratamiento
con ciclosporina ni con bolos de corticoi-
des mejore la evolución.
45
Glomerulonefritis
membranoproliferativa
Esta enfermedad renal, llamada también
“glomerulonefritis mesangiocapilar” o “glo-
merulonefritis nodular”, se caracteriza his-
tológicamente por la aparición de una pro-
liferación mesangial difusa junto con en-
grosamiento difuso de la pared capilar glo-
merular. Se divide en tres subtipos según la
localización de los depósitos inmunes: en
la tipo I se localizan en el espacio sub-
endotelial y en el mesangio; en la tipo II,
dentro del mesangio; y en la tipo III los de-
pósitos son subendoteliales, intramembra-
nosos y en el espacio subepitelial.
Etiopatogenia
Esta glomerulonefritis es la menos fre-
cuente de las glomerulopatías primarias
que cursan predominantemente como
síndrome nefrótico. De los tres tipos, la
tipo I supone el 70% del total de glome-
rulonefritis membranoproliferativa (GNMP).
Suele aparecer principalmente en niños y
adultos jóvenes, y aunque puede ser se-
cundaria a diferentes procesos como los
recogidos en la tabla 3, lo más frecuente
es que sea idiopática.
El mecanismo por el que se produce el
daño renal en la GNMP no es bien cono-
cido; se piensa que es diferente según el
tipo de GNMP.
GNMP tipo I
La patogenia de la GNMP tipo I se relacio-
na con el depósito glomerular de inmuno-
complejos circulantes (IC) de forma cróni-
ca que se localizan en el mesangio y
espacio subendotelial. Los IC activan el
complemento por la vía clásica liberándo-
se factores quimiotácticos, opsoninas y el
complejo de ataque a la membrana (C5b-9).
Estos factores estimulan a plaquetas y leu-
cocitos, haciendo que liberen al torrente
sanguíneo proteasas que dañan la pared del
capilar glomerular. También se liberan ci-
tocinas y factores del crecimiento que es-
timulan las células glomerulares y provo-
can proliferación mesangial.
GNMP tipo II
En la GNMP tipo II el daño se produce por
una estimulación continua y anómala de
la vía alternativa del complemento. Esto
puede ocurrir bien por déficit de factor H,
TABLA 3
Etiología de la glomerulonefritis
membranoproliferativa de causa secundaria
GNMP tipo I
Con crioglobulinemia
Virus hepatitis C
Otras infecciones: endocarditis bacteriana
o virus hepatitis B
Enfermedades del colágeno: lupus sistémico,
síndrome Sjögren
Tumores: leucemia linfoide crónica, linfoma
no Hodgkin
Sin crioglobulinemia
Infección bacteriana: endocarditis, shunt A-V
Infección vírica: hepatitis B y C, HIV, malaria
Enfermedad del colágeno: lupus, vasculitis
hipocomplementémica
Déficit adquirido del complemento
Enfermedad hepática crónica
Anemia de células falciformes
Tumores: LLC, linfoma, timoma, carcinoma
de células renales
GNMP tipo II
Asociada a factor nefrítico C3
Con/sin lipodistrofia parcial y alteraciones de la
retina
Asociada a defectos de factor H
Déficit de factor H
Auto anticuerpos frente al factor H
Déficit hereditario
GNMP tipo III
Asociada o no al factor nefrítico terminal del
complemento
Causas similares a las de la GNMP tipo I
GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa.
bien por la existencia de un autoanti-
cuerpo, el factor nefrítico C3. Este factor
se une a la C3 convertasa de la vía al-
ternativa del complemento y evita que
sea desactivada por el factor H; por lo
tanto, hay una estimulación continua del
sistema del complemento con una mar-
cada hipocomplementemia que es detec-
table en suero. Desciende el C3, con ni-
veles de C4 y C2 normales (ya que sólo
se activa la vía alternativa del comple-
mento). En la histología renal se obser-
van depósitos densos dentro de la mem-
brana basal glomerular.
GNMP tipo III
En la GNMP tipo III, el mecanismo pato-
génico es parecido a la tipo I; en la tipo III
también aparecen depósitos de inmuno-
complejos en área subepitelial.
