INSUFICIENCIA RENAL Y

ANEMIA

DR. LEONEL FLORES SOSA

DIRECTOR GENERAL ISSS
 INTRODUCCION
 El aumento a nivel mundial en el numero de pacientes
con IRC con necesidad de terapia de reemplazo renal,
amenaza con alcanzar proporciones epidémicas para la
próxima década.
 Es imperativo un cambio
global en el abordaje y
manejo de la enfermedad
renal hacia prevención
primaria y secundaria mas
agresiva

Lancet 2005; 365: 331–40

La población mundial de pacientes en dialisis se
espera aumente hasta ~60% entre 2000 y 2010

2 500 000

1 490 000

426 000

1990 2000† 2010†

Number of Patients on Dialysis Worldwide

†Projected growth: 7% per year

Adapted from Lysaght. J Am Soc Nephrol. 2002;13(Suppl 1):S37-S40

 La prevalencia de IRC está aumentando mas
rápidamente que el número de nefrólogos

Numbers Patients: 7% growth

Patients
Nephrologists
Growing
shortfall

Nephrologists: 2% growth

2000 2010 2020 2030

Year

Osinski & Wish. Neph News & Issues 2005

American Journal of Lifestyle Medicine, Mar 2009; 3: 135 - 146
 ANEMIA Y FALLA RENAL CRONICA
 La anemia continua siendo una
complicación precoz y común de la ERC.

 Comienza temprano y empeora en el

curso de la declinación de la función
renal.
 La anemia en la IRC es multifactorial.

 Causa de múltiples síntomas y

disminución de la calidad de vida de los
pacientes.

Ann Intern Med. 2010;153:53-55.

Journal of Pharmacy Practice / Vol. 21, No. 3, June 2008
 CAUSAS ANEMIA EN IRC
 Déficit de EPO por menor masa de tejido renal
funcionante.
 Sangramiento
 Disminución vida media GR
 Disminución de respuesta medular a EPO
 Déficit vitaminas y otros nutrientes
 Ferropenia
 Alto nivel de uremia
 Hemolisis
 Inflamación crónica

KDOQI Clinical Practice Guideline and clinical practice 2007. Am J Kidney 2007;50:471-530
American Journal of Lifestyle Medicine; Mar 2009; 3:135-146
Relationship between Hb level and eGFR. Data represent a
crosssectional survey of individuals randomly selected from the
general US population (NHANES III). Median and 95% confidence
limits around the 95 and 5th percentiles are shown for males
th

and females at each eGFR interval.

American Journal of Kidney Diseases VOL 47, NO 5, SUPPL 3, MAY 2006

 ANEMIA Y FALLA RENAL CRONICA,
CONSECUENCIAS
 Aumenta el riesgo de hospitalizaciones y costos de
salud.
 Aumenta riesgo de enfermedad cardiovascular.
 Incremento del gasto cardiaco , con la consiguiente
Hipertrofia VI y aumento de riesgo de CAE, ICC.
 La asociación de anemia y ERC aumenta la
morbimortalidad.
 Por cada 1 gr/dl de disminución de Hb, se asocia a
un riesgo mayor de 46% de dilatación VI, 55% de
pobre fracción de eyección y 14% de muerte.

J Am Soc Nephrol 20: 479–487, 2009

J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–39
Desafíos en el manejo actual de la anemia

 Tratamiento a tiempo de la anemia

 Para mantener los niveles de Hb en el rango
deseado son necesarias la monitorización
periódica de la Hb y decisiones clínicas frecuentes
 Muchos pacientes presentan oscilaciones
importantes de la Hb (Variabilidad de la Hb)
 Hiporespuesta a los ESA. Dosis altas de ESA
 El manejo efectivo de la anemia es difícil y
consume mucho tiempo

American journal of Keidney Diseases Vol47, N°5, supl3, Mayo 2006

 ¿ CUANDO CORREGIR?

