Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
2ª
edición
2ª edición
Enfermedad celíaca
Enfermedad celíaca
INTRODUCCIÓN AL CONOCIMIENTO
ACTUAL DE LA ENFERMEDAD CELÍACA
Esponsorizado por:
EDITORES
Phadia Spain S.L. Eduardo Arranz
Carretera de Rubí, 72-74- Edif. Horizon. 08173 Sant Cugat del Valles (Barcelona) Spain
Tel. 935 765 800, Fax. 935 765 820, www.phadia.es, correo electrónico: phadia.spain@phadia.com
José Antonio Garrote
Enf. celiaca 240 pag 15/7/11 13:32 Página I
2ª edición
Enfermedad celíaca
INTRODUCCIÓN AL CONOCIMIENTO
ACTUAL DE LA ENFERMEDAD CELÍACA
EDITORES
Eduardo Arranz
José Antonio Garrote
Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o
transformación de esta obra solo puede ser realizada con la autorización
de sus titulares, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a CEDRO (Cen-
tro Español de Derechos Reprográficos, www.cedro.org) si necesita fotoco-
piar o escanear algún fragmento de esta obra.
Reimpresión: 2012
© 2011 Ergon
C/ Arboleda, 1 - 28221 Majadahonda (Madrid)
ISBN: 978-84-8473-958-6
Depósito Legal: M-30315-2011
Autores
Fernando G. Chirdo
Laboratorio de Investigación en el Sistema Inmune (LISIN), Facultad de Ciencias
Exactas, Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Argentina.
Sección I. Introducción
1. Evolución histórica de los conocimientos sobre la
enfermedad celíaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1
A. Blanco Quirós
2. Epidemiología de la enfermedad celíaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
S. Riestra Menéndez
1
2 A. Blanco Quirós
DEFINICIÓN
Diarrea 32
Defecto de crecimiento 7
Vómitos 6
Pérdida de peso 3
Anorexia 2
Distensión abdominal 1
Enanismo 1
GENÉTICA
Es obvio que el ambiente influye sobre la EC, ya que no ocurre sin ingerir
gluten, pero también participan factores genéticos como se vio pronto. Las
diferencias raciales fueron el primer factor genético constatado, y se pudo
separar de las culturas dietéticas. La EC es común en europeos y rara en afro-
Evolución histórica de los conocimientos sobre la enfermedad celíaca 5
Dieta
Durante los primeros años, al ambiente, como a la harina de trigo, se le
atribuyó el papel de simple desencadenante de la EC en personas genética-
mente predispuestas. Con posterioridad, al seguir casos en provocación, sur-
gió la duda de un efecto-dosis y de la influencia cultural de la dieta. La varia-
bilidad individual es tan alta que dificulta una prueba definitiva, pero la impre-
sión general es que cantidades mínimas son suficientes para provocar una
EC ya diagnosticada. ¿Ocurre lo mismo al inicio? Otra cuestión ambiental
no solucionada es si el momento de introducción del gluten en la dieta del
lactante influye en la aparición de la EC, o solo en las manifestaciones clíni-
cas, aspecto de la mayor actualidad(32).
6 A. Blanco Quirós
Otros factores
Una hipótesis planteada por Kagnoff en 1984(33) causó gran impacto cien-
tífico. Este autor descubrió la homología exacta entre 12 aminoácidos del glu-
ten y otros 12 del ADN del adenovirus tipo 12. Se abría la puerta a la posibili-
dad, no probada ni descartada, de que infecciones por adenovirus, o cualquier
otro virus no identificado, modificasen la respuesta inmune al gluten facili-
tando la EC. Es un tema de máximo interés, relacionado con el actual incre-
mento de la EC, considerado falso y secundario a la facilidad diagnóstica. ¿Y
si el aumento fuera real?
Teoría enzimática
La primera hipótesis propuesta para explicar la EC fue una deficiencia enzi-
mática en el borde en cepillo intestinal que sería causa de una degradación
incompleta del gluten, lo que facilitaría su efecto tóxico. Las deficiencias de
dipeptidasas y otras enzimas fueron confirmadas, pero eran corregidas tras
la normalización con la dieta exenta de gluten y, por ello, se las consideró
secundarias. No obstante, algunos autores han seguido defendiendo la per-
sistencia de estas deficiencias(34). Actualmente se reconoce que la digestión
del gluten es incompleta en cualquier persona y que la EC no se debe a la pre-
sencia del péptido tóxico, sino a una anómala respuesta frente a él.
Acción lectina
Una hipótesis que fue mantenida durante poco tiempo decía que el efec-
to tóxico del gluten se producía por la unión de la gliadina a receptores en los
enterocitos anormalmente expresados, ocasionando una activación y poste-
rior destrucción de estas células, a semejanza de la producida por la acción
de otras lectinas, como fitohemaglutinina, concanavalina, etc.
INMUNIDAD HUMORAL
INFILTRACIÓN LINFOIDE
nificativo era CD3+ CD8– CD4–. Además, estas células tenían un TCR con dos
cadenas que no eran las habituales α/β (TCR1), sino γ/δ (TCR2)(49), y se le adju-
dicó una expansión independiente del timo. Fue un hallazgo característico
de la EC, no presente en otras inflamaciones gastro-intestinales. Además, apa-
recían en familiares de enfermos y en formas latentes(50); según afirmó Savi-
lahti en 1990(51) la población γ/δ, pero no la α/β, persistía aumentada tras la
remisión de la EC, atribuyéndole un papel causal en la EC, y no una mera con-
secuencia de la inflamación.
Desde los primeros trabajos de MacDonald y Spencer en 1988(52), se supu-
so que los LIE destruían los enterocitos, probablemente por citotoxicidad, pero
pasaron décadas sin conseguirse la prueba definitiva y, mientras tanto, se
descubrió la apoptosis. Ahora ya ni es seguro el causante de la destrucción
de los enterocitos, ni tampoco el mecanismo.
Activa, clásica + + + *
Activa, atípica + + + **
Silente + + + -
Latente + + - -
Potencial + - - -
ban aumentadas las células formadoras de IgE, pero fue un hallazgo inconstan-
te y mal justificado. Con la eliminación del gluten, las células formadoras de IgM
se normalizaban en algunos enfermos, pero no en todos. Finalmente, en 1974,
se comprobó que la normalización era lenta e inconstante en los adultos, y podría
tardar años(64). Esto sugería que las anomalías encontradas eran consecuencia,
pero no causa, de la EC, son datos recogidos en la tesis doctoral de Blanco Qui-
rós, leída en 1972 en la Universidad de Valladolid(65).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Cuadro clásico
La clínica de la EC fue descrita por Gee (1888) en la revista del Hospital
de St. Bartolomew, en Londres, como una enfermedad que presentaban niños
de 1-5 años, con abdomen distendido, malnutridos, anoréxicos, con deposicio-
nes blandas, pero no líquidas, ni pálidas ni malolientes.
La clínica de la EC clásica se manifiesta habitualmente entre 1-5 años de
edad, tras una latencia asintomática de duración variable y cuyo significado
sigue sin comprenderse. Hacia 1960-65, hubo una tendencia general a intro-
ducir precozmente la alimentación sólida, acompañado de un descenso de la
lactancia materna. Estos hábitos permitieron a Anderson(66) comprobar en
Birmingham, en 1972, que la fecha de inicio de la clínica dependía de la edad
de introducción de las harinas, acortándose el periodo de latencia de forma
desproporcionada; así, la edad media de presentación de la EC pasó de 43
meses de edad en 1952 a 9 meses en 1969.
Evolución histórica de los conocimientos sobre la enfermedad celíaca 11
ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA EC
Esprue colagenoso
Esta entidad fue descrita por Weinstein en 1970(87) como un cuadro malab-
sortivo independiente de la EC, en el que se observaba un depósito de colá-
geno en la membrana basal del epitelio. La situación tenía mal pronóstico y
no mejoraba con la dieta sin gluten. Más tarde, se comunicó alguna mejo-
ría al añadir corticoides al tratamiento dietético(88). La relación del entonces
llamado esprue colagenoso con la EC y con enterocolitis crónica, incluso
con la enfermedad inflamatoria intestinal, nunca estuvo clara por la falta, en
aquella época, de marcadores inmunológicos o genéticos.
Yeyunoileítis ulcerativa
La aparición de úlceras en el intestino delgado distal se consideró una
complicación propia de adultos con EC de larga evolución(89) aunque, esporá-
dicamente, también se describió luego en niños(90). La nosología de las ulce-
raciones intestinales estuvo siempre confusa y la patogenia, muy oscura, rela-
cionándola con diferentes procesos, que incluían linfomas o neoplasias. En
14 A. Blanco Quirós
Atrofia esplénica
En 1955 Dameshek(92) describió a un enfermo celíaco con un bazo hipoplá-
sico de pocos gramos de peso. En 1970, Anna Ferguson(93) aconsejó investigar
una EC ante cualquier individuo con signos hematológicos de hipofunción
esplénica. Utilizando la presencia de cuerpos de Howell-Jolly o de defectos de
la membrana eritrocitaria (“signo del bocado”), diferentes autores defen-
dieron más adelante la existencia de hipoesplenismo, al menos funcional, en
los celíacos, con una frecuencia que Corazza(94) situó en 1981 en el 32% de los
niños. La patogenia y la repercusión del hipoesplenismo fueron muy discuti-
dos hacia 1985-86, sugiriéndose su asociación con alto riesgo de infección
bacteriana(95), o de neoplasias linfoides(96).
DIAGNÓSTICO
Biopsia intestinal
La accesibilidad que proporcionó la cápsula que Crosby(97) ideó en 1957 y
los avances histológicos de autores tan importantes como Margot Shiner(98,99),
en Londres y Tel Aviv, o Marsh(100) en Manchester, permitieron a la Sociedad
Europea de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica (ESPGAN) establecer
unos criterios muy concretos para diagnosticar la EC(101), consistentes en:
1. Biopsia con atrofia vellositaria al diagnóstico.
2. Normalización histológica tras meses con dieta exenta de gluten.
3. Recaída histológica tras la reintroducción del gluten.
Al completarse estos criterios, el diagnóstico quedaba establecido de for-
ma cierta y permanente. El proceso precisaba realizar, como mínimo, tres biop-
sias y quedaba implícito el concepto de enfermedad permanente e invaria-
ble. Pronto se buscaron métodos serológicos que al menos evitaran alguna
de las biopsias. En este momento se volvió a plantear la existencia de casos
sin respuesta al criterio 2º (“refractarios”) o al 3º (“transitorios”).
Evolución histórica de los conocimientos sobre la enfermedad celíaca 15
sigue debatiendo qué hacer con los casos de EC latente detectados en los cri-
bados, si las biopsias deben ser repetidas y con qué periodicidad.
TRATAMIENTO Y PROFILAXIS
BIBLIOGRAFÍA
1. Dowd B, Walker-Smith J. Samuel Gee, Aretaeus and the coeliac affection. Br Med J. 1974;
2: 45-7.
2. Gee S. On the coeliac disease. St Barthol Hosp Rep. 1888; 24: 17-20.
3. Dicke WK. Coeliakie. een onderzoek naar de nadelige involed van sommige graanso-
orten op de lijder aan coeliakie (Tesis Doctoral). University of Utrecht. Holanda, 1950.
4. Dicke WK, Weijers HA, Van der Kamer JH. Coeliac disease II. Acta Paediatr. 1953; 42:
34-42.
5. Hekkens WT, Haex AJ, Willighagen RGJ. En: Booth CC, Dowling H (eds.). Coeliac disea-
se. Edimburgo: Churchill Livingstone; 1970.
6. Kendall MJ, Cox PS, Schneider W, Hawkins CF. Gluten subfractions in coeliac disease.
Lancet. 1972; 2: 1065.
7. Anderson CM, Frazer AC, French JM, Gerrard J, Sammonds H, Smellie JM. Coeliac dise-
ase: gastro-intestinal studies and the effect of dietary wheat flour. Lancet. 1952; 1:
836-42.
8. Walker-Smith. Diseases of the small intestine in childhood. Pitmann Medical. Londres,
1975.
9. Mortimer PE, Stewart JS, Norman AP, Booth CC. Follow-up of coeliac disease. Brit
Med J. 1968; 2: 7.
10. Shmerling DH, Shiner M. The response of the intestinal mucosa to the intraduode-
nal instilation of gluten in patients with coeliac. En: Booth CC, Dowling RH (eds.). Coe-
liac diseases. Edimburgo: Churchill Livingstone; 1970.
11. Thaysen TEH. Non tropical sprue. Londres, 1932.
12. Pauley JW. Observations on the etiology of idiopathic steatorrhea. BMJ. 1954; 2: 1318.
13. Sakula J, Shiner M. Coeliac disease with atrophy of the small intestine mucosa. Lan-
cet. 1957; 2: 876-7.
14. Rubin CE, Brandborg LL, Phelps PC, Taylor HC. Studies of coeliac sprue. Gastroentero-
logy. 1960; 38: 28-49.
15. Creamer B. Dinamics of the mucosa of the small intestine in idiopathic steatorrhea.
Gut. 1962; 3: 295-300.
16. Padykula HA, Strauss EW, Ladman AJ et al. A morphologic and histochemical analy-
sis of the human jejunal epithelium in nontropical sprue. Gastroenterology. 1961;
40: 735-65.
17. Yardley JH, Bayless TM, Norton JH et al. Coeliac disease: a study of the jejunal epithe-
lium before and after a gluten-free diet. N Engl J Med. 1962; 267: 1173-9.
18. Trier JS, Browning TH. Epithelial-cell renewal in cultured duodenal biopsies in coeliac
sprue. N Engl J Med. 1970; 283: 1245-50.
19. Booth CC. Enteropoiesis: structural and functional relationships of the enterocyte.
Postgrad Med J. 1968; 44: 12.
20. Croft DN, Cotton PB. Gastrointestinal cell loss in man: its measurement and signifi-
cance. Digestion. 1973; 8: 144-60.
Evolución histórica de los conocimientos sobre la enfermedad celíaca 19
21. Guy-Grand D, Vassalli P. Gut injury in graft-versus-host reaction J Clin Invest. 1986;
77: 1584-95.
22. Cerf-Benussan N, Brousse N, Jarry A et al. Role of in vivo activated T cells in the mecha-
nism of villous atrophy in humans. Study of allograft rejection. Digestion. 1990; 46:
297-301.
23. Moss SF, Attia L, Scholes JV, Walters JRF, Holt PR. Increased small intestinal apoptosis
in coeliac disease. Gut. 1996; 39: 811-7.
24. Catasi C, Ratsch I-M, Gandolfi L, Pratesi R, Fabiani E, El Asmar R et al. Why is celiac dise-
ase endemic in the people of the Sahara? Lancet. 1999; 354: 647-8.
25. Mylotte M, Egan-Mitchell B, Fottrell PF, McNicol B, McCarthy CF. Family studies in
coeliac disease. Quat Med J. 1974; 171: 359-69.
26. Hoffman HN, Wollaeger EE, Greenberg E. Discordance for nontropical sprue in a monozy-
gotic twin pair. Gastroenterology. 1966; 51: 36.
27. Walker-Smith JA. Discordance for childhood coeliac disease in monozygotic twins. Gut.
1973; 14: 374.
28. Falchuk ZM, Rogentine GN, Strober W. Predominance of histocompatibility antigen HL-
A8 in patients with gluten-sensitive enteropathy. J Clin Invest. 1972; 51: 1602.
29. Stokes PL, Asquith P, Holmes GKT, MacKintosh P, Cooke WT. Histocompatibility anti-
gens associated with adult coeliac disease. Lancet. 1972; 2: 162.
30. Ek J, Abrechtsen D, Solheim BG, Thorsby E. Strong association between the HLA-Dw3-rela-
ted B cell alloantigen-DRw3 and celiac disease. Scand J Gastroenterol. 1978; 13: 229-33.
31. DeMarchi M, Morelli I, Olivetti E, Richiardi P, Wright P, Ansaldi N et al. Two HLA-D and
DR alleles are associated with celiac disease. Tissue Antigen. 1979; 14: 309-16.
32. Agostoni C, Decsi T, Fewtrel M, Goulet O, Kolacek S, Koletzko B et al. for the ESPGHAN
Committee on Nutrition. Complementary feeding: a commentary by the ESPGHAN
Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008; 46: 99-110.
33. Kagnoff MF, Austin RK, Hubert JJ, Bernardin JE, Kasarda DD. Possible role for a human
adenovirus in the pathogenesis of celiac disease. J Exp Med. 1984; 160: 1544-87.
34. Cornell HJ, Townley RRW. Investigation of possible peptidase deficiency in coeliac dise-
ase. Clin Chim Acta. 1973; 43: 113.
35. Hobbs JR, Hepner GW. Deficiency of gamma-m globulin in celiac disease. Lancet .1968;
1: 217-20.
36. Brown DL, Cooper AG, Hepner GW. IgM metabolism in celiac disease. Lancet. 1969; 1:
858-61.
37. Mawhinney H, Tomkin GH. Gluten enteropathy associated with selective IgA deficiency.
Lancet. 1971; 2: 121.
38. Shiner RJ, Ballard J. Mucosal secretory IgA and secretory piece in adult coeliac disease.
Gut. 1973; 14: 778.
39. Taylor KB, Truelove SC, Thompson DL, Wright R. Immunological study of celiac disea-
se and idiopathic steatorrhoea: serological reactions to gluten and milk proteins.
Brit Med J. 1961; 2: 1727-31.
40. Katz J, Cantor F, Herskovic T. Intestinal antibodies to wheat fractions. Ann Int Med. 1968;
69: 1149.
20 A. Blanco Quirós
41. Ferguson A, Carswell F. Precipitins to dietary proteins in serum and upper intestinal
secretions of coeliac children. BMJ. 1972; i: 75.
42. Heiner DC, Sears JW, Kniker WT. Multiple precipitins to cow’s milk in chronic respira-
tory disease. Am J Dis Chil. 1962; 103: 634-45.
43. Seah PP, Fry L, Rossiter MA, Hoffbrand AV, Holborow EJ. Anti-reticulin antibodies in child-
hood celiac disease. Lancet. 1971; 2: 681-2.
44. Ferguson A, MacDonald TT, MacClure JP, Holden RJ. Cell-mediated immunity to gliadin
within the small-intestinal mucosa in coeliac disease. Lancet. 1975; 1: 895-7.
45. Marsh MN. Studies of intestinal lymphoid tissue. III. Quantitative analysis of epithe-
lia lymphocytes in the small intestine of human control subjects and of patients with
coeliac disease. Gastroenterology. 1980; 79: 481-92.
46. Auricchio S, Buffolano W, Ciccimara F, de Vicenzi M, Silano V, Zapponi G. In vitro proli-
feration of lymphocytes from coeliac children and their first-degree relatives in repon-
se to wheat gliadin-derived peptides. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1982; 1: 515-24.
47. O’Mahony S, Arranz E, Barton JR, Ferguson A. Dissociation between systemic and muco-
sal humoral immune responses in celiac disease. Gut. 1991; 32: 29-35.
48. Ferguson A, Murray D. Quantitation of intraepithelial lymphocytes in human jejunum.
Gut. 1971; 12: 988-94.
49. Halstensen TS, Scott H, Brandtzaeg P. Intraepithelial T-cells of the TcR gamma/delta+
CD8- and Vdelta/Jdelta+ phenotypes are increased in coeliac disease. Scand J Immu-
nol. 1989; 30: 665-72.
50. Maki M, Holm K, Collin P, Savilahti E. Increase gamma/delta T cell receptor bearing
lymphocytes in normal small bowel mucosa in coeliac disease. Gut. 1991; 32: 1412-4.