La GNMP se puede asociar a la crioglobu-
linemia, con mayor frecuencia la GNMP
tipo I. Aproximadamente el 90% de los
pacientes con crioglobulinemia tienen se-
rología positiva para virus de la hepati-
tis C (VHC). Las crioglobulinas son inmu-
noglobulinas (Ig) que precipitan con el frío.
Se diferencian tres tipos: la crioglobulina
tipo I (Ig monoclonal), tipo II (Ig policlo-
nal+Ig monoclonal) y la tipo III (Ig poli-
clonal). Las asociadas con GNMP son las
5943
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)

crioglobulinas tipo II y III, que también nular tanto de inmunoglobulinas como de

son las que se asocian con VHC. complemento, sobre todo de C3 (también
se pueden depositar C1q y C4) y de IgG.

Epidemiología Microscopio electrónico

La GNMP supone entre un 5%-15% del to-
tal de glomerulonefritis primarias, aunque
la incidencia tiende a descender. La en-
fermedad afecta principalmente a niños y
a adultos jóvenes. No hay diferencias en-
tre sexos pero sí existen diferencias de
presentación según la edad: en niños es
más frecuente la GNMP idiopática o la que
se asocia al factor nefrítico, mientras
que en adultos la forma más frecuente es
aquella que se asocia a crioglobulinemia
y a VHC.
Clínica
La GNMP se puede presentar como un cua-
dro de hematuria micro o macroscópica,
junto con proteinuria en rango nefrítico
(20%) o en rango nefrótico (50%) e HTA.
La función renal puede ser normal o estar
mínimamente alterada; pero la enferme-
dad puede progresar rápidamente hacia
un deterioro de la función renal. Hasta en
el 33% de los pacientes se puede encon-
trar un cuadro de infección previo al ini-
cio de la afectación glomerular.
En el suero de los pacientes pueden de-
tectarse inmunocomplejos circulantes jun-
to con descenso de los niveles de com-
plemento (C3 descendido en tipos II y III;
C4 descendido en tipo I y C5-C9 descen-
dido en tipo III). En la tipo I el descenso
puede ser intermitente mientras que en la
tipo II es más constante.
Fig. 5. Detalle de un asa capilar en un caso de glomerulonefri-
tis membranoproliferativa. La flecha indica la interposición
mesangial que separa la membrana basal en dos capas para-
lelas, originando el “doble contorno” cuando se observa con
microscopía óptica.
Cortesía del Dr. Pérez-Seoane. Hospital Reina Sofía. Córdoba.
Anatomía patológica
Los tres tipos de GNMP se caracterizan por
aumento de la matriz mesangial con en-
grosamiento de la pared del capilar glo-
merular y por la existencia de prolifera-
ción celular.
Microscopio óptico
Se observa tanto hipercelularidad como un
aumento de la matriz mesangial, que pue-
den parecerse a nódulos. Con la tinción
de metenamina-plata, aparece una mem-
brana basal (MB) en “doble contorno”, de-
bido a la interposición en dicha membra-
na de componente celular y mesangial.
Inmunofluoroscencia
En la tipo II se observa un depósito li-
neal de C3 en la MB glomerular. En los
tipos II y III aparecen depósitos en la pa-
red del capilar glomerular de aspecto gra-
Es característica la interposición mesan-
gial, es decir, un crecimiento de compo-
nente celular y mesangial que produce la
“disección” de la membrana basal glome-
rular en dos capas, quedando el interior
con dicha interposición a modo de “sand-
wich” (fig. 5). En la tipo I aparecen los
depósitos inmunes en el espacio suben-
dotelial y en el mesangio; en la tipo III
también pueden aparecer depósitos sube-
piteliales. En la tipo II la MB aparece muy
engrosada porque se deposita un material
denso que aumenta el grosor de la lámi-
na densa. Este material también puede
aparecer en el mesangio y se agrupa dan-
do el aspecto de nódulos.
En la GNMP asociada a crioglobulinas, la
histología puede ser exactamente igual a
la GNMP tipo I; o pueden verse depósitos
hialinos intracapilares al microscopio óp-
tico, mientras que al microscopio electró-
nico se pueden diferenciar las crioglobuli-
nas precipitadas.