 El estudio de anemia en paciente renal debe

iniciarse cuando la Hb < 13.5 gr/dl en hombres y
< 12 gr/dl en la mujer.
 Esta indicado el Tx con EPO en pacientes con
enfermedad renal y Hb < 11 gr/dl , habiendo
excluido otras causas de anemia.
 El objetivo de la terapia de anemia en el paciente
renal es lograr mantener una Hb entre 11 y 12 gr/dl

American journal of Keidney Diseases Vol47, N°5, supl3, Mayo 2006

 Guias Manejo de Anemia y Hemoglobina
deseada KDOQI
2007 update
11-12 g/dL
EBPG (not intentionally
>11 g/dL >13 g/dL)
EBPG (upper limit
>11 g/dL individualized)
DOQI (upper limit
KDOQI KDOQI
11-12 g/dL not defined) 11-12 g/dL ≥11 g/dL
(caution >13 g/dL)

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

CSN UK RA UK NICE
11-12 g/dL >10 g/dL 10.5-12.5 g/dL
10-12 g/dL in
CARI CARI children <2yr
11-12 g/dL CVD >11 g/dL CVD
12-14 g/dL no CVD 12-14 g/dL no CVD CARI
11-12 g/dL CVD
12-14 g/dL no CVD

CVD=cardiovascular disease
 Solo un tercio de los pacientes tienen niveles de Hb
en el rango deseado (3-Meses promedio)

No. of patients Hb 11-12 g/dL: 38.4%

3000
DOQI
range
2500

2000

1500

1000 Hb <10 g/dL: 12.2%

Hb >12 g/dL: 30.0%
Hb <11 g/dL: 31.5%
500

0
<6.0 6.9 7.9 8.9 9.9 10.9 11.9 12.9 13.9 14.9 15.9 16.9
Hb (g/dL)
n=65 000 dialysis patients
Lacson et al. Am J Kidney Dis. 2003;41:111-124
 ¿ COMO CORREGIR LA ANEMIA?
 Agentes estimuladores de la eritropoyesis

Mayo Clin Proc. 2006;81(9):1188-1194

AGENTES ESTIMULADORES DE LA
ERITROPOYESIS

Diabetes Spectrum Volume 21, Number 1, 2008

 Una dosis mensual de ESA puede proveer tiempo sustancial y
ahorro en costos por paciente por año

Time (min) Cost (US$)

700 Estimated time savings: 600 Estimated cost savings:
- 481 min (-79%) - 444 US$ (-81%)
600 500

500
400
400
300
300
200
200

100 100

0 0
ESA TIW ESA ESA TIW ESA
once monthly once monthly
Total time: Total time: Total cost: Total cost:
608 min 127 min $548 $104

Schiller et al. NKF 2007

 Sin niveles adecuados de los depósitos de hierro
los ESA no son efectivos

American Journal of Lifestyle Medicine, Mar 2009; 3: 135 - 146

Diabetes spectrum vol 21, vol 1, 2008
CAUSAS DE POBRE RESPUESTA A ESA
 Perdidas agudas y crónicas sanguíneas
 Infecciones
 Toxicidad por aluminio
 Malignidad
 HIV, LES, Diabetes
 Deficiencia de hierro
 Aplasia pura de células rojas y producción de
anticuerpos que neutralicen ESA
 Deficiencia acido fólico, Vit B12

Diabetes spectrum vol 21, vol 1, 2008

Pobre respuesta a ESA asociado con pobre
sobrevida
Survival by mean weight-adjusted epoetin alfa dose
1.0

Dose and
0.8 responsiveness are
inversely rated
Fraction surviving

0.6

0.4
<83.5 U/kg/wk (n=252)
83.5 to 155 U/kg/wk (n=252)
0.2 155 to 252 U/kg/wk (n=251) Higher ESA dose
252 to 423 U/kg/wk (n=252)
Less ESA-responsive
> 423 U/kg/wk (n=252)
Poor survival
0.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Time (months)
FDA analysis of Besarab et al. N Engl J Med. 1998;339:584-90.
Grandes dosis de ESA estan asociados con
aumento de la mortalidad
All Cause Mortality Hazard Ratio Cardiovascular Mortality Hazard Ratio

30,000 Did not

Did not receive ESA
receive ESA
25,000
1 1
20,000

Frequency
0.6 15,000
0.6
10,000
0.4
5,000 0.4

0.25 0

Prescribed ESA dose (units/week) Prescribed ESA dose (units/week)