51. Savilahti E, Arato A, Verkasalo M. Intestinal gamma/delta bearing T lymphocytes in
celiac disease and inflammatory bowel disease in children. Constant increase in celiac
disease. Pediatr Res. 1990; 28: 579-81.
52. MacDonald TT, Spencer J. Evidence that activated mucosal T cells play a role in the pat-
hogenesis of enteropathy in human small intestine. J Exp Med. 1988; 167: 1341-9.
53. Selby WS, Janossy G, Bofill M, Jewell DP. T Lymphocyte subsets in human intestinal
mucosa: The findings in normal mucosa and in the nucosa of patients with coeliac
disease. Clin Exp Immunol. 1983; 52: 219-28.
54. Blanco A, Alonso ML, Cilleruelo ML, Solís P, Calvo C, Sánchez Villares E. Increased serum
beta-2 microglobulin levels in active celiac disease. J Pediatr Gastr Nutr. 1985; 4: 388-
92.
55. Crabtree JE, Heatley RV, Juby LD, Howdle PD, Losowsky MS. Serum interleukin-2 recep-
tor in coeliac disease: response to treatment and gluten challenge. Clin Exp Immunol.
1989; 77: 345-8.
56. Blanco A, Garrote JA, Arranz E, Alonso M, Calvo C. Increased serum IL-2R levels in coe-
liac diasease are related to CD4 but not CD8 antigens. J Pediatr Gastr Nutr. 1992; 15:
413-7.
57. Blanco A, Garrote JA, Alonso M, Arranz E, Calvo C. Soluble CD4 antigen is increased in
active coeliac disease. En Mestecky J et al. Advances in mucosal immunology. Nueva
York: Plenum Press; 1995. p. 1355-8.
Evolución histórica de los conocimientos sobre la enfermedad celíaca 21
58. Crabbe PA, Hobbs JR. Immunochemical studies of the serum, intestinal secretions, and
mucosa in patients with adult coeliac disease and other forms of coeliac syndrome.
Gastroenterology. 1970; 59: 414.
59. Soltoft J. Immunoglobulin containing cells in non tropical sprue. Clin Exp Immunol.
1970; 6: 413.
60. Douglas AP, Crabbe PA, Hobbs JR. Immunochemical studies of the serum, intestinal
secretions and intestinal mucosa in patients with adult celiac disease and other forms
of the celiac syndrome. Gastroenterology. 1970; 59: 414.
61. Jos J, Rey J, Frezal J. Etude immuno-histochemique de la muqueuse intestinale chez
l’enfant. Arch Franc Ped. 1972; 29: 681.
62. Blanco A. Contribución al estudio de la inmunidad digestiva. Bol Pediatr. 1972; 13: 185-
228.
63. Savilahti E. Intestinal immunoglobulins in children with coeliac disease. Gut 1972; 13: 958.
64. Holmes GKT, Asquith P, Stokes PL, Cooke WT. Gut. 1974; 15: 278.
65. Blanco Quirós A. Contribución al estudio de la inmunidad digestiva. Tesis Doctoral. Uni-
versidad de Valladolid, 1972.
66. Anderson CM, Gracey M, Burke V. Coeliac disease. Some still controversial aspects. Arch
Dis Child. 1972; 47: 292.
67. Gibbons RA. The celiac affection in children. Edinburgh Med J. 1889; 35: 321.
68. Gardner AJ, Mutton KJ, Walker-Smith JA. A family study of coeliac disease. Austr Pae-
diatr J. 1973; 9: 18.
69. Marks J, Shuster S, Watson AJ. Small bowel changes in dermatitis herpetiformis. Lan-
cet. 1966; 2: 1280-2.
70. Kieffer M, Barnetson RS. Increased gliadin antibodies in dermatitis herpetiformis
and pemphigoid. Br J Dermatol. 1983; 18: 377-83.
71. Cormane RH, Gianetti A. IgA in various dermatoses: immunofluorescence studies. Br
J Dermatol. 1971; 84: 523-33.
72. Sardy M, Karpati S, Merkl B, Paulsson M, Smyth N. Epidermal transglutaminase (tGask-
ke 3) is the autoantigen of dermatitis herpetiformis. J Exp Med. 2002; 195: 747-57.
73. Chapman RWG, Laidlow JM, Colin-Jones D, Eade OE, Smith C. Increased prevalence of
epilepsy in celiac disease. Br Med J. 1978; 2: 250-1.
74. Hallert C, Derefeldt T. Psychic disturbances in adult celiac disease. II. Psychological fin-
dings. Scand J Gastroenterol. 1982; 17: 21-4.
75. Hadjivassilliou M, Grunewald RA, Chattopadhyay AK, Davies-Jones GA, Gibson A, Jarrat
JA, et al. Clinical, radiological, neurophysiological and neuropathological characteris-
tics of gluten ataxia. Lancet. 1998; 352: 1582-5.
76. Cooke WT, Smith WT. Neurological disorders associated with adult celiac disease. Brain.
1966; 89: 683-722.
77. Kinney HC, Burger PC, Hurwitz BJ, Hijmans JC, Grant JP. Degeneration of the central
nervous system associated with celiac disease. J Neurol Sci. 1982; 53: 9-22.
78. Kieslich M, Errazuriz G, Posselt HG, Moeller-Hartmann W, Zanella F, Boehles H. Brain
white-matter lesions in celiac disease: A prospective study of 75 diet-treated patients.
Pediatrics 2001 (http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/108/2/e21)
22 A. Blanco Quirós
79. Gobbi G, Bouquet F, Greco L, Lambertini A, Tassinari CA, Ventura A et al. Coeliac disea-
se, epilepsy and cerebral calcifications. Lancet. 1992; 340: 439-43.
80. Crosato F, Senter S. Cerebral occipital calcifications in celiac disease. Neuropediatrics.
1992; 23: 214-7.
81. Walker-Smith JA, Vines R, Grigor W. Coeliac disease and diabetes. Lancet. 1969; 2: 650.
82. Savilahti E, Simell O, Koskimies S, Rilva A, Akerblom HK. Celiac disease in insulin-depen-
dent diabetes mellitus. J Pediatr. 1986; 108: 690-3.
83. Vitoria JC, Castaño L, Rica I, Bilbao JR, Arrieta A, García-Masdevall MD. Association of
insulin-dependent diabetes mellitus and celiac diseases: a study based on serologic
markers. J Pediatr Gastr Nutr. 1998; 27: 47-52.
84. Maki M, Huupponen T, Holm K, Hallstrom O. Seroconversion of reticulin antibo-
dies predict celiac disease in insulin dependent diabetes mellitus. Gut. 1995; 36:
239-42.
85. Saadah OI, Zacharin M, O’Callaghan A, Oliver MR, Catto-Smith AG. Affect of gluten-free
diet and adherence on growth and diabetic control in diabetics with celiac disease.
Arch Dis Child. 2004; 89: 871-6.
86. Vázquez González C. Intolerancia a la leche de vaca y enfermedad celíaca. Tesis Doc-
toral. Universidad de Valladolid, 1969.
87. Weinstein WM, Saunders DR, Tygat GN, Rubin CE. Collagenous sprue – an unrecogni-
zed type of malabsorption. N Engl J Med. 1970; 283: 1297-301.
88. Holdstock DJ, Oleesky S. Sucessful treatment of collagenous sprue with combination
of prednisolone and gluten-free diet. Postgrad Med J. 1973; 49: 664-7.
89. Jones PE, Gleeson MH. Mucosal ulceration and mesenteric lymphadenopathy in coe-
liac disease. BMJ. 1973; 3: 212-3.
90. Eltumi M, Brueton MJ, Francis N. Ulceration of small intestine in children disease. Gut.
1966; 39: 613-4.
91. Robertson DAF, Dixon MF, Scott BB, Simpson FG, Losowsky MS. Small intestinal ulcera-
tions: diagnostic difficulties in relation to coeliac disease. Gut. 1983; 24: 565-74.
92. Dameshek WJ. Hypoesplenism. JAMA. 1955; 157: 613.
93. Ferguson A, Hutton MM, Maxwell JD, Murria D. Adult coeliac disease in hypoesplenic
patients. Lancet. 1970; 1: 163-4.
94. Corazza GR, Lazzari R, Frisoni M, Collina A, Gasbarrini G. Splenic function in childho-
od coeliac disease. Gut. 1982; 23: 415-6.
95. O’Donoghue DJ. Fatal pneumococcal septicemia in coeliac disease. Postgrad Med J.
1986; 62: 229-30.
96. O’Grady JG, Stevens FM, McCarthy CF. Celiac disease: does hypoesplenism predispo-
se to the development of malignant disease? Am J Gastroenterol. 1985; 80: 27-9.
97. Crosby WH, Kugler HW. Intraluminal biopsy of the small intestine. The intestinal biopsy
capsule. Am J Dig Dis. 1957; 2: 236-41.
98. Doniach I, Shiner M. Duodenal and jejunal biopsies. 2-Histology. Gastroenterology.
1957; 33: 71-86.
99. Shiner M, Doniach I. Histopathologic studies in steatorrhea. Gastroenterology. 1960;
38: 419-40.
Evolución histórica de los conocimientos sobre la enfermedad celíaca 23
100. Marsh MN, Hinde J. Morphometric analysis of small intestinal mucosa. III. The quan-
titation of crypt epithelial volumes and lymphoid cell infiltrates with reference to celiac
sprue mucosa. Virchows Archiv. 1986; 409: 11-22.
101. Meuwisse GW. Diagnostic criteria in coeliac disease. Acta Paediatr Scand. 1970; 59:
461-4.
102. Seah PP, Fry L, Hoffbrand AV, Holborow EJ. Tissue antibodies in dermatitis herpetifor-
mis and adult celiac disease. Lancet. 1971; 1: 834-6.
103. Chorzelski TP, Beutner EH, Sulej J, Chorzewska H, Jablonska S, Kumar V, et al. IgA antien-
domisial antibody. A new immunological marker of dermatitis herpetiformis and coe-
liac diasease. Br J Dermatol. 1984; 3: 395-402.
104. Volta U, Lenzi M, Lazzari R et al. Antibodies to gliadin detected by immunofluorescen-
ce and a micro-ELISA method: markers of active childhood and adult celiac disease.
Gut. 1985; 26: 667-71.
105. Maki M, Hallstrom O, Vesikari T, Visakorpi JK. Evaluation of a serum IgA-class reticulin
antibody test for the detection of childhood celiac disease. J Pediatr. 1984; 105: 901-5.
106. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, Donner P, Volta U, Riecken EO et al. Identification of tis-
sue transglutaminase as the auto-antigen of celiac disease. Nat Med. 1997; 3: 797-801.
107. Fabiani E, Catassi C and the International Working Group on Eu-tTG. The serum IgA
class anti-tissue transglutaminase antibodies in the diagnosis and follow up of coe-
liac disease. Results of an international multi-centre study. Pediatrika. 2001; 21: 361-9.
108. Catasi C, Ratsch IM, Fabiani E, Rossini M, Bordicchia F, Candela F et al. Coeliac disease
in the year 2000. Exploring the iceberg. Lancet. 1994; 343: 200-3.
109. Korponay-Szabo IR, Kovacs JB, Goracz G, Vamos A, Szabo T. High prevalence of silent
celiac disease in preschool children screened with IgA/IgG antiendomysium antibo-
dies. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999; 28: 26-30.
110. Catasi C, Fanciulli G, D’Appello R, El Asmar R, Rondina C, Fabiani E et al. Antiendomy-
sium versus antigliadin antibodies in screening the general population for celiac dise-
ase Scand J Gastroenterol. 2000; 35: 732-6.
111. Garrote JA, Arranz E, Blanco Quirós A et al. Valor de los marcadores serológicos en el
diagnóstico de la enfermedad celíaca. Propuesta de un protocolo basado en diez años
de experiencia. An Esp Pediatr. 2000; 53: 533-41.
112. Marsh MN. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A mole-
cular and immunologic approach to the spectrum of gluten sensitivity (“Celiac sprue”).
Gastroenterology. 1992; 102: 330-54.
113. Haas S. The value of the bana diet in the treatment of celiac diseases. Am J Dis Child.
1924; 28: 421-37.
114. Montgomery AMP, Goka AKJ, Kumar PJ, Farthing MJG, Clark ML. Low gluten diet in the
treatment of adult coeliac disease: effect on jejunal morphology and serum anti-glu-
ten antibodies. Gut. 1989; 29: 1564-8.
115. Holmes GKT, Prior P, Lane MR, Pope D, Allan RN. Malignancy in celiac disease-effect
of a gluten free diet. Gut. 1989; 30: 333-8.
116. Janatuinen EK, Pikkerainen PH, Kemppainenn TA, Kosma VM, Jarvinen RMK, Uusitupa
MIJ. A comparison of diets with and without oats in adults with celiac disease. N Engl
J Med. 1995; 333: 1033-7.
24 A. Blanco Quirós
117. Hoffenberg EJ, Haas J, Drescher A, Barnhurst R, Osberg I, Bao F et al. A trial of oats in
children with newly diagnosed celiac disease. J Pediatr. 2000; 137: 361-6.
118. Kelly DA, Phillips AD, Elliot EJ, Dias JA, Walker-Smith JA. Rise and fall of coeliac disease
1960-1985. Arch Dis Child. 1989; 64: 1157-60.
119. Dossetor JB, Gibson A, McNeish AS. Childhood coeliac disease is disappearing. Lancet.
1981; 1: 322-3.
120. Stevens F, Egan-Mitchell B, Cryan E, McCarthy CF, McNicholl B. Decreasing incidence of
coeliac disease. Arch Dis Child. 1987; 62: 465-8.
capítulo 2
25
26 S. Riestra Menéndez
se el 67% de los casos antes de los 3 años de edad mientras que, en adultos,
la edad media al diagnóstico es de 41 años, siendo un 8% de los casos diag-
nosticados en mayores de 60 años(23).
Un aspecto a destacar es la disminución de la prevalencia de la EC por
intervalos de edad en la mayoría de los países (Tabla 1). En España, es proba-
ble que también pueda haber una disminución en la prevalencia de la EC con
la edad (0,85% en el rango de 2-3 años, 0,45% en el de 10-13 años y 0,26% en
los adultos). No obstante, en algunos países como el Reino Unido(24-25), la cur-
va por edad es plana, con igual frecuencia de la EC en niños y en adultos.
presentación clínica de la enfermedad (Tabla 2), así como los grupos de ries-
go o procesos asociados a la misma (Tabla 3); la disponibilidad de test sero-
lógicos con una alta sensibilidad y especificidad, como los anticuerpos antiTGT,
así como la fácil accesibilidad a los estudios endoscópicos con biopsia intes-
tinal, hacen que los programas de búsqueda activa de casos de EC puedan
ser llevados a la práctica. Con esta estrategia diagnóstica, aún nos queda-
rán por diagnosticar los pacientes celíacos asintomáticos no pertenecien-
tes a grupos de riesgo reconocidos, pero podría detectarse el resto del iceberg
celíaco.
Epidemiología de la enfermedad celíaca 31
BIBLIOGRAFÍA
1. Catassi C, Fabiani E, Rätsch IM, Coppa GV, Giorgi PL, Perdomenico R et al. The coeliac ice-
berg in Italy. A multicentre antigliadin antibodies screening for coeliac disease in scho-
ol-age subjects. Acta Paediatr. 1996; 85 (suppl 41): 29-35.
2. Logan RFA. Problems and pitfalls in epidemiological studies of coeliac disease. En: Auric-
chio S, Visakorpi JK, eds. Common food intolerance 1: Epidemiology of coeliac disease.
Basel, Karger; 1992. p. 14-24.
3. Fassano A, Catassi C. Current approaches to diagnosis and treatment of celiac disea-
se: an evolving spectrum. Gastroenterology. 2001; 120: 636-51.
4. Catassi C, Doloretta Macis M, Ratsch IM, De Virgiliis S, Cucca F. The distribution of DQ
genes in the Saharawi population provides only a partial explanation for the high celiac
disease prevalence. Tissue Antigens. 2001; 58: 402-6.
5. Catassi C, Ratsch IM, Gandolfi L, Pratesi R, Fabiani E, El Asmar R et al. Why is coeliac dise-
ase endemic in the people of the Sahara? Lancet. 1999; 354: 647-8.
6. Talley NJ, Valdovinos M, Petterson TM, Carpenter HA, Melton-III LJ. Epidemiology of celiac
sprue: a community-based study. Am J Gastroenterol. 1994; 89: 843-6.
7. Mäkki M, Mustalahti K, Kokkonen J, Kulmala P, Haapalahti M, Karttunen T et al. Preva-
lence of celiac disease among children in Finland. N Engl J Med. 2003; 348: 2517-24.
8. Ivarsson A, Persson LA, Juto P, Peltonen M, Suhr O, Hernell O. High prevalence of undiag-
nosed coeliac disease in adults: a Swedish population-based study. J Intern Med. 1999;
245: 63-8.
9. Csizmadia CGDS, Mearín ML, von Blomberg BME, Brand R, Verloove-Vanhorick. An ice-
berg of childhood celiac disease in the Netherlands. Lancet. 1999; 353: 814.
10. Rostami K, Mulder CJJ, Werre JM, Van Beukelen FR, Kerckhaert J, Crusius JBA et al. High
prevalence of celiac disease in apparently healthy blood donors suggests a high pre-
valence of undiagnosed celiac disease in the Dutch population. Scand J Gastroenterol.
1999; 34: 276-9.
11. Volta U, Bellentani S, Bianchi FB, Brandi G, De Franceschi L, Miglioli L et al. High preva-
lence of celiac disease in Italian general population. Dig Dis Sci. 2001; 46: 1500-5.
12. Cilleruelo ML, Román E, Jiménez J, Rivero MJ, Barrio J, Castaño A et al. Enfermedad celí-
aca silente: explorando el iceberg en población escolar. An Esp Pediatr. 2002; 57: 321-6.
13. Riestra S, Fernández E, Rodrigo L, García S, Ocio G. Prevalence of coeliac disease in the
general population of Northern Spain. Scand J Gastroenterol. 2000; 35: 398-402.
14. Castaño L, Blarduni E, Ortiz L, Núñez J, Bilbao JR, Rica I et al. Prospective population scre-
ening for celiac disease: high prevalence in the first 3 years of life. J Pediatr Gastroen-
terol Nutr. 2004; 39: 80-4.
15. García Novo MD, Garfia C, Acuña Quirós MD, Asensio J, Zancada G, Barrio Gutiérrez S et
al. Prevalence of celiac disease in apparently healthy blood donors in the autonomous
community of Madrid. Rev Esp Enferm Dig. 2007; 99: 337-42.
16. Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, Not T, Colletti RB, Drago S et al. Prevalence of celiac
disease in at-risk and not-at-risk groups in United States: a large multicenter study.
Arch Intern Med. 2003; 163: 286-92.
32 S. Riestra Menéndez
17. Gómez JC, Selvaggio G, Pizarro B, Viola MJ, La Motta G, Smecuol E et al. Value of scree-
ning algorithm for celiac disease using tissue transglutaminase antibodies as first level
in a population-based study. Am J Gastroenterol. 2002; 97: 2785-90.
18. Shamir R, Lerner A, Shinar E, Lahat N, Sobel E, Bar-or R et al. The use of a single serolo-
gical marker underestimates the prevalence of celiac disease in Israel: a study of blo-
od donors. Am J Gastroenterol. 2002; 97: 2859-94.
19. Shahbazkhani B, Malekzadeh R, Sotoudeh M, Moghadam KF, Farhadi M, Ansari R et al.
High prevalence of coeliac disease in apparently healthy Iranian blood donors. Eur J
Gastroenterol Hepatol. 2003; 15: 475-8.
20. Hovell CJ, Collett JA, Vautier G, Cheng AJ, Zutanito E, Mallon DF et al. High prevalence
of coeliac disease in a population-based study from Western Australia: a case for scre-
ening? Med J Aust. 2001; 175: 247-50.