En la tabla 4 se muestra el diagnóstico di-
ferencial (atendiendo a la histología), en-
tre las diferentes glomerulopatías que cur-
san como síndrome nefrótico tratadas en
este capítulo.
Diagnóstico
Para poder llegar al diagnóstico de GNMP
es necesario realizar una biopsia renal.

TABLA 4
Diagnóstico diferencial de las glomerulonefritis con presentación preferencial como síndrome nefrótico

Microscopio óptico Inmunofluorescencia Microscopio electrónico Analítica Pronóstico**

Enfermedad de cambios Sin alteraciones No depósittos Fusión de podocitos de las Proteinuria selectiva 95%
mínimos células epiteliales C3 normal
Descenso de IgG
Hialinosis focal Esclerosis focal y Depósito de IgM y C3 focal Fusión difusa de podocitos Hematuria 30%-40%
y segmentaria segmentaria y segmentario C3 normal
Proteinuria no selectiva
Glomerulonefritis Engrosamiento de las Depósito granular difuso Depósito subepitelial C3 normal 60%
membranosa paredes capilares subepitelial de IgG y C3
Espículas de MB
Glomerulonefritis Aumento de la celularidad Tipo I: depósito lineal de C3 Tipo I: depósito Tipo I: hematuria y C3 45%
membranoproliferativa y de la matriz mesangial subendotelial y en el mesangio descendido
Aspecto en doble contorno Tipos II y III: depósito Tipo II: depósitos intra- Tipo II: hematuria
de MB granular de Ig membrana basal con C3 muy
y complemento descendido. C3NF*
Tipo III: depósito subendotelial
y subepitelial
*“C3 nephritic factor”; **Porcentaje de pacientes que 5 años después del diagnóstico no necesitan terapia renal sustitutiva; MB: membrana basal.

5944 46
 GLOMERULONEFRITIS (GN) PRIMARIAS CON PRESENTACIÓN CLÍNICA PREFERENCIAL COMO SÍNDROME NEFRÓTICO. GN DE CAMBIOS
MÍNIMOS. HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA. GN MEMBRANOSA. GN MEMBRANOPROLIFERATIVA
Debe sospecharse esta GN ante pacien-
tes con proteinuria en rango nefrótico,
hematuria y descenso del complemento.
Con frecuencia existen antecedentes de
infección por VHC. Los hallazgos carac-
terísticos de la biopsia renal confirma-
rán el diagnóstico definitivo. Los marca-
dores serológicos también orientan el
diagnóstico: los niveles de C3, C4 y de
CH50 y el C3 nephritic factor. Tras cono-
cer el diagnóstico mediante la biopsia,
deben descartarse todas las causas que
pueden desencadenar esta patología
(tabla 4).
Tratamiento
En el caso de que el cuadro sea secunda-
rio a otro proceso, el tratamiento debe de
ser el de la enfermedad de base, como
puede ocurrir en los pacientes en los que
la enfermedad es secundaria al VHB o
VHC, o en el caso de estar asociada al lu-
pus. En el caso de concluir que el proce-
so es idiopático, deben tratarse a aquellos
pacientes con una proteinuria diaria ma-
yor de 3 g/día, a aquéllos con afectación
tubulointersticial en la biopsia o los que
en el momento del diagnóstico presentan
deterioro de la función renal, ya que és-
tos son los principales factores de mal pro-
nóstico de la enfermedad.
Los niños con estos datos se deben tratar
con elevadas dosis de esteroides (2-2,5 mg/
kg en días alternos) durante 6-12 meses;
tras el tratamiento se ha observado que
disminuye la hematuria y la proteinuria,
y se mantienen estables los parámetros
de función renal.
En adultos no está claro que los corticoi-
des u otras drogas citotóxicas tengan un
efecto beneficioso en la evolución de la
enfermedad; así, cuando existen datos de
mal pronóstico, algunos autores reco-
miendan la terapia antiagregante (ácido
acetilsallicílico [AAS] o dipiridamol), en un
intento de mejorar el pronóstico. En este
sentido, hay estudios que muestran una
reducción de la proteinuria e incluso dis-
minución de la caída de la tasa de filtra-
do glomerular. Se ha comprobado que hay
un aumento del consumo de plaquetas en
la GNMP por lo que se cree que desem-
peñan un importante papel en la patoge-
nia de la enfermedad.