Unadjusted Case-mix Case-mix & MICS

n=58,058 dialysis patients

Regidor et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1181-91.
Nature Clinical Practice Nephrology (2008) 4, 47-57
doi:10.1038/ncpneph0655
Diabetes spectrum vol 21, vol 1, 2008
 NIVEL OPTIMO A ALCANZAR
 Según las recomendaciones KDOQI 2006 el nivel optimo a
alcanzar de Hb es entre 11-12 gr/dl. 1

 Alcanzar niveles de Hb mayores a 13 mg/dl con epoetin o

darbopoetin es probablemente mas dañino que beneficioso
en los pacientes con IRC. 2

 Alcanzar niveles de Hb mayores a 13 gr/dl aumenta el riesgo

de ACV, HTA, trombosis de accesos vasculares, y
probablemente aumenta el riesgo de muerte, eventos
cardiovasculares y enfermedad renal terminal. 3
1,2Ann Intern Med. 2010;153:53-55.
3 Ann Intern Med. 2010;153:23-33.
¿Cual es el nivel optimo a alcanzar?

TREAT

Placebo/control mean Hb
Lower Hb arm: mean achieved Hb Target range
Higher Hb arm: mean achieved Hb
Adapted and from NKF-K/DOQI “Target Hb” 2007 update
 METAS Y RETOS
 Metas del manejo óptimo de anemia
 Alcanzar con éxito los niveles de Hb como lo
recomiendan las guias actuales. 1-4
 Mantener con éxito los niveles de variación de Hb
dentro de ~1 g/dL del objetivo deseado.

 Retos para alcanzar estas metas

 La necesidad de continuamente triplicar las dosis de
ESA para mantener la Hb dentro del rango deseado.
 Pacientes constantemente se mueven dentro y fuera del
rango deseado5,6
1CSN1999; 2EPBG 2004; 3CARI 2006; 4KDOQI 2006;
5Berns et al. Kidney Int. 2003;64:1514-1521
6Lacson Jr et al. Am J Kidney Dis. 2003;41:111-124
 Necesidad de mejorar la atención a pesar de
una serie de terapias disponibles actualmente
Aumento # de Pocos medicos y Niveles
pacientes con IRC enfermeras optimos de Hb
mas estrictos

Necesidad de mejorar la
atencion del paciente

>60% de los
Muchos Sin aumentar la carga de pacientes no
pacientes no
trabajo alcanzan las
mantienen los
metas de Hb
niveles de
Hb
¿Como responder a los retos persistentes en
el manejo de la anemia?

Largos intervalos de administracion sin

comprometer la eficacia
 Niveles de Fluctuacion de las zonas de Hb en
el tiempo

Cross two Hb boundaries† [HA] Within a zone

14.0

2.0% LAH

28.9%
12.5
Hb (g/dL)

6.5%
Target
39.5%
11.0
1.8%
Low
21.3%
Cross one Hb boundary†
9.5
1 2 3 4 5 6
Month
N = 152,846
†Boundariesdefined in the study are Hb levels of 11 and 12.5 g/dL.
Adapted from: Ebben JP, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:1205-1210.
 La mayoria de pacientes experimentan
fluctuaciones de Hb por mas de 6 meses
14.0
Proportion (%) High
Unstable (90%)
50

Hb (g/dL)
12.5
Target

11.0
39.5
40 9.5
Low

1 2 3 4 5 6

Month

30 28.9

21.3
20 Remaining stable (10%)

10
6.5
2.0 1.8
0
HA LAH LAL Target High Low
n=152 446 HD patients with Medicare as primary payer and Adapted from
EPO claims in each of the first 6 months of 2003 Ebben J et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:1205-1210
80% de casos de variabilidad de Hb asociada con cambios de dosis

 85% of patients had ≥3 dose changes

 On average, 6.3 ESA dose changes / year / patient
Percentage (%)
25 1-year period,
281 patients on
haemodialysis
20

15

10

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Number of ESA dose changes per year per patient

Fishbane & Berns. Kidney Int. 2005;68:1337-1343

 Factores impacto en la variabilidad de Hb
Uso óptimo de ESA puede mejorar la estabilidad

Patient Related Intercurrent Practice Pattern-

Factors Events Related
• Vascular access • Hospitalisation • ESA dose changes
modality • Infection • Protocol design and
• RBC survival • Inflammation lab monitoring
• Secondary • Bleeding / haemolysis • Narrow target Hb
hyperparathyroidism • Nutritional deficiencies range
• Cancer • PRCA • Iron management
• Haematology disorders • Medications • Dialysis adequacy
• Diabetes • Interdialytic weight gain • Payment restrictions
• Water purity