21. Kondrashova A, Mustalahti K, Kaukinen K, Viskari H, Volodicheva V, Haapala AM et al.
Lower economic status and inferior hygienic environment may protect against celiac
disease. Ann Med. 2008; 40: 223-31.
22. Ivarsson A, Persson LA, Nyström L, Ascher H, Cavell B, Danielsson L et al. Epidemic of coe-
liac disease in Swedish children. Acta Paediatr. 2000; 89: 165-71.
23. Riestra S. Estrategias diagnósticas en la enfermedad celíaca. En: Rodrigo L, ed. Actuali-
zación terapéutica de las enfermedades digestivas. Acción Médica, SA; 2006. p. 127-
35.
24. Bingley PJ, Williams AJK, Norcross AJ, Unsworth DJ, Lock RJ, Ness AR et al. Undiagnosed
celiac disease at age seven: population based prospective birth cohort study. BMJ. 2004;
328: 322-3.
25. West J, Logan RFA, Hill PG, Lloyd A, Lewis S, Hubbard R et al. Seroprevalence, correlates,
and characteristics of undetected coeliac disease in England. Gut. 2003; 52: 960-5.
26. Collin P, Reunala T, Rasmussen M, Kyrönpalo S, Pehkonen E, Laippala P et al. High inci-
dence and prevalence of adult celiac disease. Augmented diagnostic approach. Scand
J Gastroenterol. 1997; 32: 1129-33.
27. Corrao G, Corazza GR, Bagnardi V, Brusco G, Ciacci C, Cottone M et al. Mortality in patients
with coeliac disease and their relatives: a cohort study. Lancet. 2001; 358: 356-61.
capítulo 3
33
34 C. Calvo Romero, J.M. Marugán Miguelsanz
FORMAS DE PRESENTACIÓN
Forma clásica
En la forma clásica predomina la sintomatología gastrointestinal, apare-
ciendo los síntomas después de un tiempo de exposición al gluten, general-
mente en un lactante de entre 8 y 24 meses de edad.
La sintomatología digestiva incluye diarrea malabsortiva, vómitos, cam-
bios de carácter, malestar general, falta de apetito, palidez, cabello ralo,
lesiones en la boca, como úlceras o aftas de repetición (pequeñas heridas
dolorosas en la lengua, encías y paladar), estacionamiento de la curva pon-
deral y, en la mayoría de los casos, también estatural. La distensión abdo-
minal, la piel sobrante en la raíz de las extremidades, la disminución del
tono muscular y, en muchos de los casos, una alteración del carácter con
irritabilidad que puede asociar apatía, permiten sospechar la existencia
de EC.
La presentación del lactante con abdomen distendido, extremidades del-
gadas e hipotónicas y ausencia de panículo adiposo era la presentación más
habitual en los años 70-80, denominándose a la misma “hábito celíaco”, aun-
que es excepcional en nuestros días (Fig. 1).
Si con esta clínica no se hace el diagnóstico y se instaura un tratamien-
to, pueden aparecer formas graves, como la “crisis celíaca”, que es un cua-
dro infrecuente, pero que no era raro como forma de inicio hasta hace pocos
años. En este cuadro se observan graves alteraciones digestivas, hemato-
lógicas (por defecto de absorción de vitamina K y otros factores dependien-
tes de la vitamina K, a nivel intestinal), tetania hipocalcémica y edemas por
hipoalbuminemia. Por otra parte, debido a la hipopotasemia y a la mal-
nutrición externa, es posible la aparición de deshidratación hipotónica
(Tabla 1). La crisis celíaca es en la actualidad tan excepcional como forma de
presentación, que solo esporádicamente aparecen publicaciones comen-
tando este tipo de casos. Actualmente se diagnostica solo de forma excep-
cional(4,5).
Clínica de la enfermedad celíaca en niños 35
Formas atípicas
Algunas publicaciones llegan a denominar la EC como “el camaleón de
la medicina”, por sus variadas formas de presentación. Los pediatras debe-
mos estar siempre atentos a la posibilidad de la existencia de EC en nues-
36 C. Calvo Romero, J.M. Marugán Miguelsanz
Formas silentes
No hay manifestaciones clínicas pero sí lesiones típicas de EC en la mucosa
del intestino delgado. Dadas sus características, el diagnóstico suele ser casual
o fruto de estrategias de despistaje realizadas en estudios familiares o en estu-
dios poblacionales(27,28). En nuestro medio, en un estudio del 2002, se constató
por Cilleruelo(29) una prevalencia de EC silente de 1/281. Ocurre con más frecuen-
cia en familiares de primer grado de pacientes celíacos y puede cursar de modo
asintomático durante varios años. Es necesario hacer un continuo seguimien-
to clínico de estos familiares mediante marcadores serológicos y, en caso de ser
necesario, de una biopsia yeyunal. Estos individuos suelen presentar también
el marcador de histocompatibilidad HLA-DQ2. Garampazzi demuestra un aumen-
to de un 10% de esta forma de presentación en los últimos 5 años(3).
Clínica de la enfermedad celíaca en niños 39
Formas latentes
Cuando nos referimos a un paciente con EC latente nos estamos refirien-
do a aquel paciente celíaco que, a pesar de estar ingiriendo gluten, no pre-
senta sintomatogía clínica o síntomas mínimos y tiene una biopsia yeyunal
normal o solo con aumento de linfocitos intraepiteliales (LIE). Posteriormen-
te deberán presentar atrofia de vellosidades intestinales, con normalización
histológica tras la retirada del gluten de la dieta, y reaparición de la lesión al
reintroducirlo de nuevo(24,30). Suelen ser familiares en primer grado de pacien-
tes celíacos y, dado el alto riesgo de desarrollar la enfermedad, deben ser con-
trolados periódicamente. Con frecuencia presentan serología positiva para
EC y es frecuente la presencia del HLA-DQ2.
Formas potenciales
No tienen alteraciones histológicas en la biopsia intestinal, pero presen-
tan algún marcador positivo propio de EC o un aumento de linfocitos intra-
epiteliales(31). En ocasiones también son HLA-DQ2 positivos. Se especula que
pueden desarrollar potencialmente la EC, que podría estar inducida por fac-
tores ambientales no identificados hasta el momento actual(25,32).
ENFERMEDADES ASOCIADAS
viene a representar una incidencia del 4,28%. Otro autor español, Carnicer,
comunicó posteriormente, en el curso del World Down Syndrome Conference
Medical Workshops de 1997, en Madrid, una incidencia de EC en pacientes con
esta trisomía del 13,6%. Hay autores que llegan a presentar una prevalencia
de EC en estos pacientes de hasta el 16%, lo cual representaría un riesgo
100 veces superior al de la población general.
La diabetes mellitus tipo 1 (DMI) es otra enfermedad en la que siempre
hay que pensar, con una incidencia de 2,5-5% de los pacientes con EC, que en
nuestra experiencia personal llega hasta un 8%, y hasta un 12,3% para algu-
nos autores, como Hansen(39), asociándose a los familiares de primer grado
de pacientes EC entre 5-13%. La explicación de esta alta frecuencia pudiera
ser debida a que estas dos enfermedades comparten marcadores genéticos,
ya que en ambas se encuentran asociadas a los heterodímeros HLA-DQ2 y
HLA-DQ8. Pero, por otra parte, también se ha atribuido esta alta incidencia al
hecho de que la dieta de los niños diabéticos incluye un aporte abundante
de hidratos de carbono de absorción lenta (que contienen cereales con glu-
ten) que puede favorecer la aparición de EC en sujetos predispuestos. Ade-
más, la pérdida de factores protectores, o la exposición a factores agresores
(aumento de la permeabilidad intestinal) podría influir en la aparición de EC
en pacientes diabéticos. También hay que tener presente el hecho de que las
lesiones de la mucosa y la inflamación que presenta el paciente con EC pue-
den modificar la absorción de nutrientes, afectando al control glucémico(40).
Por último, se ha señalado que el 3,5% de los hijos de padres diagnosti-
cados de DMI tendrán la EC. Por todo ello, es necesario hacer una monitori-
zación mediante pruebas serológicas específicas para la EC en estos niños.
42 C. Calvo Romero, J.M. Marugán Miguelsanz
BIBLIOGRAFÍA
1. Gee S. On the coeliac affection. St Bart Hosp rep. 1888; 24: 17-20.
2. Maki M, Kallonen K, Lahdeaho ML, et al. Changing pattern of childhood coeliac disea-
se in Finland. Acta Paediatr Scand. 1988; 77: 408-12.
3. Garampazzi A, Rapa A, Mura S, Capelli A, Valori A, Boldorini R, et al. Clinical pattern of
celiac disease is still changing. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007; 45: 611-4.
4. NIH Consensus Development Conference on Celiac Disease, 2004.
5. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, Colletti RB, Fasano A, Guandalini S, et al. Guideline for the
diagnosis and treatment of celiac disease in children: Recommendations of the North
American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr
Gastroenterol Nutr. 2005; 40: 1-19.
6. Young WF, Pringle EM. 110 children with coeliac disease, 1950-1969. Arch Dis Child. 1971;
46: 421-6.
7. Walker-Smith JA. Growth of children with gastrointestinal disease. En: Ulijaszek SJ,
Johnston FE, Preece MA (eds.). The Cambridge Encyclopedia of Human Growth and
Development. Cambridge: Cambridge University Press; 1998. p. 286-7.
8. Groll A, Candy DCA, Preece MA, Tanner JM. Short stature as the primary manifesta-
tion of coeliac disease. Lancet. 1980; 2: 1097-9.
9. Stenhammar L, Hällström SP, Jansson G, Jansson U, Lindberg T. Coeliac disease in
children of short stature without gastrointestinal symptoms. Eur J Pediatr. 1986;
145: 185-6.
10. Bottaro G, Cataldo F, Rotolo N, Spina M, Corazza GR. The clinical pattern of
subclinical/silent celiac disease: An analysis of 1026 consecutive cases. Am J Gastro-
enterol. 1999; 94: 691-6.
11. Mäki M, Aine L, Lipsanen V, Koskimies S. Dental enamel defects in first-degree relatives
of coeliac disease patients. Lancet. 1991; 337: 763-4.
12. Díaz RM, González-Rabelino G, Delfino A. Epilepsia, calcificaciones cerebrales y enfer-
medad celíaca. Importancia del diagnóstico precoz. Rev Neurol. 2005; 40: 417-20.
13. Gobbi G, Bouquet F, Greco L, Lambertini A, Tassinari CA, Ventura A, et al. Coeliac disea-
se, epilepsy, and cerebral calcifications. The Italian Working Group on Coeliac Disease
and Epilepsy. Lancet. 1992; 340 (8817): 439-43.
14. Arroyo HA, De Rosa S, Fejerman N. Epilepsy, cerebral calcifications and coeliac disease:
Argentine multicentre experience. En: Gobbi G, et al. (eds.). Epilepsy and other neuro-
logical disorders in coeliac disease. London: John Libbey & Company Ltd; 1997. p. 93-101.
15. Martínez Bermejo A, Polanco I, Royo A, López Martín V, Arcas J, Tendero A, et al. Estudio
del síndrome de Gobbi en la población española. Rev Neurol. 1999; 29: 105-10.
16. Kieslich M, Errazuriz G, Posselt HG, MoellerHartmann W, Zanella F, Boehles H. Brain whi-
tematter lesions in celiac disease: a prospective study of 75 diettreated patients. Pedia-
trics. 2001; 108: 710.
17. Volta U, De Franceschi L, Lari F, Molinaro N, Granito A, Bianchi FB. Antibody screening
for coeliac disease in patients with cryptogenic hypertransaminasemia. Gut. 1997; 41
(Suppl 3): A71-2.
Clínica de la enfermedad celíaca en niños 45
36. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, Colletti RB, Fasano A, Guandalini S, et al. Guideline for the
diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North
American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. North Ame-
rican Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Flourtown, PA
19031, EE.UU. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005; 40: 1-19.
37. Westerberg DP, Gill JM, Dave B, et al. New strategies for diagnosis and management of
coeliac disease. JAMA. 2006; 106: 145-51.
38. Zubillaga P, Vitoria JC, Arrieta A, Echaniz P, García-Masdevall MD. Down’s syndrome and
celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1993; 16: 168-71.
39. Hansen D, Brock-Jacobsen B, Lund E, Bjørn C, Hansen L, Nielsen C, et al. Clinical benefit
of a gluten-free diet in type 1 diabetic children with screening-detected celiac disease.
A population-based screening study with 2 years’ follow-up. Diabetes Care. 2006; 29:
2452-6.
40. Barrera G, Bonfanti R, Viscardi M, et al. Occurrence of coeliac disease after onset of type
1 diabetes: a six-year prospective study. Pediatrics. 2002; 109: 833-8.
41. Vinken PJ, Bruyn GW, (eds.). Neurological manifestations of malabsorption. En: Hand-
book of Clinical Neurology. New York: Elsevier; 1984. p. 225-41.
42. Polanco I. Enfermedad celíaca: un reto diagnóstico. Pediátrika. Madrid: Alpe Editores;
2005.
43. Holmes GKT, Prior P, Lane MR, Pope D, Allan RN. Malignancy in celiac disease-effect of
a gluten free diet. Gut. 1989; 30: 333-8.
44. Holmes GKT. Coeliac disease, malignancy and the effect of gluten-free. En: Mearin ML,
Mulder JJ (eds.). Coeliac disease: 40 years gluten-free. The Netherland: Kluwer Acade-
mic Publishers; 1991. p. 137-45.
capítulo 4
INTRODUCCIÓN
47
48 L. Fernández Salazar
• Diarrea
• Dolor abdominal
• Dispepsia
• Flatulencia
• Pirosis
• Estreñimiento
mente positiva. Son los casos en los que la sospecha clínica y pensar en la
enfermedad tienen más importancia(96,97).
c) La forma silente corresponde a pacientes asintomáticos en los que la atro-
fia de las vellosidades y/o la serología positiva se demuestran a partir de
un cribado (por ejemplo, por ser familiares de un paciente celíaco). Esta
forma corresponde a gran parte de los adultos con diagnóstico de EC en
la infancia que no siguen la DSG(96,98).
d) La forma latente es en la que, tomando una dieta libre, no hay síntomas
evidentes ni tampoco atrofia de las vellosidades. Es también la forma de
cerca del 20% de los pacientes diagnosticados en la infancia que siguieron
la DSG durante un tiempo desapareciendo la clínica y la lesión intestinal y
que, posteriormente, interrumpieron la dieta. Estos pacientes tienen cam-
bios mínimos y anticuerpos IgA anti TG2 en la mucosa duodenal y la DSG
conduce a la desaparición de síntomas no reconocidos previamente. Tam-
bién serían los pacientes que tienen una mucosa con arquitectura normal
pero que desarrollarán en un futuro clínica y atrofia de vellosidades, dejan-
do entonces de padecer la forma latente, sería en este caso un diagnósti-
co retrospectivo. Pueden tener serología positiva(11,93,94,97-101). Tanto en las for-
mas latente como silente suele detectarse mayor osteoporosis y osteope-
nia que en controles(10,93,98).
e) EC potencial son los pacientes genéticamente predispuestos a padecer la
enfermedad y sería el grupo más numeroso de todos.
Junto al diagnóstico de EC debe valorarse la situación nutricional y detec-
tarse las deficiencias vitamínicas (vitamina B12, folatos, vitaminas liposolu-
bles), enfermedades asociadas endocrinas (hipotiroidismo, hiperparatiroidis-
mo), exocrinas (insuficiencia pancreática)(102) y metabólicas (osteoporosis)
para que sean tratadas de manera adecuada y no solo con la DSG, y deben
ser sometidos a seguimiento periódico. Se recomienda en los pacientes adul-
tos una densitometría al diagnóstico y otras tras 1 año de DSG(2,3,22,40,103-105).
• Giardiasis
• Sprue colágena
• Inmunodeficiencia común variable
• Enteropatía autoinmune
• Enteritis por radiación
• Enfermedad de Whipple
• Tuberculosis
• Sprue tropical
• Gastroenteritis eosinofílica
• Enteropatía por VIH
• Linfoma intestinal
• Síndrome de Zollinger-Ellison
• Enfermedad de Crohn
• Intolerancia a alimentos diferentes al gluten
• Déficits de folatos, cinc, vitamina B12
persiste después de 12 meses de DSG, o hay clínica grave que requiere ree-
valuación del paciente(95,107-109).
Se describe con más frecuencia en mujeres, muy rara vez en menores de
30 años y con frecuencia en mayores de 50 años. Los síntomas más frecuen-
tes son la diarrea persistente, el dolor abdominal y la pérdida de peso pero
pueden darse otros como fenómenos trombóticos, infecciones(110) o fenó-
menos de autoinmunidad, infecciones de vías respiratorias, lesiones cutáne-
as o fiebre(111). La mayor parte de las veces se trata de pacientes celíacos que
tenían buen control sintomático y de su estado nutricional con la DSG pero
en los que reaparece la clínica y los análisis reflejan igualmente un descenso
de los valores de albúmina, hierro, hemoglobina y otros. Un grupo minorita-
rio son pacientes celíacos que no respondieron de forma adecuada después
de 6 a 12 meses del diagnóstico y cumplimiento de la DSG. Ante un pacien-
te celíaco sin respuesta a la DSG, lo primero que debemos plantearnos es si
es realmente un celíaco y si no se trata de otro diagnóstico. Hay una serie
de enfermedades que pueden inducir la aparición de atrofia de vellosida-
des y que pueden haber llevado a un diagnóstico erróneo inicial (Tabla 4) y la
respuesta clínica a la DSG tampoco tiene una especificidad muy elevada en
el diagnóstico de la EC. Una serología positiva al diagnóstico sí hace el diag-
nóstico firme sobre todo con una biopsia o un HLA compatibles(106). En segun-
do lugar, debemos asegurarnos de que el paciente cumpla la DSG ya que es
54 L. Fernández Salazar
BIBLIOGRAFÍA
1. Dewar DH, Ciclitira PJ. Clinical features and diagnosis of celiac disease. Gastroente-
rology. 2005; 128 (4 Suppl 1): S19-24.
2. Green PH, Cellier C. Celiac disease. N Engl J Med. 2007; 357 (17): 1731-43.
3. Hopper AD, et al. Adult coeliac disease. BMJ. 2007; 335 (7619): 558-62.
4. Mulder CJ, Cellier C. Coeliac disease: changing views. Best Pract Res Clin Gastroente-
rol. 2005; 19 (3): 313-21.
5. Murray JA, et al. Trends in the identification and clinical features of celiac disease in a
North American community, 1950-2001. Clin Gastroenterol Hepatol. 2003; 1 (1): 19-27.
6. Rampertab SD et al. Trends in the presentation of celiac disease. Am J Med. 2006; 119
(4): 355 e9-14.
7. Hawkes ND, et al. Incidence and presentation of coeliac disease in South Glamor-
gan. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000; 12 (3): 345-9.
8. Hernández L, Green PH. Extraintestinal manifestations of celiac disease. Curr Gas-
troenterol Rep. 2006; 8 (5): 383-9.
9. Collin P, Wahab PJ, Murray JA, Intraepithelial lymphocytes and coeliac disease. Best
Pract Res Clin Gastroenterol. 2005; 19 (3): 341-50.
10. Esteve M, et al. Spectrum of gluten-sensitive enteropathy in first-degree relatives of
patients with coeliac disease: clinical relevance of lymphocytic enteritis. Gut. 2006; 55
(12): 1739-45.
11. Kaukinen K, et al. Celiac disease without villous atrophy: revision of criteria called for.
Dig Dis Sci. 2001; 46 (4): 879-87.