En resumen, cabe destacar que no hay un
tratamiento óptimo aceptado de forma uni-
versal para la GNMP idiopática, aunque se
acepta que en niños la administración de
47
corticoides en días alternos es beneficioso,
sobre todo en aquellos con GNMP tipo I.
En adultos, a la vista de los resultados en
estudios en niños, podría ser beneficioso
intentar una pauta de corticoides en días
alternos durante 12-16 semanas vigilando
el efecto del tratamiento con los niveles de
creatinina plasmática y la excreción de pro-
teínas urinarias.
En la gran mayoría de adultos con esta pa-
tología lo que se les puede ofrecer es un
tratamiento a largo plazo con antiagre-
gantes plaquetarios como el AAs y el di-
piridamol.
Pronóstico
En cuanto al pronóstico de esta glomeru-
lopatía, en las formas secundarias a otro
proceso el pronóstico depende de la en-
fermedad de base, pero en general es
bueno. En los pacientes con formas idio-
páticas el pronóstico es peor, entre el
50%-60% evoluciona si no se trata a in-
suficiencia renal terminal en 10-15 años,
el 25%-40% va a mantener una función
renal estable en rango de la normalidad,
y menos del 10% mejora de forma es-
pontánea. Para poder predecir en cierto
modo la evolución de la enfermedad al-
gunos factores indican mal pronóstico:
presencia de síndrome nefrótico desde el
diagnóstico, insuficiencia renal, HTA, se-
milunas en la biopsia renal, y sobre todo
la existencia de afectación tubulointersti-
cial en la biopsia renal.
Esta enfermedad recurre en el trasplante
renal. La tasa de recidivas depende del
tipo de GNMP de forma que la tipo I reci-
diva en el 20%-30% de las ocasiones,
mientras que la tipo II lo hace hasta en el
80%-90% de los casos. La recidiva se aso-
cia con rápido deterioro de la función del
injerto y pérdida del mismo.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Bargman JM. Management of minimal lesion glomerulo-
nephritis: Evidence-based recommendations. Kidney Int
1999;55:Suppl70:S3-S16.
Burgess E. Management of focal segmental glomeruloscle-
rosis. Kidney Int 1999;55(Suppl 70):S26-S32.
Cattran DC. Idiopathic membranous glomerulonephritis.
Kidney Int 2001;59:1983-94.
Couser WG. Membranous Nephropathy. In: Johnson RJ,
Feehally J, editors. Comprehensive Clinical Nephrology. 1st
ed. Londres: Mosby, 2000; p. 5.24.1-5.24.12.
Donadio JV, Anderson CF, Mitchell JC III, Holley KE, Ilstrup
DM, Fuster V, et al. Membranoproliferative glomeruloneph-
ritis: A prospective clinical trial of platelet-inhibitor therapy.
N Engl J Med 1984;310:1421-6.
Gonzalo A. Glomerulonefritis mesangiocapilar. En: Hernan-
do L, Aljama P, Arias M, Caramelo C, Egido J, Lamas S, edi-
tors. Nefrología clínica. 1st ed. Madrid: Editorial Médica Pa-
namericana, 1997; p. 282-7.
Haas M, Godfrin Y, Oberbauer R, Yilmaz N, Borchhardt K,
Regele H, Druml W, et al. Plasma immunadsorption treat-
ment in patients with primary focal and segmental
glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 1998;13:
2013-6.
Johnson RJ, Alpers CE, Scherra FP. Membranoproliferative
glomerulonephritis and cryoglobulinemia glomerulonephri-
tis. En: Johnson RJ, Feehally J, editors. Comprehensive Cli-
nical Nephrology. 1st ed. Londres: Mosby, 2000; p. 5.25.1-
5.25.10.
Korbet SM. Treatment of primary focal segmental glomeru-
losclerosis. Kidney Int 2002;62:2301-10.
Le Berre L, Godfrin Y, Lafond-Puyet L, Perretto S, Le Carrer
D, Bouhours JF, et al. Effect of plasma fractions from pa-
tients with focal and segmental glomerulosclerosis on rat
proteinuria. Kidney Int 2000; 58(6):2502-11.