Limited capacity for physician influence

Fishbane & Berns. Kidney Int. 2005;68:1337-1343;

Gilbertson et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(Suppl 4):iv169
Mayor riesgo de mortalidad con valores de
Hb por fuera de 11.0–12.9 g/dL
5 11–12.9 g/dL 12000
All cause mortality hazard ratio

Unadjusted 10000

Number of patients
3
8000

1 n=58 058 incident 6000

and prevalent patients

4000

1 2000

0.8 0
Hb level
(6 mos)

Regidor et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1181-91

 Mortalidad* por número de meses con Hb <11.0 g/dL

3 months <11 g/dL 0 months <11 g/dL

6%

5%

4%
Mortality

3%

2%

1%

0%
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Period

*Marginal structural modelling Ishani A. et al. Nephrol. Dial. Transplant.

2008 doi:10.1093/ndt/gfm845
C.E.R.A.: Una nueva clase de agente estimulador de la eritropoyesis
C.E.R.A.tiene una interacción diferente con el
Nuevo receptor de EPO y su mayor vida media que permite
administrarla a intervalos mensuales administrada IV
perfil y SC, en diálisis o no en diálisis
Efectivo a intervalos de 2 veces al mes
Corrección anemia Aumento de Hb progresivo y estable. Menos
pacientes exceden los intervalos recomendados

Conversión directa desde epoetina 1-3/semana

y darbepoetin alfa 1xsem or 1/2sem a C.E.R.A. una
Conversión vez al mes

Control Control de Hb estable y mantenido con una

administración mensual
Hb
La administración a intervalos mas prolongados
Mejora cuidado anemia pueden ofrecer una mejora en el manejo de los
recursos y beneficios en salud

Segurida C.E.R.A. es bien tolerada con un perfil de seguridad

característico de esta población de pacientes y
d comparable a otros AEEs aprobados
 C.E.R.A.: Vida media
Aproximadamente 130 h tras administración IV y SC

Agente Población Media (± SE) vida

media (h)
IV SC
Epoetina alfa Voluntarios sanos1 6.8 ± 0.6 19.4 ± 2.5

Epoetina beta Voluntarios sanos1 8.8 ± 0.5 24.2 ± 2.6

Darbepoetina alfa Pacientes en diálisis 25.3 ± 2.2 48.8 ± 5.2

peritoneal2

Pacientes prediálisis3 - 69.6 (29.8)*

C.E.R.A. Voluntarios sanos4 133 ± 9.8 137 ± 21.9

Pacientes en diálisis 134 ± 19 139 ± 20

peritoneal4,5

* Media (ESM)
1. Halstenson et al. Clin Pharmacol Ther. 1991:50:702-712
2. Macdougall et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2392-2395
3. Padhi et al. Clin Pharmacokinet. 2006;45:503-510
4. Macdougall et al. Am J Kidney Dis. 2006;47:A41
5. Macdougall et al. J Am Soc Nephrol. 2005; 16:759A
Epoetina Darbepoetina MIRCERA
(sem) (sem) (Mensual)

< 4000 UI 10 - 20 μg 75 μg

5000 - 8000 30 - 40 100 μg

9000 - 12000 50 - 60 150 μg 200

13000 - 16000 70 - 80 200 μg

17000 - 20000 90 - 100 250 μg

> 20000 > 100 360 (250 + 100)

CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in
Renal Insufficiency)

 1432 pacientes con ERC no terminal, se sometieron a

una dosis semanal de epoetin alfa una vez/sem para
alcanzar una concentración de Hbd de 13.5 gr/dl vrs
11.3 gr/dl
 La media de Hb de los pacientes era 10.1 gr/dl, el FGR
27 ml/min, aproximadamente el 50 % eran pacientes
diabeticos.
 Se evaluo riesgo de muerte, IAM, hospitalización por
ICC, ACV.
 Los pacientes con valores mayores de Hb de 13 gr/dl
presentaron un mayor riesgo para muerte, ACV, IAM,
ICC.
 Análisis post hoc del estudio CHOIR: niveles de
Hb, dosis de ESA y eventos

Szczech L et al. Kl 2008

Dosis de EPO y respuesta, mas importante
que nivel de Hb

 CHOIR analisis
 Aumento de la 1. Target arm (high vs. low)
mortalidad con dosis
altas de EPO
2. Target arm (high vs. low)
Not achieving Hb target

La dosis maxina de ESA

3. Target arm (high vs. low)
tiene que ser mas Not achieving Hb target
importante que la Hb final High dose ESA
alcanzada
0 1 2 3 4
Favours higher Favours lower

Szczech et al. Kidney Int. 2008;74:791-8.

CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early
Anemia Treatment With Epoetin Beta)

 603 pacientes con anemia con IRC estadio 4, de

Europa, Asia y Mexico. Asignados al azar a dos
grupos.
 Un grupo de pacientes con tratamiento inmediato
con epoetin beta para alcanzar niveles de Hb de 13
a 15 g/dL, el otro grupo tratamiento tardio con
una meta de Hb de 10.5 a 11.5 g/dL, una vez sus
niveles de Hb caen por debajo de 10.5 g/dL.
 El resultado primario fue 8 eventos
cardiovasculares

Diabetes spectrum vol 21, vol 1, 2008

CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early
Anemia Treatment With Epoetin Beta)

 En los 3 años del seguimiento del estudio no se

observo mayor mortalidad entre los dos grupos
 Los autores concluyeron que en los pacientes con
ERC no terminal con anemia, correcion a niveles
entre 13-15 gr/dl no reduce el riesgo de eventos
cardiovasculares.

Diabetes spectrum vol 21, vol 1, 2008

 Trial to Reduce Cardiovascular Events With
Aranesp Therapy (TREAT)

 Diseñado para evaluar el tratamiento de la anemia con

darbepoetin alfa y la mortalidad por enfermedad
cardiovascular (IAM, isquemia miocardica aguda, ICC,
ACV)
 Incluyo pacientes con DM tipo 2 y ERC estadio 3 y 4.
 Comparo la normalizacion de la Hb tratando con
aranesp vrs placebo.
 4,038 participantes.
 Al azar se distribuyen pacientes con darbepoetin alfa
para alcanzar objetivos de Hb de 13 g/dl , en el grupo
control, el placebo se administro con valores de Hb ≥ 9
g/dl y la terapia de rescate con darbepoetin alfa cuando
la Hb cae < 9 g/dl.
Ann Intern Med. 2010;153:53-55.
Trial to Reduce Cardiovascular Events With
Aranesp Therapy (TREAT)

 TREAT revelo que no hay diferencia entre los

grupos al azar en los resultados primarios, pero si
demostro un aumento del riesgo de Accidente
cerebrovascular asociado con la normalizacion
del objetivo de la Hb
 CONCLUSIONES
 La anemia es una complicación precoz de la ERC, que
empeora en el curso de la declinación de la función renal.
 Esta indicado el Tx en pacientes con enfermedad renal y
Hb < 11 gr/dl.
 El objetivo de la terapia de anemia en el paciente renal es
lograr mantener una Hb entre 11 y 12 gr/dl, evitando
incrementos > 1 gr en dentro de 4 semanas
 Alcanzar niveles de Hb mayores a 13 gr/dl aumenta el riesgo
de ACV, HTA, trombosis de accesos vasculares, y
probablemente aumenta el riesgo de muerte, eventos
cardiovasculares y enfermedad renal terminal
 L a terapia se basa fundamentalmente en la utilización de
agentes estimuladores de la eritropoyesis y en el aporte de
suplementos de hierro.
 RECOMENDACIONES
 Se recomienda un cambio global en el abordaje y
manejo de la enfermedad renal hacia prevención
primaria y secundaria mas agresiva.
 Para mantener los niveles de Hb en el rango deseado son
necesarias la monitorización periódica de la Hb y
decisiones clínicas frecuentes.
 Se recomienda el estudio de anemia en paciente renal
debe iniciarse cuando la Hb < 13.5 gr/dl en hombres y
< 12 gr/dl en la mujer.
 Se recomienda evitar ascensos bruscos en la Hb durante
el Tx con ESA y evitar valores > de 13 gr/dl ya que
aumenta el riesgo de morbimortalidad cardiovascular.
GRACIAS POR SU ATENCION