12. Collin P. Should adults be screened for celiac disease? What are the benefits and harms
of screening? Gastroenterology. 2005; 128 (4 Suppl 1): S104-8.
13. Campanella J, et al, Clinical response to gluten withdrawal is not an indicator of coe-
liac disease. Scand J Gastroenterol. 2008; 43 (11): 1311-4.
14. Kaukinen K, et al. Intolerance to cereals is not specific for coeliac disease. Scand J Gas-
troenterol. 2000; 35 (9): 942-6.
15. Fasano A, et al., Prevalence of celiac disease in at-risk and not-at-risk groups in the Uni-
ted States: a large multicenter study. Arch Intern Med. 2003; 163 (3): 286-92.
58 L. Fernández Salazar
16. West J, et al. Seroprevalence, correlates, and characteristics of undetected coeliac dise-
ase in England. Gut. 2003; 52 (7): 960-5.
17. Catassi C, et al. Coeliac disease in the year 2000: exploring the iceberg. Lancet. 1994;
343 (8891): 200-3.
18. Sanders DS, et al. A primary care cross-sectional study of undiagnosed adult coeliac
disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003; 15 (4): 407-13.
19. Riestra S, et al. Prevalence of Coeliac disease in the general population of northern
Spain. Strategies of serologic screening. Scand J Gastroenterol. 2000; 35 (4): 398-
402.
20. García Novo MD, et al. Prevalence of celiac disease in apparently healthy blood donors
in the autonomous community of Madrid. Rev Esp Enferm Dig. 2007; 99 (6): 337-42.
21. Collin P, et al. High incidence and prevalence of adult coeliac disease. Augmented diag-
nostic approach. Scand J Gastroenterol. 1997; 32 (11): 1129-33.
22. van Heel DA, West J. Recent advances in coeliac disease. Gut. 2006; 55 (7): 1037-46.
23. Green PHR, et al. Characteristics of adult celiac disease in the USA: results of a natio-
nal survey. Am J Gastroenterol. 2001; 96 (1): 126-31.
24. Fernández A, González L, de la Fuente J. Coeliac disease: clinical features in adult popu-
lations. Rev Esp Enferm Dig. 2010; 102 (8): 466-71.
25. Riestra S, Fernández E, Rodrigo L. Liver involvement in coeliac disease. Rev Esp Enferm
Dig. 1999; 91 (12): 846-52.
26. Bottaro G, et al. The clinical pattern of subclinical/silent celiac disease: an analysis
on 1026 consecutive cases. Am J Gastroenterol. 1999; 94 (3): 691-6.
27. Corazza GR, et al. Influence of pattern of clinical presentation and of gluten-free diet
on bone mass and metabolism in adult coeliac disease. Bone. 1996; 18 (6): 525-30.
28. Howard MR, et al. A prospective study of the prevalence of undiagnosed coeliac
disease in laboratory defined iron and folate deficiency. J Clin Pathol. 2002; 55 (10):
754-7.
29. Lo W, et al. Changing presentation of adult celiac disease. Dig Dis Sci. 2003; 48 (2):
395-8.
30. Sanders DS, et al. Changing face of adult coeliac disease: experience of a single uni-
versity hospital in South Yorkshire. Postgrad Med J. 2002; 78 (915): 31-3.
31. Dickey W, Kearney N. Overweight in celiac disease: prevalence, clinical characteristics,
and effect of a gluten-free diet. Am J Gastroenterol. 2006; 101 (10): 2356-9.
32. Lurie Y, et al. Celiac disease diagnosed in the elderly. J Clin Gastroenterol. 2008; 42 (1):
59-61.
33. Mukherjee R, Egbuna I, Brar P, Hernández L, McMahon DJ, Shane EJ, et al. Celiac dise-
ase: similar presentations in the elderly and young adults. Dig Dis Sci. 2010; 55 (11):
3147-53.
34. Bardella MT, et al. Increased prevalence of celiac disease in patients with dyspepsia.
Arch Intern Med. 2000; 160 (10): 1489-91.
35. Sanders DS, et al. Association of adult coeliac disease with irritable bowel syndrome:
a case-control study in patients fulfilling ROME II criteria referred to secondary care.
Lancet. 2001; 358 (9292): 1504-8.
Enfermedad celíaca del adulto 59
57. Grisolano SW, et al. The usefulness of routine small bowel biopsies in evaluation of
iron deficiency anemia. J Clin Gastroenterol. 2004; 38 (9): 756-60.
58. Dahele A, Ghosh S. Vitamin B12 deficiency in untreated celiac disease. Am J Gastro-
enterol. 2001; 96 (3): 745-50.
59. Pastore L, et al. Oral manifestations of celiac disease. J Clin Gastroenterol. 2008; 42 (3):
224-32.
60. Pastore L, et al. Importance of oral signs in the diagnosis of atypical forms of celiac
disease. Recenti Prog Med. 2004; 95 (10): 482-90.
61. Bardella MT, et al. Alopecia areata and coeliac disease: no effect of a gluten-free diet
on hair growth. Dermatology. 2000; 200 (2): 108-10.
62. Dieterich W, et al. Antibodies to tissue transglutaminase as serologic markers in patients
with dermatitis herpetiformis. J Invest Dermatol. 1999; 113 (1): 133-6.
63. Bode S, Gudmand-Hoyer E. Symptoms and haematologic features in consecutive adult
coeliac patients. Scand J Gastroenterol. 1996; 31 (1): 54-60.
64. Jamma S, Rubio-Tapia A, Kelly CP, Murray J, Najarian R, Sheth S, et al. Celiac crisis is a
rare but serious complication of celiac disease in adults. Clin Gastroenterol Hepatol.
2010; 8 (7): 587-90.
65. Casellas F, de Torres I, Malagelada JR. Improved screening for intestinal villous atrophy
by D-xylose breath test. Dig Dis Sci. 2000; 45 (1): 18-22.
66. Casellas F, et al. Hydrogen breath test with D-xylose for celiac disease screening is as
useful in the elderly as in other age groups. Dig Dis Sci. 2001; 46 (10): 2201-5.
67. Freeman HJ. Small intestinal mucosal biopsy for investigation of diarrhea and malab-
sorption in adults. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2000; 10 (4): 739-53, vii.
68. Babbin BA, Crawford K, Sitaraman SV. Malabsorption work-up: utility of small bowel
biopsy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4 (10): 1193-8.
69. Shamaly H, et al. Tissue transglutaminase antibodies are a useful serological marker
for the diagnosis of celiac disease in patients with Down syndrome. J Pediatr Gas-
troenterol Nutr. 2007; 44 (5): 583-6.
70. Bettendorf M, et al. Prevalence of autoantibodies associated with thyroid and celiac
disease in Ullrich-Turner syndrome in relation to adult height after growth hormone
treatment. J Pediatr Endocrinol Metab. 2006; 19 (2): 149-54.
71. Talal AH, et al. Celiac disease in an adult population with insulin-dependent diabetes
mellitus: use of endomysial antibody testing. Am J Gastroenterol. 1997; 92 (8): 1280-4.
72. Spadaccino AC, et al. Celiac disease in North Italian patients with autoimmune thy-
roid diseases. Autoimmunity. 2008; 41 (1): 116-21.
73. Selva-O'Callaghan A, et al. Celiac disease and antibodies associated with celiac disea-
se in patients with inflammatory myopathy. Muscle Nerve. 2007; 35 (1): 49-54.
74. Freeman HJ. Collagenous colitis as the presenting feature of biopsy-defined celiac dise-
ase. J Clin Gastroenterol. 2004; 38 (8): 664-8.
75. Queiroz MS. Type 1 diabetes and autoimmune polyendocrine syndromes. Arq Bras Endo-
crinol Metabol. 2008; 52 (2): 198-204.
76. Cosnes J, et al. Incidence of autoimmune diseases in celiac disease: protective effect
of the gluten-free diet. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008; 6 (7): 753-8.
Enfermedad celíaca del adulto 61
77. Hwang E, et al. Sarcoidosis in patients with celiac disease. Dig Dis Sci. 2008; 53 (4):
977-81.
78. Gupta D, Mirza N. Systemic lupus erythematosus, celiac disease and antiphospholipid
antibody syndrome: a rare association. Rheumatol Int. 2008; 28 (11): 1179-80.
79. Freeman HJ. Adult celiac disease followed by onset of systemic lupus erythematosus.
J Clin Gastroenterol. 2008; 42 (3): 252-5.
80. Ciacci C, et al. Urinary stone disease in adults with celiac disease: prevalence, inciden-
ce and urinary determinants. J Urol. 2008; 180 (3): 974-9.
81. Ludvigsson JF, et al. Coeliac disease and risk of renal disease-a general population
cohort study. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21 (7): 1809-15.
82. Rostom A, et al. The diagnostic accuracy of serologic tests for celiac disease: a syste-
matic review. Gastroenterology. 2005; 128 (4 Suppl 1): S38-46.
83. Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti GM. Prevalence of antitissue transglutaminase anti-
bodies in different degrees of intestinal damage in celiac disease. J Clin Gastroente-
rol. 2003; 36 (3): 219-21.
84. Abrams JA, et al. Utility in clinical practice of immunoglobulin a anti-tissue transglu-
taminase antibody for the diagnosis of celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol.
2006; 4 (6): 726-30.
85. Sweis R, Pee L, Smith-Laing G, Discrepancies between histology and serology for the
diagnosis of coeliac disease in a district general hospital: is this an unrecognised pro-
blem in other hospitals? Clin Med. 2009; 9 (4): 346-8.
86. Zipser RD, et al. Physician awareness of celiac disease: a need for further education. J
Gen Intern Med. 2005; 20 (7): 644-6.
87. Ress K, et al. High prevalence of coeliac disease: need for increasing awareness among
physicians. Dig Liver Dis. 2007; 39 (2): 136-9.
88. Dickey W, McConnell JB. How many hospital visits does it take before celiac sprue is
diagnosed? J Clin Gastroenterol. 1996; 23 (1): 21-3.
89. Ciacci C, et al. Increased risk of surgery in undiagnosed celiac disease. Dig Dis Sci. 2001;
46 (10): 2206-8.
90. Silano M, et al. Delayed diagnosis of coeliac disease increases cancer risk. BMC Gas-
troenterol. 2007; 7: 8.
91. Sanders DS, et al. Association of adult celiac disease with surgical abdominal pain: a
case-control study in patients referred to secondary care. Ann Surg. 2005; 242 (2): 201-
7.
92. Catassi C, et al. Detection of Celiac disease in primary care: a multicenter case-finding
study in North America. Am J Gastroenterol. 2007; 102 (7): 1454-60.
93. Wahab PJ, et al. Gluten challenge in borderline gluten-sensitive enteropathy. Am J Gas-
troenterol. 2001; 96 (5): 464-9.
94. Picarelli A, et al. Gluten-sensitive disease with mild enteropathy. Gastroenterology.
1996; 111 (3): 608-16.
95. Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease:
time for a standardized report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol.
1999; 11 (10): 1185-94.
62 L. Fernández Salazar
ETIOPATOGENIA
65
66 J.L. Pérez Castrillón
COMPLICACIONES
Anemia
Es un hallazgo frecuente, constituyendo en ocasiones la forma de presen-
tación de la enfermedad, especialmente en los pacientes adultos. Es una ane-
mia arregenerativa cuya causa más frecuente es la ferropenia, aunque tam-
bién puede deberse a las bajas concentraciones séricas de ácido fólico y de
vitamina B12(3,4).
El hierro se absorbe en la región proximal de intestino delgado, requi-
riendo una mucosa intacta. La alteración de la misma en la enfermedad celí-
aca es responsable de la ferropenia. Los datos de laboratorio mostrarán una
anemia microcítica hipocroma con hierro y ferritina bajos. En los adultos que
presenten anemia ferropénica, sin datos de sangrado digestivo o ginecoló-
gico, debe plantearse como posibilidad diagnóstica la existencia de enfer-
medad celíaca y solicitar una determinación de anticuerpos anti-trasgluta-
minasa (IgG e IgA). El tratamiento consistirá en dieta sin gluten y suplemen-
tos de hierro hasta restaurar los depósitos, tardándose en ocasiones hasta
2 años(5).
El ácido fólico se absorbe en el yeyuno y es responsable de anemias mega-
loblásticas (anemias macrocíticas hipercrómicas), aunque la presencia de
ferropenia asociada puede modificar la morfología clásica de los hematíes.
Niveles elevados de homocisteína en el contexto de una anemia no macro-
Enfermedad celíaca y morbilidad 67
Osteoporosis
La osteoporosis aparece en un 7% de las formas que debutan con mani-
festaciones extraintestinales aunque puede constituir una complicación de
las formas más graves, como consecuencia de una disminución de la absor-
ción intestinal de calcio y vitamina D. La enfermedad celíaca aparece en eda-
des tempranas donde la prevalencia de osteoporosis es baja, pero a largo
plazo presentan una incidencia de fractura osteoporótica superior a la de la
población general por lo que es necesario conocer los mecanismos que con-
dicionan el descenso de calidad y cantidad de hueso y establecer medidas
preventivas.
La enfermedad celíaca se puede insertar en el esquema etiopatogénico
de la osteoporosis de diferente forma según se trate de una forma severa o
una forma subclínica. En las formas graves con malabsorción evidente, se pro-
duce un descenso en los niveles plasmáticos de calcio y vitamina D. El efec-
to de estos déficits es un aumento de la concentración de PTH que incremen-
ta el remodelado óseo, provocando un descenso de masa ósea y una altera-
ción de la calidad ósea con el consiguiente descenso de resistencia ósea y
mayor riesgo de fracturas. Las formas leves, asintomáticas, pueden ocasionar
un descenso de la masa ósea por un mecanismo diferente que guarda rela-
ción con la liberación de citocinas inflamatorias. El patrón de producción de
citocinas descrito consiste en incremento de los niveles de interferón-γ, IL-
6, TNF-α, e IL-18, y un descenso de IL-12(8).
68 J.L. Pérez Castrillón
tes con alto riesgo de fractura que incluiría las siguientes situaciones: pacien-
tes no cumplidores o en los que ha fracasado la dieta sin gluten, tratados con
corticoides, presencia de hipogonadismo, edad mayor de 70 años, índice de
masa corporal inferior a 20 y fractura por fragilidad previa.
La primera medida terapéutica que debe tomarse es introducir la dieta
sin gluten. Aunque la dieta sin gluten no hace desaparecer el mayor riesgo
de fractura, incrementa la densidad mineral ósea. Las indicaciones de trata-
miento específico para la osteoporosis serían la presencia de una fractura por
fragilidad y la presencia de una masa ósea baja con riesgo incrementado de
fractura. Los fármacos que emplearíamos son los mismos que en la osteopo-
rosis postmenopáusicas, siendo los bifosfonatos el tratamiento de referen-
cia. Hay que tener en cuenta que no existen datos de estudios sistemáticos
sobre la eficacia de los bifosfonatos u otros fármacos utilizados en el trata-
miento de la osteoporosis en pacientes con enfermedad celíaca.
Neoplasias
La enfermedad celíaca se ha considerado un factor de riesgo para el desa-
rrollo de neoplasias, específicamente, linfomas(11). En otro tipo de tumores, de
mama y pulmón, parece ser que tiene un efecto protector sin que existan
mecanismos claros que expliquen este hecho. Estos datos se han obtenido a
partir de estudios de cohortes. En población escandinava, Card et al.(12) obser-
varon un mayor riesgo de linfoma no Hodgkin y linfoma intestinal que en
población general, aunque el riesgo absoluto era pequeño. West et al.(13) ana-
lizando la GPRD (General Practice Research Database) encontraron un riesgo
incrementado de síndrome linfoproliferativo mientras que, considerando glo-
balmente todas las neoplasias, el incremento era mayor solo en el primer año
tras el diagnóstico. Posteriormente, el riesgo era similar a la población gene-
ral. El tratamiento de estos pacientes es similar al de los pacientes que no pre-
senten enfermedad celíaca.
Sepsis
Los pacientes con enfermedad celíaca tienen un riesgo incrementado de
sepsis, principalmente por neumococo. Al analizar el registro sueco de enfer-
medad celíaca, se observó un OR de 1,6 al compararlo con pacientes ingre-
sados, y de 2,6 al compararlo con la población general. Esta mayor suscepti-
bilidad a las infecciones aparecía en pacientes diagnosticados en la edad adul-
70 J.L. Pérez Castrillón
ENFERMEDADES ASOCIADAS
Diabetes tipo 1
Es la más frecuente de las asociaciones, siendo el diagnóstico de diabetes
previo en el 90% de los casos. La prevalencia es de un 4,5% en niños y del 3,5%
en adultos. No se ha encontrado asociación con diabetes tipo 2, probablemen-
te porque los mecanismos etiopatogénicos son distintos. La susceptibilidad
a la diabetes tipo I se asocia a la presencia de los haplotipos HLADR3-DQ2 y
HLADR4-DQ8 de forma similar a la observada en la enfermedad celíaca. Ade-
más, la coexistencia de ambas enfermedades puede explicarse por mimetis-
mo molecular a través de la trasglutaminasa o la gliadina que activan linfo-
citos T que tienen reacción cruzada con otros autoantígenos. La respuesta
inflamatoria desencadenada puede persistir en personas susceptibles y con-
ducir a enfermedades autoinmunes organoespecíficas(19).
En adultos con diabetes tipo I, debido a la elevada frecuencia de la aso-
ciación, la ADA (American Association of Diabetes) recomienda realizar cri-
bado en presencia de síntomas digestivos y, en ausencia de síntomas, el cri-
bado se realizará de forma periódica aunque no está claro ni la efectivi-
dad ni la frecuencia. En niños con diabetes tipo I se realizara al diagnósti-
co y se repetirá en caso de retraso del crecimiento, pérdida de peso o clíni-
ca digestiva(20).
El impacto de una dieta sin gluten sobre el control metabólico del dia-
bético depende de la situación basal del mismo, siendo claro en situaciones
de malnutrición y observándose, además, un descenso del número de hipo-
glucemias. En pacientes diabéticos, bien controlados y estables, la influencia
positiva de una dieta sin gluten es menos clara e incluso puede ser perjudi-
cial. Tampoco está establecido que una dieta sin gluten disminuya la apari-
ción y la progresión de las complicaciones metabólicas.
Enfermedad tiroidea
La prevalencia de enfermedad tiroidea es superior en los celíacos que en
la población general, oscilando entre el 2 y el 4,8%. Es más frecuente la pre-
sencia de hipotiroidismo(21). En el registro nacional sueco de enfermedad celí-
aca que incluye a 14.021 individuos durante un periodo de 40 años, el riesgo
de hipotiroidismo fue de 4,4, 3,6 de tiroiditis y 3,9 de hipertiroidismo(22). La
presencia de esta asociación, al igual que sucedía con la diabetes, está justi-
72 J.L. Pérez Castrillón
Enfermedad de Addison
Al analizar la cohorte sueca (14.366 celíacos y 70.095 controles) se obser-
vó un incremento del riesgo de enfermedad celíaca en los pacientes con Addi-
son de 11 veces (OR: 11,4, IC 95%: 4,4-29,36). El hecho fue observado en adul-
tos y niños. De la misma manera, los pacientes con enfermedad celíaca tie-
nen un riesgo de Addison 8 veces superior a la población control(23). La pre-
sencia de esta asociación guarda relación con los haplotipos genéticos com-
partidos (HLADQ2 y DQ8). A partir de estos datos, parece recomendable rea-
lizar cribado de celíaca en estos pacientes.
