El bueno, el malo y el feo – la células Tfh en la salud humana y

enfermedad
La producción de anticuerpos es importante para el sistema inmune de vertebrados, estos
neutralizan y limpian los patógenos, protegiendo de las enfermedades infecciosas.

La duración de la inmunidad humoral depende de la ayuda del linfocito T CD4+, también

llamado linfocito T folicular ayudador que ayuda a la diferenciación del linfocito B que secreta
anticuerpos específicos a células memoria y células plasmáticas.

La regulación del Tfh es fuerte, ya que su actividad aberrante puede causar inmuno-
patologías como la autoinmunidad, inmunodeficiencia y linfomas.

Cuando hay infección o vacunación, es necesario que el linfocito T CD4+ naive pase a uno
efector, para ello necesita la estimulación de citoquinas del microambiente durante su
activación, lo cual induce a factores de transcripción y a su posterior diferenciación.

Los factores necesarios y simplificados para la diferenciación del linfocito son:

- IL-12 induce a el factor de transcripción T-box T-bet también llamado TBX21  da

lugar al T helper 1 o Th1
- IL-4 induce proteínas de unión – GATA 3 o GATA3,  da lugar al Th2
- IL-6 y IL-23 inducen a ROBγt receptor del ácido retinoico relacionado con el receptor
huérfano γt  da lugar al Th17
Una de las funciones más importantes del linfocito T ayudador folicular o Tfh es la ayuda que
le da al linfocito B para que cambie de isotipo de anticuerpo, además que le ayuda a que se
diferencie en células de memoria y células plasmáticas de larga vida (viven aproximadamente
50 años). Para ello expresan CXCR5+ lo que los lleva al centro germinativo (GCs) y podrán
tener contacto con los linfocitos B, por lo cual se observan los linfocitos T CD4+ CXCR5+ y
linfocitos T CD4+ CSCR5-, siendo más eficientes los primeros e inducirán al cambio de isotipo
por parte de la célula B. estudios en humanos y murinos, muestran que las células Tfh
también ayuda en la maduración, producción de anticuerpo y auto-anticuerpos en el GCs,
siendo un apoyo en la diferenciación de los linfocitos B.

Los linfocitos T CD4 + que se van a diferenciar en Tfh expresan niveles más altos de CXCR5
junto con los co-estimuladores de células T inducibles (ICOS) y la proteína 1 de muerte celular
programada (PD1 o PDCD1), represor transcripciones el linfoma 61 de células B (BCL-6), IL-
21, y los reguladores bajos son CCR7, IL - 7R α. También son dependientes de las señales de
las células B foliculares para su correcta diferenciación en los GCs.

Requerimientos para la formación del linfocito Tfh

Tfh tiene los diversos receptores como CD28, ICOS, CD40L, y SLAM (moléculas de
señalización de activación para linfocitos), citoquinas y la respectiva señalización intracelular
STAT3 (señal traductora y activadora de transcripción 3), SLAM (asociado a proteína, también
llamado SAP o SH2D1A), todos inducen a BCL-6, un importante regulador del linaje del
linfocito Tfh.

- Receptor de la súper-familia TNF

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Un represor transcripciones crucial para la formación de linfocitos foliculares ayudadores o T fh, aunque no se conoce muy
bien como actúa, lo más probable es que tenga un receptor, y es necesario para la generación de destinados alternativos T
h, suprime micro-RNA y cooperación de otros para la transcripción regulada que induce la expresión de T fh, la célula
elimina genes.
Esta súper-familia incluye a BAFF (factor activador de linfocito B), APRIL (ligando que induce
proliferación), NKI (NF-kB-induce kinasas), expresión del linfocito B de ICOSL (expresión
constitutiva de ICOS ligando).

- Receptores de superficie de la familia SLAM

Entre ellos se e incluye, SLAM, CD84 (también llamado CD244), los antígenos de superficie
LY9 y NTBA (natural killer, antígeno de linfocito T y B, también llamado SLAMF6).

Es importante tener en cuenta que es necesario que las células GCsTfh expresen SLAM y IL-
4 para su formación y diferenciación.

- El rol de PD1

PD1 es un factor importante para el aumento de la proliferación y la disminución de la

apoptosis.