Levin A. Management of membraoproliferative glomerulo-
nephritis: Evidence-based recommendations. Kidney Int
1999;55(Suppl 70):S41-S6.
Mason PD. Minimal change disease and primary focal seg-
mental glomerulosclerosis. In: Johnson RJ, Feehally J, edi-
tors. Comprehensive Clinical Nephrology. 1st ed. Londres:
Mosby, 2000; p. 5.22.1-5.22.10.
Mezzano S. Nefropatía membranosa. En: Hernando L, Alja-
ma P, Arias M, Caramelo C, Egido J, Lamas S, editors. Ne-
frología Clínica. 1st ed. Madrid: Editorial Médica Panameri-
cana, 1997; p. 265-70.
Moriconi L, Lenti C, Puccini R, Pasquariello A, Rindi P, Bati-
ni V, et al. Proteinuria in focal segmental glomerulosclero-
sis: role of circulating factors and therapeutic approach.
Ren Fail 2001;23:533-41.
Muirhead N. Management of idiopathic membranous
nephropathy: Evidence-based recommendations. Kidney
Int 1999;55(Suppl 70):S47-S55.
Ponticelli C, Passerini P. Treatment of membranous neph-
ropathy. Nephrol Dial Trasplant 2001;16(Suppl 5):8-10.
Remuzzi G, Chiurchiu C, Abbate M, Brusegan V, Bontempe-
lli M, Ruggenenti P. Rituximab for idiopathic membranous
nephropathy. Lancet 2002;360:923-4.
Rose BD, Appel GB. Treatment of membranoproliferative
glomerulonephritis. Up to date. Vol. 11. No 1. Disponible
en: www.uptodate.com
Rose BD. Causes of focal glomerulosclerosis. Up to date.
Vol.11. No 1. Disponible en: www.uptodate.com.
Rose BD. Causes of membranoproliferative glomeru-
lonephritis. Up to date. Vol. 11. No1. Disponible en:
www.uptodate.com
Rose BD. Causes of membranous nephropathy. Treatment
of membranous nephropathy. Up to date. Vol 11. No 1.
Disponible en: www.uptodate.com
Sayegh MH. Membranous nephropathy and renal trasplan-
tation. Up to date. Vol 11. No 1. Disponible en: www.upto-
date.com
Schwartz MM. The role of podocyte injury in the pathoge-
nesis of focal segmental glomerulosclerosis. Ren Fail 2000;
22:663-84
Sharma M, Sharma R, McCarthy ET, Savin VJ. “The FSGS
factor”: enrichment and in vivo effect of activity from focal
segmental glomerulosclerosis plasma. J Am Soc Nephrol
1999;10:552-61.
Simon J, Zamora J. Nefropatía de cambios mínimos y glo-
meruloesclerosis focal. En: Hernando L, Aljama P, Arias M,
Caramelo C, Egido J, Lamas S, editors. Nefrología Clínica.
1st ed. Madrid: Editorial Médica Panamericana, 1997; p.
256-65.
Torres A, Domínguez-Gil B, Carreño A, Hernández E, Mora-
les E, Segura J, et al. Conservative versus inmunosuppresi-
ve treatment of patients with idiopathic membranous
nephropathy. Kidney Int 2002;61:219-27.
5945
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)
Williams DG. Mesangiocapillary glomerulonephritis. En:
Davison AM, Cameron JS, Grünfeld JP, Kerr DNS, Ritz E,
Winearls CG, editors. Oxford Textbook of Clinical Nephro-
logy. 2nd ed. Oxford: Oxford Medical Publications, 1998;
p. 591-612.
5946
Zauner I, Bohler J, Braun N, Grupp C, Heering P, Schollme-
yer P. Effect of aspirin and dipyridamole on proteinuria in
idiopatic membranoproliferative glomerulonephritis: A
multicentre prospective clinical trial. Nephrol Dial Trans-
plant 1994;9: 619-22.
Zucchelli P, Pasquali S. Membranous nephropaty. En: Davi-
son AM, Cameron JS, Grünfeld JP, Kerr DNS, Ritz E, Wine-
arls CG, editors. Oxford Textbook of Clinical Nephrology.
2nd ed. Oxford: Oxford Medical Publications, 1998; p.
571-90.
48