Enfermedad hepática
Los estudios de cohortes (sueco e inglés) han demostrado un mayor ries-
go en estos pacientes de hepatitis aguda, hepatitis crónica, cirrosis biliar
primaria, colangitis esclerosante e hígado graso(24,25). Sin embargo, la alte-
ración hepática más frecuente es la hipertrasaminasemia, que puede apa-
recer hasta en el 10% de los pacientes(1). Esta alteración suele desaparecer
tras un periodo prolongado, un año, de dieta sin gluten. Por ello, en pacien-
tes con transaminasas elevadas, antes de iniciar exploraciones diagnósti-
cas complejas, debe mantener una dieta sin gluten durante un periodo ade-
cuado.
Dermatitis herpetiforme
Es la enfermedad cutánea más frecuentemente asociada a la enferme-
dad celíaca, apareciendo en el 24% de los pacientes. Por otra parte, práctica-
Enfermedad celíaca y morbilidad 73
Enfermedades neurológicas
Asociadas a la enfermedad celíaca se han descrito numerosas asocia-
ciones de enfermedades neurológicas con resultados no concluyentes(27).
No todos los estudios muestran asociación, y la respuesta a la dieta sin
gluten ha sido irregular, condicionada por la pobre calidad de los datos. En
la etiopatogenia de estas alteraciones se han implicado la malabsorción
de vitaminas, vitamina B y vitamina E, y el efecto cruzado de anticuerpos
frente al gluten o la toxicidad del propio gluten. Se han descrito neuropa-
tías, siendo la más frecuente una neuropatía simétrica distal de predomi-
nio sensitivo, ataxias, epilepsia y alteración de funciones superiores. Las
evidencias que demuestran estas asociaciones tienen un rango bajo ya
que no se han demostrado en todos los estudios, la respuesta a la dieta
sin gluten ha sido irregular y, además en estudios no controlados, por lo
que, no ha sido posible demostrar causalidad(28). Sin embargo, demostrar
la posible existencia de una enfermedad celíaca en el contexto de neu-
ropatía o ataxia progresiva o epilepsia de causas desconocidas puede jus-
tificarse en función de la existencia de un riesgo bajo para el diagnósti-
co y tratamiento.
BIBLIOGRAFÍA
1. Lewis NR, Holmes G. Risk of morbidity in contemporary celiac disease. Expert Rev
Gastroenterol Hepatol. 2010; 4: 767-80.
2. Schuppan D, Junker Y, Barisani D. Celiac disease: from patogenesis to novel therapies.
Gastroenterology. 2009; 137: 1912-23.
3. Hoffbrand AV. Anaemia in adult coeliac disease. Clin Gastroenterol 1974; 3: 71-89.
4. Halfdanarson TR, Litzow MR, Murray JA. Hematologic manifestations of celiac disease.
Blood. 2007; 109: 412-21.
5. Cook JD. Diagnosis and management of iron deficiency anaemia. Best Pract Res Clin
Haematol. 2005; 18: 319-32.
6. Bode S, Gudmand-Hoyer E. Symptoms and haematologic features in consecutive adult
coeliac patients. Scand J Gastroenterol. 1996; 31: 54-60.
7. Dahele A, Ghosh S. Vitamin B12 deficiency in untreated celiac disease. Am J Gastroen-
terol. 2001; 96: 745-50.
8. Bianchi ML, Bardella MT. Bone in celiac disease. Osteoporos Int. 2008; 19: 1705-16.
Enfermedad celíaca y morbilidad 75
29. Leeds J, Höroldt B, Sidhu R et al. Is there an association between coeliac disease and
inflammatory bowel diseases? A study of relative prevalence in comparison with popu-
lation controls. Scand J Gastroenterol. 2007; 42: 1214-20.
30. Cassella G, Dínca R, Oliva L et al. Prevalence of celiac disease in inflammatory bowel
diseases: An IG-IBD multicentre study. Dig Liver Dis. 2010; 42: 175-8.
31. Bonamico M, Pasquino AM, Mariani P et al. Prevalence and clinical picture of celiac dise-
ase in Turner Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 5495-8.
32. Rodrigo L, Fuentes D, Álvarez N, Riestra S. Síndrome de Down y enfermedad celíaca
del adulto asociadas: estudio de 9 casos. Med Clín (Barc). 2010; 135: 336-340.
capítulo 5.2
INTRODUCCIÓN
77
78 G. Gálvez Bueno
bién aunque más raramente puede ser causa de dolor pélvico crónico de ori-
gen desconocido, dismenorrea y dispareunia.
La mayoría de las publicaciones y estudios de casos y controles coinciden en
que el diagnóstico temprano y dieta sin gluten puede prevenir complicaciones
ginecológicas y obstétricas en mujeres afectadas.
Nota: EMA: anticuerpos antiendomisio. Tomado de Ashok Kumar et al. Fertil Steril. 2010(6).
Las mujeres con enfermedad celíaca pueden utilizar sin ningún problema
los anticonceptivos de barrera, mecánicos o químicos, o los de implantación
Enfermedad celíaca y aspectos ginecológicos 83
BIBLIOGRAFÍA
4. Soni S, Badawy SZ. Celiac disease and its effect on human reproduction: a review. J
Reprod Med. 2010; 55 (1-2): 3-8.
5. González Navarro JV, Dueñas JL, López E, Ordás J, Sánchez R. Alteraciones cronológicas
de la pubertad. Pubertad tardía. En: Manual de Salud Reproductiva en la Adolescencia.
Sociedad Española de Contracepción. 1999.
6. Kumar A, Meena M, Begum N, Kumar N, Gupta RK, Aggarwal S et al. Latent celiac
disease in reproductive performance of women. Fertil Steril. 2011; 95 (3): 922-7.
7. De Carolis S, Botta A, Fatigante G, Garofalo S. Celiac disease and inflammatory bowel
disease in pregnancy. Lupus. 2004; 13 (9): 653-8.
8. Kotze LM. Gynecologic and obstetric findings related to nutritional status and adhe-
rence to a gluten-free diet in Brazilian patients with celiac disease. J Clin Gastroente-
rol. 2004; 38 (7): 567-74.
9. Di Simone N, Silano M, Castellani R, Di Nicuolo F, D’Alessio MC, Franceschi F et al. Anti-
tissue transglutaminase antibodies from celiac patients are responsible for tropho-
blast damage via apoptosis in vitro. Am J Gastroenterol. 2010; 105 (10): 2254-61.
10. Martinelli P, Troncone R, Paparo F, Torre P, Trapanese E, Fasano C et al. Coeliac disease
and unfavourable outcome of pregnancy. Gut. 2000; 46: 332-5.
11. Control Prenatal del embarazo normal. Protocolo la Sociedad Española de Ginecología
y Obstetricia. 2010 Disponible en www.prosego.com
12. Navarrete L, Clavero P, Padilla MC, Gallo JL. Suplementos farmacológicos necesarios
en la dieta de las gestantes. Serie monográfica Avances en Ginecología. 1994.
13. Domínguez N, Fernández N. Consejos Sanitarios sobre Nutrición. Problemas de salud
durante el embarazo. Unidad docente de Medicina Familiar y Comunitaria de Toledo.
1997.
14. Morreale de Escobar G. Yodo y embarazo. Yodo y salud en el siglo XXI. Editorial Médica
S.L.; 2004.
15. López-Arregui E, Perpiñá J, Álvarez JD, Dueñas JL. Anticoncepción hormonal oral y alte-
raciones del aparato digestivo. Manual de anticoncepción hormonal oral. Sociedad
Española de Anticoncepción; 1997.
16. García Cervera J, Pérez Campos EF. Anticonceptivos inyectables, implantes subdérmi-
cos y anillos vaginales. Contracepción en el siglo XXI. Cuadernos de Medicina Repro-
ductiva. Editorial Panamericana; 2001.
capítulo 5.3
85
86 E. Montalvillo Álvarez
quía, las alteraciones afectan a todos los dientes por igual, independiente-
mente de su posición o ya sean temporales o definitivos(4,6).
La razón de la presencia de estos defectos en los celíacos no está clara.
La hipocalcemia, unida al síndrome de malabsorción, podría ser la causa(7,8).
Sin embargo, no se han encontrado diferencias en la concentración sanguí-
nea de calcio comparando a enfermos celíacos con o sin lesiones denta-
les(9). Además, estos defectos se han encontrado también en celíacos con una
arquitectura intestinal normal(10) e incluso existen algunos casos de altera-
ciones en dentición temporal, sugiriendo un importante componente gené-
tico relacionado con el HLA-DR3(6,9).
Respecto a la prevalencia de caries en enfermedad celíaca, la mayoría de
estudios no encuentran diferencias entre celíacos y controles no celíacos(11).
Incluso los pacientes en dieta sin gluten mostraron una menor prevalencia
de caries, seguramente debido a una correcta dieta equilibrada(12). Sin embar-
go, los celíacos no tratados pueden manifestar retrasos en la erupción den-
taria que, junto con defectos hipoplásicos de esmalte y un crecimiento desi-
gual de los maxilares, predispone a la aparición de maloclusiones(11,13).
Las úlceras recurrentes o aftas orales son las lesiones en la mucosa bucal
más frecuentemente asociadas a la enfermedad celíaca(2,4). En estos pacien-
tes, la forma más común son las aftas menores, de entre 2 y 8 mm de diáme-
tro, sin una condición histológica específica, que suelen resolverse espontá-
neamente en dos semanas y con frecuentes recidivas(14,15). Sin embargo, tam-
bién se han observado algunos casos con aftas mayores (>1 cm de diáme-
tro) o la forma herpética de la estomatitis recurrente (múltiples aftas de 1 a
3 mm de diámetro)(16).
Para apoyar la correlación entre la enfermedad celíaca y las aftas recurren-
tes, muchos estudios describen la significativa desaparición de las lesiones,
sin una completa remisión, en la mayoría de los pacientes tratados con die-
ta sin gluten y su aparición con la reintroducción de la proteína(4,17,18). Sin embar-
go, se han descrito también este tipo de lesiones en pacientes con sensibili-
dad al gluten no celíacos, que también mejoran con la exclusión del mismo,
lo que puede conducir a un diagnóstico erróneo(19).
Para llegar al diagnóstico diferencial con otras ulceraciones orales, como
la estomatitis aftosa recurrente idiopática y las úlceras traumáticas, hay
que recurrir a una correcta anamnesis del desarrollo de la lesión en el tiem-
po(14,15).
Manifestaciones orales de la enfermedad celíaca 87
BIBLIOGRAFÍA
1. Abadie V, Sollid LM, Barreiro LB, Jabri B. Integration of genetic and immunological insights
into a model of celiac disease pathogenesis. Annu Rev Immunol. 2011; 29: 493-525.
2. Catassi C, Rätsch IM, Fabiani E, Rossini M, Bordicchia F, Candela F et al. Coeliac disease
in the year 2000: exploring the iceberg. Lancet. 1994; 343 (8891): p. 200-3.
3. Green PH, Jabri B, Coeliac disease. Lancet. 2003; 362 (9381): 383-91.
4. Bucci P, Carile F, Sangianantoni A, D'Angiò F, Santarelli A, Lo Muzio L. Oral aphthous ulcers
and dental enamel defects in children with coeliac disease. Acta Paediatr. 2006; 95 (2):
203-7.
5. Farmakis E, Puntis JW, Toumba KJ. Enamel defects in children with coeliac disease. Eur
J Paediatr Dent. 2005; 6 (3): 129-32.
6. Aguirre JM, Rodríguez R, Oribe D, Vitoria JC et al. Dental enamel defects in celiac patients.
Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1997; 84 (6): 646-50.
7. Pastore L, Carroccio A, Compilato D, Panzarella V, Serpico R, Lo Muzio L. Oral manifes-
tations of celiac disease. J Clin Gastroenterol. 2008; 42 (3): 224-32.
Manifestaciones orales de la enfermedad celíaca 89
28. Iltanen S, Collin P, Korpela M, Holm K, Partanen J, Polvi A et al. Celiac disease and mar-
kers of celiac disease latency in patients with primary Sjogren's syndrome. Am J Gas-
troenterol. 1999; 94 (4): 1042-6.
29. Gottenberg JE, Busson M, Loiseau P, Cohen-Solal J, Lepage V, Charron D et al. In primary
Sjogren's syndrome, HLA class II is associated exclusively with autoantibody produc-
tion and spreading of the autoimmune response. Arthritis Rheum. 2003; 48 (8): 2240-
5.
30. Oxentenko AS, Murray JA. Celiac disease and dermatitis herpetiformis: the spectrum
of gluten-sensitive enteropathy. Int J Dermatol. 2003; 42 (8): 585-7.
31. Lähteenoja H, Irjala K, Viander M, Vainio E, Toivanen A, Syrjänen S. Oral mucosa is fre-
quently affected in patients with dermatitis herpetiformis. Arch Dermatol. 1998; 134
(6): 756-8.
32. Economopoulo P, Laskaris G. Dermatitis herpetiformis: oral lesions as an early manifes-
tation. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1986; 62 (1): 77-80.
33. Mearin ML, Ivarsson A, Dickey W. Coeliac disease: is it time for mass screening? Best
Pract Res Clin Gastroenterol. 2005; 19 (3): 441-52.
capítulo 6
Diagnóstico histopatológico
E. García Lagarto
INTRODUCCIÓN
91
92 E. García Lagarto
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Parece que la hiperplasia de las criptas está inducida por varios factores
de crecimiento liberados por células mesenquimales(20,21) y, posiblemente, tam-
bién por los LIE(22).
• TIPO 4: lesión hipoplásica. Es una lesión muy rara que se caracteriza por una
mucosa plana con criptas normales y sin incremento de LIE. Parece tratarse
de una lesión “histórica”(15) que se veía en niños pequeños caquécticos.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Giardiasis
Se ha publicado que la infección por Giardia induce cambios histológicos
similares a la EC. Sin embargo, otros autores dicen que únicamente el 5% de
los pacientes con Giardiasis tiene cambios histológicos en el duodeno(26). No
obstante, ante un paciente con cambios histológicos similares a los observa-
dos en la EC y con Giardia confirmada es recomendable seguir descartando
el diagnóstico de esta enfermedad.
Esprue tropical
La patogénesis de esta entidad no está del todo claro, pero parece que
se trata de una enfermedad infecciosa con determinada influencia ambien-
tal. Las características histopatológicas son superponibles a la EC y única-
mente la ausencia de marcadores serológicos y la respuesta al tratamiento
antibiótico hacen posible el diagnóstico.
Enteropatía autoinmune
Son enfermos con esprue refractario que presentan características histo-
lógicas de la EC y tienen autoanticuerpos frente a los enterocitos. Suele comen-
zar en los primeros 6 meses de vida.
Esprue colágeno
Se caracteriza por un cuadro histológico tipo 3 de Marsh que, además, tie-
ne una característica banda colágena por debajo del epitelio. Es una lesión
a caballo entre la EC y la colitis colágena(27).
Gastroenteritis infecciosa
Son un grupo de enfermedades causadas por diversos agentes infeccio-
sos, tanto bacterianos como víricos. Histológicamente puede existir atrofia
vellositaria en grado variable; no obstante, el aumento de neutrófilos sin incre-
mento de LIE y el cultivo de heces nos ayudan al diagnóstico.
Hipersensibilidad alimentaria
Normalmente se ve en niños. Se inicia con un episodio de gastroenteri-
tis y continúa con diarrea crónica. Histológicamente se observan caracterís-
ticas similares a EC pero con un marcado incremento de eosinófilos. La reti-
rada del gluten de la dieta mejora la situación. No debemos olvidar que en
EC también puede haber anticuerpos frente a algunos alimentos.
Linfoma T intestinal
Es un linfoma periférico de células T que se origina en el intestino delga-
do, normalmente como complicación de la EC y que, histológicamente, com-
parte fenotipo con los linfocitos intraepiteliales T del intestino.
Este tipo de linfoma es raro, constituyendo aproximadamente el 5% de
todos los linfomas gastrointestinales. La localización más frecuente es en el
yeyuno proximal aunque pueden aparecer en el resto del intestino delgado
y, raramente, en el colon y estómago(28). Los síntomas más característicos des-
critos son dolor abdominal y pérdida de peso. Menos frecuentemente, debu-
ta con un cuadro de abdomen agudo por obstrucción o perforación. Los pacien-
tes afectos suelen tener, además, una historia de EC de duración variable.
Macroscópicamente, la zona afectada se presenta edematosa y dilatada
con múltiples úlceras y estrechamientos de la pared sin efecto masa(29). Micros-
100 E. García Lagarto
CONSIDERACIONES FINALES
BIBLIOGRAFÍA
5. Marsh MN, Loft DE, Garner VG, Gordon D. Time dose responses of coeliac mucosae to
graded oral challenges with Frazer´s fraction III of gliadin. Eur J Gastroenterol Hepatol.
1992; 4: 667-73.
6. Maki M, Collin P. Coeliac disease. Lancet. 1997; 349: 1755-9.
7. Oberhuber G, Bodingbauer M, Mosberger I, Stottle M, Vogelsong H. High proportion
of granzyme B-positive (activated) intraepithelial and lamina propia lymphocytes in
lymphocytic gastritis. Am J Surg Pathol. 1998; 22: 450-8.
8. Cellier C, Cervoni JP, Patey N, Leborgne M, Marteau P, Laudi B, et al. Gluten free diet indu-
ces regression of T-cell activation in the rectal mucosa of patients with celiac disease.
Am J Gastroenterol. 1998; 93: 1527-30.
9. Marsh MN, Growe PT. Morphology of the mucosal lesion of gluten sensivity in archi-
tecturally normal duodenal mucosal biopsies. Am J Clin Pathol. 2001; 116: 63-71.
10. Mahadeva S, Wyatt JS, Howdle PD. J Clin Pathol. 2002; 55: 424-8.
11. Hayat M, Cairns A, Dixon MF, O’Mahony S. J Clin Pathol. 2002; 55: 393-5.
12. Goldstein NS, Underhill J. Morphologic features suggestive of gluten sensivity in archi-
tecturally normal duodenal mucosal biopsies. Am J Clin Pathol. 2001; 116: 63-71.
13. Chott A, Dragosics B, Rodaszkiewicz T. Perpheral T- cell lymphomas of the intestine. Am
J Pathol. 1992; 141: 1361-71.
14. Rocha B, Vassalli P, Guy Grand D. The extrathymic T-cell development pathway. Immu-
nol today. 1992; 13: 449-54.
15. Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time
for a standardized report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999;
11: 1185-94.
16. Antonidi DA. Celiac disease: a progress report. Mod Pathol. 2003; 16: 342-6.
17. Doniach D, Shiner M. Duodenal and jejunal biopsy II. Histology. Gastroenterol. 1957; 33:
71-86.
18. Booth CC. Enterocyte in celiac disease. Br Med J. 1970; 3: 725-31.
19. Watson AJ, Wright NA. Coeliac disease: morphology and cell kinetics of the jejunal
mucosa in untreated patients. Gastroenterol. 1974; 3: 11-31.
20. Takahasi M, Ota S, Shimada T, Hamada E, Kawabe T, Okudaira T, et al. Hepatocyte
grown factor is the most potent endogenous stimulant of rabbit gastric epithe-
lial cell proliferation and migration in primary culture. J Clin Invest. 1995; 95: 1994-
2003.
21. Takahasi M, Ota S, Nishimura S, Ogura K, Moeda S, Toda N, et al. Keratinocyte grown fac-
tor is an endogenous stimulant of rabbit gastric epithelial cell proliferation and migra-
tion in primary culture. J Gastroenterol Hepatol. 1996; 11: 1089-96.
22. Boismenu R, Havran WL. Modulation of epithelial cell growth by intraepithelial gam-
ma delta T cells. Science. 1994; 266: 1253-5.
23. Marsh MN, Bjarnason I, Shaw J, Ellis A, Baker R, Peters TJ. Studies of intestinal lymphoid
tissue XIV-HLA status, mucosal morphology, permeability and epithelial lymphocyte
populations in first degree relatives of patients with celiac disease. Gut. 1990; 31: 32-6.