- Citoquinas

Entre las más importantes esta IL-6 e IL-21, el requerimiento de las anteriores genera
reducción en la proliferación de Tfh cuando hay ausencia de STAT3.

Sin embargo múltiples citoquinas pueden promover la forma con del linfocito Tfh.

IL-10 es una señal que permite la diferenciación a un linfocito T fh de los diferentes subtipos,
principalmente las regula en cuanto a cantidad y cualidad.
Linfocito Tfh memoria

Los linfocitos fh son células efectoras de corta vida, pero se pueden diferencias a linfocitos Tfh
memoria de larga vida que pueden responder más rápido a mismo antígeno, producen
anticuerpos más efectivamente.

Aquellos que son seleccionados son los que regulan negativamente la expresión de CXCR5,
PD1 y BCL-6, y re-expresan CCR7, IL-7Rα y CD62L (también conocidas como L-selectina).

La expansión universal de linfocitos como Tfh

En la respuesta a antígenos donde los linfocitos B necesitan y son dependientes de linfocitos

T “convencionales” y necesitan la ayuda de Tfh, a pesar de ello se ha evidenciado la
presencia de linfocitos T fh no convencionales.

- Células Th extra-foliculares

La formación de Células Th extra-foliculares necesita BCL-6, CD40L, ICOS e IL-21. Pero esta
no expresan altas cantidad de CXCR5, pero son atraídas a lugares CXCR4 – CXCR12.

Son responsables de la respuesta inmune humoral que son incoadas en los lugares extra-
foliculares al tejido linfoide donde los linfocitos B diferenciados pueden convertirse en células
plasmáticas de corta vida por la interacción con los linfocitos T h.

Las células TH extra-foliculares también pueden dar lugar a células TFH de GC después de
interacciones con células B afines.

- Células NKY fh

Son celas de la respuesta innata, ya que presentan un TCR que reconoce lípidos por el MHC
(no polimórfico) y CD1D. Tiene la habilidad de secretar citoquinas y vincular la respuesta
innata con la adaptativa.

No tiene la habilidad de producir células de memoria de larga vida frente a antígenos lipídicos.
Las células NKT fh actian específicamente en células B CD1d+, y tienen sinergia con el
linfocito T fh.

- Células T fh γδ

Pueden ayudar a los linfocitos B a diferenciarse en GC. Presentan un receptor TCR semi-
invariante, no reconoce péptidos fosfo-antigenos que deriven del metanolitos microbial. La
diferenciación de células T fh γδ a células similares T fh.
Las células T CD4 + convencionales, las células T γδ y las células NKT reconocen diferentes
repertorios de antígenos microbianos, su capacidad para diferenciarse en células efectoras
similares a TFH proporciona un mecanismo por el cual se puede generar inmunidad humoral
contra una amplia gama de antígenos asociados a patógenos. Esto amplía el número de
blancos moleculares que inician la inmunidad protectora, pero también podría contribuir a la
autoinmunidad post-infección generando auto-anticuerpos reactivos cruzados.
 - Células foliculares T reg

Los linfocitos T fh son controlados por las células foliculares T reg, es especializada y se
encuentra en los folículos. Expresan CD40, UL-4 e IL-21. Se encargan de controlar la
selección de Th1, Th2, Th17.

Expresan altas cantidades de PD1 o PD1L, a pesar de ello las células foliculares T reg son
más efectivas que las normales. Y son capaces de controlar a través de la expresión de IL10
mRNA e IL-10 que pueden atenuar la formación de linfocitos T fh normalmente.

Circulación humana de células como T fh

Dependiendo de la expresión que tienen se van a encontrar en una parte diferente:

Células T CD4+ CXCR5+: son un pequeño grupo en un circuito de linfocitos, se encuentran en

sangre y en labs. Son las encargadas de producir 1L-21, IL-10, CXCR13, siendo la ultima la
más importante para la inducción de inflexión.

Las células similares a fh son aquellas que no expresan CXCR3- CCR6-, producen altos
niveles de IL-21 e inducen al linfocito B naive (el Th2-like y Th17-like son más efectivos que el
Th1-like)

**No se incluye el subtítulo (Human TFH cells in immunity and disease) ya que según lo
relatado en clase, se debe aprender a que más la formación de los linfocitos T fh.