24. Marsh MN. The immunopathology of the small intestinal reaction in gluten-sensivity.
Immunol Invest. 1989; 18: 509-31.
102 E. García Lagarto
25. Marsh MN. Studies of intestinal lymphoid tissue XV. Histopathologic features sugges-
tive of cell-mediated reactivity in jejunal mucosae of patients with dermatitis herpe-
tiformes. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1989; 416: 125-32.
26. Oberhuber G, Kaster N, Stole M. Giardiasis: a histologic analysis of 567 cases. Scand J
Gastroenterol. 1997; 32: 48-51.
27. Weinstein WN, Sanders DR, Tytgat GN, Rubin CE. Collagenous sprue: an unrecognized
type of malabsorption. New Engl J Med. 1970; 283: 1297-301.
28. Chott A, Haedicke W, Mosberger I, Fodinger M, Winkler K, Mannhekter C, et al. Most
CD56+ intestinal lymphomas are CD8+CD-T-cell Lymphoms of monomorphic small to
medium size histology. Am J Pathol. 1998; 153: 1483-90.
29. Domizio P, Owen RA, Shepherd NA, Talbot IC, Norton AJ. Primary Lymphoma of the small
intestine. A clinico-pathological study of 119 cases. Am J Surg Pathol. 1993; 17: 429-42.
capítulo 7
DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO
103
104 J.A. Garrote Adrados
edad(19), son las únicas razones para mantener el uso de estos marcadores y
en estas indicaciones se ven superados por sus sucesores naturales los anti-
cuerpos anti-pétidos deaminados de gliadina (aDGP)(20).
A B
A B
OTRAS TÉCNICAS
y que podrían ser distintos para cada población o incluso para cada individuo.
Estos genes podrían ser funcionales (implicados en la inmunopatogenia) o
posicionales (localizados en una región asociada).
Se ha descrito una asociación con el DR7 (DRB1*07) en pacientes DR3/DR7
que sería independiente del efecto dosis del DQB1*02(51) y que podría supo-
ner un riesgo añadido para los portadores de este genotipo, y que se inten-
tó atribuir la presencia del DR53 (codificado por el gen DRB4). El DRB4 está
ligado a los haplotipos con DR7 (DRB1*07), DR4 (DRB1*04) –ambos asocia-
dos a la EC– y DR9 (DRB1*09, que no se asocia con la EC). Sin embargo, no se
ha podido comprobar que la presencia del DR53 fuera realmente un factor de
riesgo(52). La asociación con otros alelos, como el HLA-DPB1*0101, podría deber-
se a que están en desequilibrio del ligamiento con los alelos codificantes del
DQ2(48).
La mayoría de los pacientes DQ2 positivos son portadores del haplotipo
ancestral (AH) 8.1 (B8-DR3-DQ2)(53), que incluye otros alelos capaces de conferir
riesgo o de modificar el efecto del DQ2(54). Este haplotipo ancestral está tam-
bién asociado con otras enfermedades autoinmunes. Ente los posibles genes
con implicación funcional incluidos en la región HLA, estarían los genes del
TNF-α(55) y de la linfotoxina a (LTa). Varios trabajos han descrito una asocia-
ción entre los polimorfismos del gen TNF y el riesgo de EC(56-59): el aumento de
frecuencia del alelo A en la posición -308 del TNF (TNF*2), o de otro gen cerca-
no, en pacientes con EC, podría indicar una contribución independiente (no liga-
da a la presencia del DQ2), aunque otros estudios que utilizan microsatélites
no lo confirman. Nosotros hemos encontrado asociación entre el TNF*2 y otro
del gen de la LTa (LTA*1) con la EC, aunque no podemos descartar que se deba
a desequilibrio del ligamiento con el DQ2 ya que, en pacientes celíacos DQ2
negativos encontramos una distribución de frecuencias del TNF*2 similar a la
de los controles. Sin embargo, sí encontramos diferencias entre pacientes y con-
troles DQ2 positivos, lo que apoyaría una contribución independiente(58).
Se han encontrado asociaciones con otros genes localizados en la región
HLA, como los genes que codifican las moléculas MIC-A y B(60-64), y moléculas
de la familia de proteínas de estrés HSP-70(65). Se ha descrito una asociación
entre formas atípicas de presentación de la EC, con manifestaciones digesti-
vas mínimas o ausentes, y el alelo MICA*5.1 en pacientes DQ2 positivos(62). La
falta de confirmación por otros grupos de la implicación de estos genes podría
deberse a diferencias poblacionales en la contribución a la susceptibilidad.
112 J.A. Garrote Adrados
nal. La identificación aislada de los alelos de riesgo que codifican para las
moléculas DQ2 o DQ8 no permite el diagnóstico de la EC, pero es muy útil en
las siguientes situaciones:
• Como ayuda diagnóstica ante una clínica muy sugerente de EC y datos
histológicos o serológicos no concordantes, por ejemplo, cuando presen-
tan un patrón histológico poco claro en la biopsia intestinal; o pruebas
serológicas dudosas o negativas (la sensibilidad de las pruebas serológi-
cas disminuye mucho en casos con atrofia vellositaria parcial - grados II y
IIIa de Marsh); o, en casos de EC latente con ac. antiendomisio o antitrans-
glutaminasa positivos, pero con mucosa de morfología normal; o cuando
el paciente ha iniciado una dieta sin gluten sin un diagnóstico histológi-
co apropiado. La especificidad de estas pruebas es baja y no pueden utili-
zarse como marcadores de intolerancia al gluten, puesto que el 25% de la
población general es portador del DQ2, y la mayor parte de estos indivi-
duos no desarrollan la enfermedad.
• Para seleccionar a individuos con mayor susceptibilidad a la EC en gru-
pos de riesgo: familiares de pacientes celíacos (comparando con el caso
índice) y asumiendo que los familiares ya tienen un aumento de riesgo
sobre la población general, independientemente de su genotipo HLA;
individuos con déficit selectivo de IgA, síndrome de Down u otras enfer-
medades asociadas, además de la dermatitis herpetiforme, sobre todo
las de carácter autoinmune, como la diabetes tipo 1 o la tiroiditis autoin-
mune.
En cualquier caso, los individuos pertenecientes a grupos de riesgo con
marcadores genéticos de EC positivos deben someterse a seguimiento clí-
nico y analítico periódico, ya que un resultado negativo de la serología no
implica una disminución del riesgo. El valor predictivo negativo de las prue-
bas genéticas es elevado, por lo que la ausencia de alelos de riesgo en el
hijo o el hermano de un paciente celíaco permitiría afirmar que el desarrollo
de la enfermedad es improbable. De la misma forma, una fuerte sospecha
clínica puede hacer pasar por alto este resultado y proceder directamente a
la realización de la biopsia intestinal.
El uso de los alelos del DQ2/DQ8 como herramienta diagnóstica de ruti-
na, junto con la serología, no parece aportar mayor eficiencia que cada una
de las pruebas por separado(32). En resumen, la mayor ventaja de la determi-
nación de los alelos de riesgo de EC es su alto valor predictivo negativo.
114 J.A. Garrote Adrados
BIBLIOGRAFÍA
1. Chorzelski TP, Beutner EH, Sulej J, Tchorzewska H, Jablonska S, Kumar V, et al. IgA anti-
endomysium antibody. A new immunological marker of dermatitis herpetiformis and
coeliac disease. Br J Dermatol. 1984; 111 (4): 395-402.
2. McNeish AS, Harms HK, Rey J, Shmerling DH, Visakorpi JK, Walker-Smith JA. The diagno-
sis of coeliac disease. A commentary on the current practices of members of the Euro-
pean Society for Paediatric Gastroenterology and Nutrition (ESPGAN). Arch Dis Child.
1979; 54 (10): 783-6.
3. Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Report of Working Group of Europe-
an Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition. Arch Dis Child 1990; 65 (8):
909-11.
4. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, Donner P, Volta U, Riecken EO, et al. Identification of tis-
sue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med. 1997; 3 (7): 797-
801.
5. Heiner DC, Sears JW, Kniker WT. Multiple precipitins to cow's milk in chronic respira-
tory disease. A syndrome including poor growth, gastrointestinal symptoms, eviden-
ce of allergy, iron deficiency anemia, and pulmonary hemosiderosis. Am J Dis Child.
1962; 103: 634-54.
6. Katz J, Kantor FS, Herskovic T. Intestinal antibodies to wheat fractions in celiac disease.
Ann Intern Med. 1968; 69 (6): 1149-53.
7. Skerritt JH, Johnson RB, Hetzel PA, La Brooy JT, Shearman DJ, Davidson GP. Variation of
serum and intestinal gluten antibody specificities in coeliac disease. Clin Exp Immu-
nol. 1987; 68 (1): 189-99.
8. Vainio E. Immunoblotting analysis of antigliadin antibodies in the sera of patients with
dermatitis herpetiformis and gluten-sensitive enteropathy. Int Arch Allergy Appl Immu-
nol. 1986; 80 (2): 157-63.
9. Ferguson A, Carswell F. Precipitins to dietary proteins in serum and upper intestinal
secretions of coeliac children. Br Med J. 1972; 1 (5792): 75-7.
10. Arranz E, Blanco A, Alonso M, Calvo C, Tellería J, Guisasola J, et al. IgA1 antigliadin anti-
bodies are the most specific in children with coeliac disease. J Clin Nutr Gastroenterol.
1986; 1: 291-5.
11. Juto P, Fredrikzon B, Hernell O. Gliadin-specific serum immunoglobulins A, E, G, and M
in childhood: relation to small intestine mucosal morphology. J Pediatr Gastroenterol
Nutr. 1985; 4 (5): 723-9.
12. Unsworth DJ, Walker-Smith JA, Holborow EJ. Gliadin and reticulin antibodies in child-
hood coeliac disease. Lancet. 1983; 1 (8329): 874-5.
13. Signer E, Burgin-Wolff A, Berger R, Birbaumer A, Just M. Antibodies to gliadin as a scre-
ening test for coeliac disease. A prospective study. Helv Paediatr Acta. 1979; 34 (1): 41-
52.
14. Savilahti E, Viander M, Perkkio M, Vainio E, Kalimo K, Reunala T. IgA antigliadin antibo-
dies: a marker of mucosal damage in childhood coeliac disease. Lancet. 1983; 1 (8320):
320-2.
Pruebas de laboratorio. Serología. Marcadores genéticos de riesgo 115
15. Mearin ML, Koninckx CR, Biemond I, Polanco I, Pena AS. Influence of genetic factors
on the serum levels of antigliadin antibodies in celiac disease. J Pediatr Gastroenterol
Nutr. 1984; 3 (3): 373-7.
16. Rostom A, Dube C, Cranney A, Saloojee N, Sy R, Garritty C, et al. The diagnostic accuracy
of serologic tests for celiac disease: a systematic review. Gastroenterology. 2005; 128 (4
Suppl 1): S38-46.
17. Ferfoglia G, Pulitano R, Sategna-Guidetti C. Do dietary antibodies still play a role in the
diagnosis and follow-up of coeliac disease? A comparison among different serological
tests. Panminerva Med. 1995; 37 (2): 55-9.
18. Green PH, Rostami K, Marsh MN. Diagnosis of coeliac disease. Best Pract Res Clin Gas-
troenterol. 2005; 19 (3): 389-400.
19. Burgin-Wolff A, Gaze H, Hadziselimovic F, Huber H, Lentze MJ, Nussle D, et al. Antiglia-
din and antiendomysium antibody determination for coeliac disease. Arch Dis Child.
1991; 66 (8): 941-7.
20. Agardh D. Antibodies against synthetic deamidated gliadin peptides and tissue trans-
glutaminase for the identification of childhood celiac disease. Clin Gastroenterol Hepa-
tol. 2007; 5 (11): 1276-81.
21. Seah PP, Fry L, Hoffbrand AV, Holborow EJ. Tissue antibodies in dermatitis herpetiformis
and adult coeliac disease. Lancet. 1971; 1 (7704): 834-6.
22. Rizzetto M, Doniach D. Types of 'reticulin' antibodies detected in human sera by immu-
nofluorescence. J Clin Pathol. 1973; 26 (11): 841-51.
23. Unsworth DJ, Holborow EJ. Does the reticulin binding property of cereal proteins demons-
trable in vitro have pathogenetic significance for coeliac disease? Gut. 1985; 26 (11):
1204-9.
24. Maki M, Hallstrom O, Vesikari T, Visakorpi JK. Evaluation of a serum IgA-class reticu-
lin antibody test for the detection of childhood celiac disease. J Pediatr. 1984; 105 (6):
901-5.
25. Amara W, Husebekk A. Improved method for serological testing in celiac disease--IgA
anti-endomysium antibody test: a comparison between monkey oesophagus and
human umbilical cord as substrate in indirect immunofluorescence test. Scand J Clin
Lab Invest. 1998; 58 (7): 547-54.
26. Unsworth DJ, Dias J, Walker-Smith JA. Antigliadin and antireticulin antibodies in coe-
liac disease. Lancet. 1988; 1 (8587): 705.
27. Carroccio A, Vitale G, Di Prima L, Chifari N, Napoli S, La Russa C, et al. Comparison of anti-
transglutaminase ELISAs and an anti-endomysial antibody assay in the diagnosis of
celiac disease: a prospective study. Clin Chem. 2002; 48 (9): 1546-50.
28. Lewis NR, Scott BB. Systematic review: the use of serology to exclude or diagnose coe-
liac disease (a comparison of the endomysial and tissue transglutaminase antibody
tests). Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24 (1): 47-54.
29. Rostami K, Kerckhaert JP, Tiemessen R, Meijer JW, Mulder CJ. The relationship
between anti-endomysium antibodies and villous atrophy in coeliac disease using
both monkey and human substrate. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999; 11 (4): 439-
42.
116 J.A. Garrote Adrados
30. Abrams JA, Brar P, Diamond B, Rotterdam H, Green PH. Utility in clinical practice of immu-
noglobulin a anti-tissue transglutaminase antibody for the diagnosis of celiac disea-
se. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4 (6): 726-30.
31. Akbari MR, Mohammadkhani A, Fakheri H, Javad Zahedi M, Shahbazkhani B, Nouraie
M, et al. Screening of the adult population in Iran for coeliac disease: comparison of
the tissue-transglutaminase antibody and anti-endomysial antibody tests. Eur J Gas-
troenterol Hepatol. 2006; 18 (11): 1181-6.
32. Hadithi M, von Blomberg BM, Crusius JB, Bloemena E, Kostense PJ, Meijer JW, et al. Accu-
racy of serologic tests and HLA-DQ typing for diagnosing celiac disease. Ann Intern
Med. 2007; 147 (5): 294-302.
33. Abrams JA, Diamond B, Rotterdam H, Green PH. Seronegative celiac disease: increa-
sed prevalence with lesser degrees of villous atrophy. Dig Dis Sci. 2004; 49 (4): 546-50.
34. Dickey W, Hughes DF, McMillan SA. Disappearance of endomysial antibodies in treated
celiac disease does not indicate histological recovery. Am J Gastroenterol. 2000; 95 (3):
712-4.
35. Bazzigaluppi E, Roggero P, Parma B, Brambillasca MF, Meroni F, Mora S, et al. Antibodies
to recombinant human tissue-transglutaminase in coeliac disease: diagnostic effecti-
veness and decline pattern after gluten-free diet. Dig Liver Dis. 2006; 38 (2): 98-102.
36. Reeves GE, Squance ML, Duggan AE, Murugasu RR, Wilson RJ, Wong RC, et al. Diagnos-
tic accuracy of coeliac serological tests: a prospective study. Eur J Gastroenterol Hepa-
tol. 2006; 18 (5): 493-501.
37. Vermeersch P, Geboes K, Marien G, Hoffman I, Hiele M, Bossuyt X. Diagnostic perfor-
mance of IgG anti-deamidated gliadin peptide antibody assays is comparable to IgA
anti-tTG in celiac disease. Clin Chim Acta. 2010; 411 (13-14): 931-5.
38. Volta U, Fabbri A, Parisi C, Piscaglia M, Caio G, Tovoli F, et al. Old and new serological tests
for celiac disease screening. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 4 (1): 31-5.
39. Volta U, Granito A, Parisi C, Fabbri A, Fiorini E, Piscaglia M, et al. Deamidated gliadin pep-
tide antibodies as a routine test for celiac disease: a prospective analysis. J Clin Gastro-
enterol. 2010; 44 (3): 186-90.
40. Hogen Esch CE, Csizmadia GD, van Hoogstraten IM, Schreurs MW, Mearin ML, von Blom-
berg BM. Childhood coeliac disease: towards an improved serological mass screening
strategy. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31 (7): 760-6.
41. Parizade M, Shainberg B. Positive deamidated gliadin peptide antibodies and negative
tissue transglutaminase IgA antibodies in a pediatric population: to biopsy or not to
biopsy. Clin Vaccine Immunol. 2010; 17 (5): 884-6.
42. Carroccio A, Di Prima L, Pirrone G, Scalici C, Florena AM, Gasparin M, et al. Anti-trans-
glutaminase antibody assay of the culture medium of intestinal biopsy specimens can
improve the accuracy of celiac disease diagnosis. Clin Chem. 2006; 52 (6): 1175-80.
43. Picarelli A, Di Tola M, Sabbatella L, Anania MC, Calabro A, Renzi D, et al. Usefulness of
the organ culture system in the in vitro diagnosis of coeliac disease: a multicentre study.
Scand J Gastroenterol. 2006; 41 (2): 186-90.
44. Bonamico M, Ferri M, Mariani P, Nenna R, Thanasi E, Luparia RP, et al. Serologic and gene-
tic markers of celiac disease: a sequential study in the screening of first degree relati-
ves. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006; 42 (2): 150-4.
Pruebas de laboratorio. Serología. Marcadores genéticos de riesgo 117
45. Louka AS, Sollid LM. HLA in coeliac disease: unravelling the complex genetics of a com-
plex disorder. Tissue Antigens. 2003; 61 (2): 105-17.
46. Arranz E, Garrote JA. HLA en la enfermedad celíaca. An Pediatr Contin. [Review]. 2004;
2 (3): 163-6.
47. Karell K, Louka AS, Moodie SJ, Ascher H, Clot F, Greco L, et al. Hla types in celiac disease
patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02 (DQ2) heterodimer: results from the Euro-
pean Genetics Cluster on Celiac Disease. Hum Immunol. 2003; 64 (4): 469-77.
48. Polvi A, Arranz E, Fernández-Arquero M, Collin P, Maki M, Sanz A, et al. HLA-DQ2-nega-
tive celiac disease in Finland and Spain. Hum Immunol. 1998; 59 (3): 169-75.
49. Arranz E, Tellería JJ, Sanz A, Martín JF, Alonso M, Calvo C, et al. HLA-DQA1*0501 and
DQB1*02 homozygosity and disease susceptibility in Spanish coeliac patients. Exp Clin
Immunogenet. 1997; 14 (4): 286-90.
50. Bourgey M, Calcagno G, Tinto N, Gennarelli D, Margaritte-Jeannin P, Greco L, et al. HLA
related genetic risk for coeliac disease. Gut. 2007; 56 (8): 1054-9.
51. Fernández-Arquero M, Figueredo MA, Maluenda C, de la Concha EG. HLA-linked genes
acting as additive susceptibility factors in celiac disease. Human Immunology. 1995; 42
(4): 295-300.
52. Garrote JA, Arranz E, Blanco-Quirós A. The HLA-DRB4 gene is present in half of the Spa-
nish HLA-DQ2-negative celiac patients. Immunogenetics. 2000; 51 (12): 1045-6.
53. Candore G, Lio D, Colonna Romano G, Caruso C. Pathogenesis of autoimmune diseases
associated with 8.1 ancestral haplotype: effect of multiple gene interactions. Autoim-
mun Rev. 2002; 1 (1-2): 29-35.
54. Louka AS, Moodie SJ, Karell K, Bolognesi E, Ascher H, Greco L, et al. A collaborative
European search for non-DQA1*05-DQB1*02 celiac disease loci on HLA-DR3 haplotypes:
analysis of transmission from homozygous parents. Hum Immunol. 2003; 64 (3): 350-
8.
55. Louka AS, Lie BA, Talseth B, Ascher H, Ek J, Gudjonsdottir AH, et al. Coeliac disease patients
carry conserved HLA-DR3-DQ2 haplotypes revealed by association of TNF alleles. Immu-
nogenetics. 2003; 55 (5): 339-43.
56. Woolley N, Mustalahti K, Maki M, Partanen J. Cytokine gene polymorphisms and gene-
tic association with coeliac disease in the Finnish population. Scand J Immunol. 2005;
61 (1): 51-6.
57. de la Concha EG, Fernández-Arquero M, Vigil P, Rubio A, Maluenda C, Polanco I, et al.
Celiac disease and TNF promoter polymorphisms. Hum Immunol. 2000; 61 (5):
513-7.
58. Garrote JA, Arranz E, Tellería JJ, Castro J, Calvo C, Blanco-Quirós A. TNF alpha and LT
alpha gene polymorphisms as additional markers of celiac disease susceptibility in a
DQ2-positive population. Immunogenetics. 2002; 54 (8): 551-5.
59. McManus R, Wilson AG, Mansfield J, Weir DG, Duff GW, Kelleher D. TNF2, a polymorphism
of the tumour necrosis-alpha gene promoter, is a component of the celiac disease major
histocompatibility complex haplotype. Eur J Immunol. 1996; 26 (9): 2113-8.
60. López-Vázquez A, Fuentes D, Rodrigo L, González S, Moreno M, Fernández E, et al. MHC
class I region plays a role in the development of diverse clinical forms of celiac disease
in a Saharawi population. Am J Gastroenterol. 2004; 99 (4): 662-7.
118 J.A. Garrote Adrados
119
120 G. Roy Ariño
40
Figura 1. Linfocitos interepi-
30
teliales totales.
20 Medias, rangos e intercuar-
tiles de los porcentajes de
10 LIE totales, con respecto al
total de células del epitelio
0 en los distintos subgrupos
CA DSG Prov Otras Latente Control diagnósticos. CA: celíaco
entero activo; DSG: dieta sin glu-
ten; Prov: provocación; Otras
Grupo
entero: otras enteropatías.
60
Figura 2. Subpoblación LIE
TcRγδ.
40 Medias, rangos e intercuar-
tiles del porcentaje de
20 LIETCRγδ, con respecto al
total de LIE, en los distintos
subgrupos diagnósticos. CA:
0
celíaco activo; DSG: dieta sin
CA DSG Prov Otras Latente Control
entero gluten; Prov: provocación;
Grupo
Otras entero: otras entero-
patías.
60
Figura 3. Subpoblación LIE
40
CD3– (i-NK).
Medias, rangos e intercuar-
tiles del porcentaje de LIE
20 CD3– CD7+, con respecto al
total de LIE, en los distintos
0 subgrupos diagnósticos. CA:
CA DSG Prov Otras Latente Control celíaco activo; DSG: dieta sin
entero gluten; Prov: provocación;
Otras entero: otras entero-
Grupo patías.
MARCAJES DE MEMBRANA
Figura 5. Desepitelización
del intestino, aislamiento
del compartimento epitelial
y selección de los i-LIE. La
selección de los i-LIE se basa
en la expresión del marca-
dor panleucocitario CD45
conjuntamente con un bajo
grado de dispersión de la luz
a 90º.
BIBLIOGRAFÍA
1. Bhagat G, Naiyer AJ, Shah JG, Harper J, Jabri B, Wang TC, et al. Small intestinal CD8+TCRgd+
NKG2A+ intraepithelial lymphocytes have attributes of regulatory cells in patients with
celiac disease. J Clin Invest. 2008; 118: 281-93.
2. Eiras P, Roldán E, Camarero C, Olivares F, Bootello A, Roy G. Flow cytometry description
of a novel CD3- CD7+ intraepithelial subset in human duodenal biopsies: potential diag-
nostic value in coeliac disease. Cytometry. 1998; 34: 95-102.
3. Eiras P, León F, Camarero C, Lombardía M, Roldán E, Bootello A, et al. Intestinal Intrae-
pithelial Lymphocyes contain a CD3- CD7+ subset expressing natural killer markers
and a singular pattern of adhesion molecules. Scand J Immunol. 2000; 52: 1-6.
4. Halstensen TS, Scott H, Fausa O, Brandtzaeg P. Gluten stimulation of coeliac mucosa in
vitro induces activation (CD25) of lamina propria CD4+ T cells and macrophages but
no crypt-cell hyperplasia. Scand J Immunol. 1993; 38: 581-90.
128 G. Roy Ariño
5. Marsh MN. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A mole-
cular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity ('celiac sprue').
Gastroenterology. 1992; 102: 330-54.
6. Halstensen TS. Brandtzaeg P. Activated T lymphocytes in the celiac lesion: non-proli-
ferative activation (CD25) of CD4+ alpha/beta cells in the lamina propria but prolife-
ration (Ki-67) of alpha/beta and gamma/delta cells in the epithelium. Eur J Immunol.
1993; 23: 505-10.
7. Camarero C, Eiras P, Asensio A, León F, Olivares F, Escobar H, et al. Intraepithelial lymphocy-
tes and coeliac disease: permanent changes in CD3-/CD7+ and T cell receptor gamma-
delta subsets studied by flow cytometry. Acta Paediatr. 2000; 89: 285-90.
8. Spencer J, MacDonald TT, Diss TC, Walker-Smith JA, Ciclitira PJ, Isaacson PG. Changes in
intraepithelial lymphocyte subpopulations in coeliac disease and enteropathy asso-
ciated T cell lymphoma (malignant histiocytosis of the intestine). Gut. 1989; 30: 339-46.
9. Spencer J, Isaacson PG, MacDonald TT, Thomas AJ, Walker-Smith JA. Gamma/delta T
cells and the diagnosis of coeliac disease. Clin Exp Immunol. 1991; 85: 109-13.
10. Nilssen DE, Halstensen TS, Froland SS, Fausa O, Brandtzaeg P. Distribution and phenoty-
pes of duodenal intraepithelial gamma/delta T cells in patients with various types of
primary B-cell deficiency. Clin Immunol Immunopathol. 1993; 68: 301-10.
11. Iltanen S, Rantala I, Laippala P, Holm K, Partanen J, Maki M. Expression of HSP-65 in jeju-
nal epithelial cells in patients clinically suspected of coeliac disease. Autoimmunity.
1999; 31: 125-32.
12. Nilssen DE, Aukrust P, Froland SS, Müller F, Fausa O, Halstensen TS, et al. Duodenal intra-
epithelial gamma/delta T cells and soluble CD8, neopterin, and beta 2-microglobulin
in serum of IgA-deficient subjects with or without IgG subclass deficiency. Clin Exp
Immunol. 1993; 94: 91-8.
13. Savilahti E, Arato A, Verkasalo M. Intestinal gamma/delta receptor-bearing T lymphocy-
tes in celiac disease and inflammatory bowel diseases in children. Constant increase
in celiac disease. Pediatr Res. 1990; 28: 579-81.
14. Holm K, Maki M, Savilahti E, Lipsanen V, Laippala P, Koskimies S. Intraepithelial gam-
ma delta T-cell-receptor lymphocytes and genetic susceptibility to coeliac disease. Lan-
cet. 1992; 339: 1500-3.
15. León F, Roldán E, Sánchez L, Camarero C, Bootello A, Roy G. Human small-intestinal
epithelium contains functional natural killer lymphocytes. Gastroenterology. 2003; 125:
345-56.
16. León F, Roy G. On the complexity of human CD3- Intraepithelial Lymphocytes. Gastro-
enterology. 2004; 126: 1217-9.
17. Sánchez-Muñoz LB, Santón A, Cano A, López A, Almeida J, Orfao A, et al. Flow cytometry
analysis of intestinal intraepithelial lymphocytes in the diagnosis of refractory celiac
sprue. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008; 20: 478-87.
18. León F, Eiras P, Camarero C, Roy G. Intestinal intraepithelial lymphocytes and anti-trans-
glutaminase in a screening algorithm for coeliac disease. Gut. 2002; 50: 740-2.
19. Camarero C, León F, Sánchez L, Asensio A, Roy G. Age-related variation of intraepithelial
lymphocytes subsets in normal human duodenal mucosa. Dig Dis Sci. 2007; 52: 685-91.
capítulo 9
129
130 L. Fernández Salazar
Figura 2. Bulbo duodenal con mucosa cuarteada y segunda porción de duodeno con
pliegues aplanados de una mujer de 35 años con diarrea, colesterol 119 (120-220), GOT
44 (2-38), GPT 67 (2-41), FA 124 (35-104), hierro 22 (50-150), ferritina 5,1, vitamina B12 173
(223-1.132). Anticuerpos antiTGt positivos. La biopsia demostró atrofia moderada de las
vellosidades. La clínica y anomalías analíticas se resolvieron con DSG.
biopsia del bulbo duodenal es aconsejada cada vez más y se considera clave
por distintos autores(3,4,9-11). En centros especialmente dedicados al estudio de
la EC, se ha observado que hasta el 12% de las biopsias de duodeno no permi-
ten conocer la gravedad de la lesión intestinal por diferentes motivos(12): 1)
reducción consciente o inconsciente del consumo de gluten por parte del
paciente, por lo que es importante que no se modifique la dieta hasta haber
tomado las biopsias y obtenido sangre para la serología; 2) mala orientación
de la biopsia con cortes oblicuos; 3) carácter parcheado de la lesión intesti-
nal; y 4) coexistencia de la EC con una duodenitis péptica. Hay que destacar
que se ha comunicado una mayor frecuencia de enfermedad péptica no rela-
cionada con Helicobacter pylori o antiinflamatorios entre celíacos(13).
Se han descrito diferentes patrones endoscópicos de la mucosa duodenal
en la EC en adultos y en niños(5,10). Estos signos endoscópicos (pliegues festo-
neados, fisuras, patrón en mosaico, patrón nodular, disminución del núme-
ro y altura de los pliegues, vasos visibles) pueden ser de mucha ayuda para el
endoscopista por tener una sensibilidad del 87,5% y una especificidad del
100% en el diagnóstico de EC en pacientes a los que se les hace una gas-
troscopia por diversos motivos. Estos signos endoscópicos podrían correla-
cionarse con la gravedad histológica(14). Otros autores encuentran que estos
signos tienen una sensibilidad mucho menor, aunque la especificidad y el
valor predictivo negativo son aceptables(15,16). Es evidente que las formas leves
con menor atrofia, cambios mínimos o atrofia parcheada no tienen una corre-
lación endoscópica clara(17,18), aunque hay autores que piensan que un exa-
men cuidadoso de la mucosa del duodeno puede permitir no tomar biopsias
si no hay signos endoscópicos de enfermedad celíaca(19). Creemos, junto a
otros, que si hay sospecha clínica de EC, sería un error no tomar biopsias de
duodeno aunque este tenga un aspecto endoscópico normal(6,20).
Hay diferentes técnicas que pueden hacer más precisa la endoscopia a la
hora de valorar macroscópicamente la atrofia de las vellosidades. La técnica
de inmersión consiste en llenar bulbo y duodeno de agua de forma que el
agua amplifique y permita una mejor apreciación de la mucosa. Según algu-
nos autores, la sensibilidad y especificidad de esta técnica es tan alta que
podrían evitar la toma de biopsias para valorar la recuperación de la mucosa
en situaciones de DSG(21-25). La magnificación endoscópica de alta resolución(26),
la tomografía óptica de coherencia(27), o la endomicroscopia confocal(28,29) que
permite identificar con alta sensibilidad la atrofia de vellosidades y el infil-
132 L. Fernández Salazar
• Giardiasis
• Sprue colágena
• Inmunodeficiencia común variable
• Enteropatía autoinmune
• Enteritis por radiación
• Enfermedad de Whipple
• Tuberculosis
• Sprue tropical
• Gastroenteritis eosinofílica
• Enteropatía por VIH
• Linfoma intestinal
• Síndrome de Zollinger-Ellison
• Enfermedad de Crohn
• Intolerancia a alimentos diferentes al gluten
• Déficits de folatos, cinc, vitamina B12
Sobrecarga de gluten
Las dietas de prueba con sobrecarga de gluten o la reintroducción del glu-
ten en la dieta fueron en el pasado una parte importante del diagnóstico
en niños. La sobrecarga con gluten, sin embargo, puede apoyar el diagnósti-
co en casos difíciles o dudosos como en los que no se detecta atrofia en la
136 L. Fernández Salazar
histológica con la DSG. Los pacientes con DSG experimentan mejoría clínica
y recuperan la calidad de vida de acuerdo a diferentes cuestionarios (SF-36,
EuroQol-5D, GIQLI)(60,63-65). Con la DSG, la desaparición completa de los sínto-
mas puede ocurrir en torno al 60% de los pacientes, mejorando el resto de
manera importante (33%), o discreta(66), aunque las manifestaciones extrain-
testinales pueden no mejorar(67). La calidad de vida de los pacientes asinto-
máticos, sin embargo, puede no mejorar o incluso empeorar y de ahí algunas
de las dudas en cuanto a la necesidad del screening poblacional(68). La serolo-
gía se hace negativa (primero los antiTG-t y, después, los AEm) antes de que
haya una recuperación completa de la lesión mucosa, que puede tardar
más de 1 o 2 años en desaparecer, especialmente en casos de atrofia más gra-
ve(69). Sin embargo, se ha comunicado atrofia parcial en el 60% y atrofia total
en el 10% de los celíacos después de 8 años y medio (mediana) en DSG (70).
En algún subgrupo de pacientes, tras periodos largos (10 años) con DSG la
calidad de vida puede ser inferior al de la población general(71). Aunque la
ausencia de AEm o antiTG-t no implica la recuperación completa de las vello-
sidades(72), la persistencia de AEm, una vez instaurada la DSG, sí refleja una
mala adherencia a la dieta y persistencia de daño intestinal(7).
En el momento actual, una vez instaurada la DSG no se considera nece-
saria la biopsia de duodeno para el diagnóstico, siempre que este sea claro
(clínica compatible, atrofia de vellosidades, serología positiva, HLA, respues-
ta clínica y serológica a la DSG…); sin embargo, un trabajo reciente apoya su
realización a los pacientes celíacos con el fin de verificar la recuperación de
la mucosa intestinal tras suprimir el gluten. La persistencia de la atrofia
tras 2 años de DSG en pacientes asintomáticos y, por tanto, con buen control
clínico de la EC, podría indicar la posibilidad de desarrollar en el futuro una
forma refractaria(47).
La respuesta a la DSG, que es el tercer pilar del diagnóstico de la EC, tam-
poco ha permanecido inamovible. Por un lado, la DSG puede inducir la mejo-
ría clínica en pacientes que padecen otros procesos como un síndrome de
colon irritable(73), simplemente por su efecto placebo, u otro tipo de intoleran-
cias como las alergias(74). Por otro lado, hasta hace unos años el diagnóstico
en la infancia incluía una biopsia tras retirar el gluten de la dieta para com-
probar la recuperación de la atrofia de las vellosidades; reintroduciéndose
el gluten posteriormente. Solo en los pacientes en los que reaparecía la clíni-
ca, se insistía en la supresión del gluten. Otros pacientes permanecían asin-
138 L. Fernández Salazar
BIBLIOGRAFÍA
1. Freeman HJ. Adult celiac disease and the severe "flat" small bowel biopsy lesion. Dig
Dis Sci. 2004; 49 (4): 535-45.
2. Meijer JW, Wahab PJ, Mulder CJ. Small intestinal biopsies in celiac disease: duodenal or
jejunal? Virchows Arch. 2003; 442 (2): 124-8.
3. Hopper AD, Cross SS, Sanders DS, Patchy villous atrophy in adult patients with sus-
pected gluten-sensitive enteropathy: is a multiple duodenal biopsy strategy appropria-
te? Endoscopy. 2008; 40 (3): 219-24.
4. Bonamico M, et al. Patchy villous atrophy of the duodenum in childhood celiac disea-
se. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004; 38 (2): 204-7.
5. Ravelli AM, et al. Endoscopic features of celiac disease in children. Gastrointest Endosc.
2001; 54 (6): 736-42.
6. Lee SK, Green PH. Endoscopy in celiac disease. Curr Opin Gastroenterol. 2005; 21 (5): 589-94.
Endoscopia y otros procedimientos diagnósticos 139
7. Green PH, Cellier C. Celiac disease. N Engl J Med. 2007; 357 (17): 1731-43.
8. Ravelli A, et al. Variability of histologic lesions in relation to biopsy site in gluten-sen-
sitive enteropathy. Am J Gastroenterol. 2005; 100 (1): 177-85.
9. Vogelsang H, et al. Diagnostic duodenal bulb biopsy in celiac disease. Endoscopy. 2001;
33 (4): 336-40.
10. Brocchi E, et al. Endoscopic markers in adult coeliac disease. Dig Liver Dis. 2002; 34 (3):
177-82.
11. Bonamico M, et al. Duodenal bulb biopsies in celiac disease: a multicenter study. J Pediatr
Gastroenterol Nutr. 2008; 47 (5): 618-22.
12. Collin P, et al. Antiendomysial and antihuman recombinant tissue transglutaminase
antibodies in the diagnosis of coeliac disease: a biopsy-proven European multicentre
study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005; 17 (1): 85-91.
13. Levine A, et al. Celiac-associated peptic disease at upper endoscopy: how common is
it? Scand J Gastroenterol. 2009; 44 (12): 1424-8.
14. Savas N, et al. Correlation of clinical and histopathological with endoscopic findings of
celiac disease in the Turkish population. Dig Dis Sci. 2007; 52 (5): 1299-303.
15. Dickey W, Hughes D. Disappointing sensitivity of endoscopic markers for villous atrophy
in a high-risk population: implications for celiac disease diagnosis during routine endos-
copy. Am J Gastroenterol. 2001; 96 (7): 2126-8.
16. Oxentenko AS, et al. The insensitivity of endoscopic markers in celiac disease. Am J Gas-
troenterol. 2002; 97 (4): 933-8.
17. Dickey W, Hughes D. Prevalence of celiac disease and its endoscopic markers among
patients having routine upper gastrointestinal endoscopy. Am J Gastroenterol. 1999;
94 (8): 2182-6.
18. Brocchi E, et al. Endoscopic demonstration of loss of duodenal folds in the diagnosis of
celiac disease. N Engl J Med. 1988; 319 (12): 741-4.
19. Emami MH, Karimi S, Nemati A. Do endoscopic markers still play a role in the diagno-
sis of celiac disease? Indian J Gastroenterol. 2008; 27 (5): 183-5.
20. Riestra S, et al. Usefulness of duodenal biopsy during routine upper gastrointesti-
nal endoscopy for diagnosis of celiac disease. World J Gastroenterol. 2006; 12 (31):
5028-32.
21. Cammarota G, et al. A highly accurate method for monitoring histological recovery in
patients with celiac disease on a gluten-free diet using an endoscopic approach that
avoids the need for biopsy: a double-center study. Endoscopy. 2007; 39 (1): 46-51.
22. Cammarota G, et al. Role of the "immersion technique" in diagnosing celiac disease
with villous atrophy limited to the duodenal bulb. J Clin Gastroenterol. 2007; 41 (6): 571-
5.
23. Cammarota G, et al. Reliability of the "immersion technique" during routine upper
endoscopy for detection of abnormalities of duodenal villi in patients with dyspep-
sia. Gastrointest Endosc. 2004; 60 (2): 223-8.
24. Cammarota G, et al. High accuracy and cost-effectiveness of a biopsy-avoiding endos-
copic approach in diagnosing coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 23 (1):
61-9.
140 L. Fernández Salazar
25. Gasbarrini A, et al. Lack of endoscopic visualization of intestinal villi with the "immersion
technique" in overt atrophic celiac disease. Gastrointest Endosc. 2003; 57 (3): 348-51.
26. Cammarota G, et al. Direct visualization of intestinal villi by high-resolution magnif-
ying upper endoscopy: a validation study. Gastrointest Endosc. 2004; 60 (5): 732-8.
27. Masci E, et al. Pilot study on the correlation of optical coherence tomography with histo-
logy in celiac disease and normal subjects. J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22 (12): 2256-60.
28. Trovato C, et al. Celiac disease: in vivo diagnosis by confocal endomicroscopy. Gastroin-
test Endosc. 2007; 65 (7): 1096-9.
29. Zambelli A, et al. Confocal laser endomicroscopy in celiac disease: description of fin-
dings in two cases. Endoscopy. 2007; 39 (11): 1018-20.
30. Günther U, Daum S, Heller F, Schumann M, Loddenkemper C, Grünbaum M, et al. Diagnos-
tic value of confocal endomicroscopy in celiac disease. Endoscopy. 2010; 42 (3): 197-202.
31. Niveloni S, et al. Usefulness of videoduodenoscopy and vital dye staining as indicators
of mucosal atrophy of celiac disease: assessment of interobserver agreement. Gastroin-
test Endosc. 1998; 47 (3): 223-9.
32. Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time
for a standardized report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999;
11 (10): 1185-94.
33. Corazza GR, Villanacci V. Coeliac disease. J Clin Pathol. 2005; 58 (6): 573-4.
34. Collin P, Wahab PJ, Murray JA. Intraepithelial lymphocytes and coeliac disease. Best Pract
Res Clin Gastroenterol. 2005; 19 (3): 341-50.
35. Rostami K, et al. The relationship between anti-endomysium antibodies and villous
atrophy in coeliac disease using both monkey and human substrate. Eur J Gastroente-
rol Hepatol 1999; 11 (4): 439-42.
36. Mahadeva S, Wyatt JI, Howdle PD. Is a raised intraepithelial lymphocyte count with nor-
mal duodenal villous architecture clinically relevant? J Clin Pathol. 2002; 55 (6): 424-8.
37. Babbin BA, Crawford K, Sitaraman SV, Malabsorption work-up: utility of small bowel
biopsy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4(10): 1193-8.
38. Kaukinen K, et al. Celiac disease without villous atrophy: revision of criteria called for.
Dig Dis Sci. 2001; 46 (4): 879-87.
39. Esteve M, et al. Spectrum of gluten-sensitive enteropathy in first-degree relatives of
patients with coeliac disease: clinical relevance of lymphocytic enteritis. Gut. 2006;
55 (12): 1739-45.
40. Malamut G, Matysiak-Budnik T, Grosdider E, Jais JP, Morales E, Damotte D, et al. Adult
celiac disease with severe or partial villous atrophy: a comparative study. Gastroente-
rol Clin Biol. 2008; 32 (3): 236-42.
41. Biagi F, et al. The prevalence and the causes of minimal intestinal lesions in patients
complaining of symptoms suggestive of enteropathy: a follow-up study. J Clin Pathol.
2008; 61 (10): 1116-8.
42. Hill PG, Holmes GK. Coeliac disease: a biopsy is not always necessary for diagnosis. Ali-
ment Pharmacol Ther. 2008; 27 (7): 572-7.
43. Vivas S, et al. Duodenal biopsy may be avoided when high transglutaminase anti-
body titers are present. World J Gastroenterol. 2009; 15 (38): 4775-80.
Endoscopia y otros procedimientos diagnósticos 141
44. Rondonotti E, et al. Video capsule enteroscopy in the diagnosis of celiac disease: a mul-
ticenter study. Am J Gastroenterol. 2007; 102 (8): 1624-31.
45. Hopper AD, et al. Capsule endoscopy: an alternative to duodenal biopsy for the recog-
nition of villous atrophy in coeliac disease? Dig Liver Dis. 2007; 39 (2): 140-5.
46. Biagi F, et al. Video capsule endoscopy and histology for small-bowel mucosa evalua-
tion: a comparison performed by blinded observers. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;
4 (8): 998-1003.
47. Kaukinen K, et al. Persistent small bowel mucosal villous atrophy without symptoms
in coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther. 2007; 25 (10): 1237-45.
48. Fry LC, et al. Utility of double-balloon enteroscopy for the evaluation of malabsorption.
Dig Dis. 2008; 26 (2): 134-9.
49. Koskinen O, Collin P, Lindfors K, Laurila K, Mäki M, Kaukinen K. Usefulness of small-bowel
mucosal transglutaminase-2 specific autoantibody deposits in the diagnosis and follow-
up of celiac disease. J Clin Gastroenterol. 2010; 44 (7): 483-8.
50. Salmi TT, et al. Immunoglobulin A autoantibodies against transglutaminase 2 in the
small intestinal mucosa predict forthcoming coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther.
2006; 24 (3): 541-52.
51. Salmi TT, et al. Endomysial antibody-negative coeliac disease: clinical characteristics
and intestinal autoantibody deposits. Gut. 2006; 55 (12): 1746-53.
52. Wahnschaffe U, et al. Celiac disease-like abnormalities in a subgroup of patients with
irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2001; 121 (6): 1329-38.
53. Burgin-Wolff A, et al. Antibodies against human tissue transglutaminase and endomysium
in diagnosing and monitoring coeliac disease. Scand J Gastroenterol. 2002; 37 (6): 685-91.
54. Kaukinen K, et al. Small-bowel mucosal inflammation in reticulin or gliadin antibody-
positive patients without villous atrophy. Scand J Gastroenterol. 1998; 33 (9): 944-9.
55. Kaukinen K, et al. Small-bowel mucosal transglutaminase 2-specific IgA deposits in
coeliac disease without villous atrophy: a prospective and randomized clinical study.
Scand J Gastroenterol. 2005; 40 (5): 564-72.
56. Picarelli A, et al. Gluten-sensitive disease with mild enteropathy. Gastroenterology. 1996;
111 (3): 608-16.
57. Wahab PJ, et al. Gluten challenge in borderline gluten-sensitive enteropathy. Am J Gas-
troenterol. 2001; 96 (5): 1464-9.
58. Ciacci C, et al. Long-term follow-up of celiac adults on gluten-free diet: prevalence and
correlates of intestinal damage. Digestion. 2002; 66 (3): 178-85.
59. Fabiani E, et al. Compliance with gluten-free diet in adolescents with screening-detec-
ted celiac disease: a 5-year follow-up study. J Pediatr. 2000; 136 (6): 841-3.
60. Casellas F, López Vivancos J, Malagelada JR, Perceived health status in celiac disease.
Rev Esp Enferm Dig. 2005; 97 (11): 794-804.
61. Hopper AD, et al. Adult coeliac disease. BMJ. 2007; 335 (7619): 558-62.
62. Dewar DH, Ciclitira PJ. Clinical features and diagnosis of celiac disease. Gastroentero-
logy. 2005; 128 (4 Suppl 1): S19-24.
63. Cranney A, et al. Consequences of testing for celiac disease. Gastroenterology. 2005;
128 (4 Suppl 1): S109-20.
142 L. Fernández Salazar
64. Green PHR, et al. Characteristics of adult celiac disease in the USA: results of a natio-
nal survey. Am J Gastroenterol. 2001; 96 (1): 126-31.
65. Casellas F, et al. Factors that impact health-related quality of life in adults with celiac
disease: A multicenter study. World J Gastroenterol. 2008; 14 (1): 46-52.
66. Casellas F, López Vivancos J, Malagelada JR. Current epidemiology and accessibility to
diet compliance in adult celiac disease. Rev Esp Enferm Dig. 2006; 98 (6): 408-19.
67. Hernández L, Green PH. Extraintestinal manifestations of celiac disease. Curr Gastro-
enterol Rep. 2006; 8 (5): 383-9.
68. Ukkola A, Mäki M, Kurppa K, Collin P, Huhtala H, Kekkonen L, et al. Diet improves per-
ception of health and well-being in symptomatic, but not asymptomatic, patients with
celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; 9 (2): 118-23.
69. Krauss N, Schuppan D. Monitoring nonresponsive patients who have celiac disease.
Gastrointest Endosc Clin N Am. 2006; 16 (2): 317-27.
70. Lee SK, et al. Duodenal histology in patients with celiac disease after treatment with a
gluten-free diet. Gastrointest Endosc. 2003; 57 (2): 187-91.
71. Hallert C, et al. Quality of life of adult coeliac patients treated for 10 years. Scand J Gas-
troenterol. 1998; 33 (9): 933-8.
72. Kaukinen K, et al. IgA-class transglutaminase antibodies in evaluating the efficacy of
gluten-free diet in coeliac disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002; 14 (3): 311-5.
73. Usai P, et al. Effect of gluten-free diet and co-morbidity of irritable bowel syndrome-
type symptoms on health-related quality of life in adult coeliac patients. Dig Liver Dis.
2007; 39 (9): 824-8.
74. Kaukinen K, et al. Intolerance to cereals is not specific for coeliac disease. Scand J Gas-
troenterol. 2000; 35 (9): 942-6.
75. Matysiak-Budnik T, et al. Long-term follow-up of 61 coeliac patients diagnosed in childho-
od: evolution toward latency is possible on a normal diet. Gut. 2007; 56 (10): 1379-86.
76. Akobeng AK, Thomas AG. Systematic review: tolerable amount of gluten for people
with coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27 (11): 1044-52.
77. Hopman EG, et al. Gluten tolerance in adult patients with celiac disease 20 years after
diagnosis? Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008; 20 (5): 423-9.
78. Viljamaa M, et al. Is coeliac disease screening in risk groups justified? A fourteen-year
follow-up with special focus on compliance and quality of life. Aliment Pharmacol Ther.
2005; 22 (4): 317-24.
79. Mustalahti K, et al. Gluten-free diet and quality of life in patients with screen-detec-
ted celiac disease. Eff Clin Pract. 2002; 5 (3): 105-13.
80. Johnston SD, Rodgers C, Watson RG. Quality of life in screen-detected and typical coe-
liac disease and the effect of excluding dietary gluten. Eur J Gastroenterol Hepatol.
2004; 16 (12): 1281-6.
81. Freeman HJ. Collagenous colitis as the presenting feature of biopsy-defined celiac dise-
ase. J Clin Gastroenterol. 2004; 38 (8): 664-8.
82. Freeman HJ. Pancreatic endocrine and exocrine changes in celiac disease. World J Gas-
troenterol. 2007; 13 (47): 6344-6.
capítulo 10
143
144
Clínica sugerente&
Serología
positiva negativa
Figura 1. Protocolo de actuación frente a la sospecha clínica de enfermedad celíaca (EC). ESG: enteropatía sensible al gluten.
Desde un punto de vista estricto, solo en algunos casos se cumplen los criterios aceptados de enfermedad celíaca, por lo que
sería más correcto emplear esta denominación. Llamadas, ver texto.
J.A. Garrote Adrados, L. Fernández Salazar
Protocolos de diagnóstico. Cribado de enfermedad celíaca y grupos de riesgo 145
Cribado poblacional
Vigilancia Biopsia
Grupo de riesgo
Vigilancia Biopsia
(serología periódica)
BIBLIOGRAFÍA
1. Catassi C, Fasano A. Celiac disease diagnosis: simple rules are better than complicated
algorithms. Am J Med. 2010; 123 (8): 691-3.
2. Catassi C, et al. Detection of Celiac disease in primary care: a multicenter case-fin-
ding study in North America. Am J Gastroenterol. 2007; 102 (7): 1454-60.
3. Catassi C, et al. Coeliac disease in the year 2000: exploring the iceberg. Lancet. 1994;
343 (8891): 200-3.
4. Collin P, et al. High incidence and prevalence of adult coeliac disease. Augmented diag-
nostic approach. Scand J Gastroenterol. 1997; 32 (11): 1129-33.
5. Garcia Novo MD, et al. Prevalence of celiac disease in apparently healthy blood donors
in the autonomous community of Madrid. Rev Esp Enferm Dig. 2007; 99 (6): 337-42.
6. Hovell CJ, et al. High prevalence of coeliac disease in a population-based study from
Western Australia: a case for screening? Med J Aust. 2001; 175 (5): 247-50.
7. Rampertab SD, et al. Trends in the presentation of celiac disease. Am J Med. 2006; 119
(4): 355 e9-14.
8. Riestra S, et al. Prevalence of Coeliac disease in the general population of northern
Spain. Strategies of serologic screening. Scand J Gastroenterol. 2000; 35 (4): 398-402.
9. Rostami K, et al. High prevalence of celiac disease in apparently healthy blood donors
suggests a high prevalence of undiagnosed celiac disease in the Dutch population.
Scand J Gastroenterol. 1999; 34 (3): 276-9.
10. Sanders DS, et al. A primary care cross-sectional study of undiagnosed adult coeliac
disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003; 15 (4): 407-13.
11. Bardella MT, et al. Serological markers for coeliac disease: is it time to change? Dig Liver
Dis. 2001; 33 (5): 426-31.
Protocolos de diagnóstico. Cribado de enfermedad celíaca y grupos de riesgo 153
12. Hill ID. What are the sensitivity and specificity of serologic tests for celiac disease? Do
sensitivity and specificity vary in different populations? Gastroenterology. 2005; 128 (4
Suppl 1): S25-32.
13. Rostami K, et al. Sensitivity of antiendomysium and antigliadin antibodies in untreated
celiac disease: disappointing in clinical practice. Am J Gastroenterol. 1999; 94 (4): 888-94.
14. Rostom A, et al. The diagnostic accuracy of serologic tests for celiac disease: a systema-
tic review. Gastroenterology. 2005; 128 (4 Suppl 1): S38-46.
15. Esteve M, et al. Spectrum of gluten-sensitive enteropathy in first-degree relatives of
patients with coeliac disease: clinical relevance of lymphocytic enteritis. Gut. 2006;
55 (12): 1739-45.
16. Rostami K, et al. The relationship between anti-endomysium antibodies and villous
atrophy in coeliac disease using both monkey and human substrate. Eur J Gastroente-
rol Hepatol. 1999; 11 (4): 439-42.
17. Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti GM. Prevalence of antitissue transglutaminase anti-
bodies in different degrees of intestinal damage in celiac disease. J Clin Gastroenterol.
2003; 36 (3): 219-21.
18. Goldberg D, et al. Screening for celiac disease in family members: is follow-up testing
necessary? Dig Dis Sci. 2007; 52 (4): 1082-6.
19. Dieterich W, et al. Autoantibodies to tissue transglutaminase as predictors of celiac
disease. Gastroenterology. 1998; 115 (6): 1317-21.
20. Dorn SD, Matchar DB. Cost-effectiveness Analysis of Strategies for Diagnosing Celiac
Disease. Dig Dis Sci. 2008; 53 (3): 680-8.
21. Gómez JC, et al. Value of a screening algorithm for celiac disease using tissue transglu-
taminase antibodies as first level in a population-based study. Am J Gastroenterol. 2002;
97 (11): 2785-90.
22. Reeves GE, et al. Diagnostic accuracy of coeliac serological tests: a prospective study.
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006; 18 (5): 493-501.
23. Farre C, et al. Serological markers and HLA-DQ2 haplotype among first-degree relati-
ves of celiac patients. Catalonian Coeliac Disease Study Group. Dig Dis Sci. 1999; 44 (11):
2344-9.
24. Mulder CJ, Cellier C. Coeliac disease: changing views. Best Pract Res Clin Gastroenterol.
2005; 19 (3): 313-21.
25. Johnston SD, Rodgers C, Watson RG. Quality of life in screen-detected and typical coe-
liac disease and the effect of excluding dietary gluten. Eur J Gastroenterol Hepatol.
2004; 16 (12): 1281-6.
26. Ukkola A, Mäki M, Kurppa K, Collin P, Huhtala H, Kekkonen L, et al. Diet improves per-
ception of health and well-being in symptomatic, but not asymptomatic, patients with
celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; 9 (2): 118-23.
27. Viljamaa M, et al. Is coeliac disease screening in risk groups justified? A fourteen-year
follow-up with special focus on compliance and quality of life. Aliment Pharmacol Ther.
2005; 22 (4): 317-24.
28. Mustalahti K, et al. Gluten-free diet and quality of life in patients with screen-detec-
ted celiac disease. Eff Clin Pract. 2002; 5 (3): 105-13.
154 J.A. Garrote Adrados, L. Fernández Salazar
29. Corrao G, et al. Mortality in patients with coeliac disease and their relatives: a cohort
study. Lancet. 2001; 358 (9279): 356-61.
30. Cranney A, et al. Consequences of testing for celiac disease. Gastroenterology. 2005;
128 (4 Suppl 1): S109-20.
31. Mearin ML, et al. European multi-centre study on coeliac disease and non-Hodgkin
lymphoma. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006; 18 (2): 187-94.
32. Ransford RA, et al. A controlled, prospective screening study of celiac disease presen-
ting as iron deficiency anemia. J Clin Gastroenterol. 2002; 35 (3): 228-33.
33. Catassi C, et al. Risk of non-Hodgkin lymphoma in celiac disease. JAMA. 2002; 287 (11):
1413-9.
34. Evans KE, McAllister R, Sanders DS. Should we screen for coeliac disease? No. BMJ. 2009;
339: b3674.
35. Fasano A. Should we screen for coeliac disease? Yes. BMJ. 2009; 339: b3592.
36. Bardella MT, et al. Searching for coeliac disease in patients with non-alcoholic fatty liver
disease. Dig Liver Dis. 2004; 36 (5): 333-6.
37. Collin P, Should adults be screened for celiac disease? What are the benefits and harms
of screening? Gastroenterology. 2005; 128 (4 Suppl 1): S104-8.
38. Dickey W, Hughes D. Disappointing sensitivity of endoscopic markers for villous atrophy
in a high-risk population: implications for celiac disease diagnosis during routine endos-
copy. Am J Gastroenterol. 2001; 96 (7): 2126-8.
39. Hadjivassiliou M, et al. Neuropathy associated with gluten sensitivity. J Neurol Neu-
rosurg Psychiatry. 2006; 77 (11): 1262-6.
40. Lenhardt A, et al. Role of human-tissue transglutaminase IgG and anti-gliadin IgG anti-
bodies in the diagnosis of coeliac disease in patients with selective immunoglobulin
A deficiency. Dig Liver Dis. 2004; 36 (11): 730-4.
41. Lo Iacono O, et al. Anti-tissue transglutaminase antibodies in patients with abnormal
liver tests: is it always coeliac disease? Am J Gastroenterol. 2005; 100 (11): 2472-7.
42. Shamaly H, et al. Tissue transglutaminase antibodies are a useful serological marker
for the diagnosis of celiac disease in patients with Down syndrome. J Pediatr Gastro-
enterol Nutr. 2007; 44 (5): 583-6.
43. Talal AH, et al. Celiac disease in an adult population with insulin-dependent diabetes
mellitus: use of endomysial antibody testing. Am J Gastroenterol. 1997; 92 (8): 1280-4.
44. Villalta D, et al. High prevalence of celiac disease in autoimmune hepatitis detected by
anti-tissue tranglutaminase autoantibodies. J Clin Lab Anal. 2005; 19 (1): 6-10.
45. Howard MR, et al. A prospective study of the prevalence of undiagnosed coeliac dise-
ase in laboratory defined iron and folate deficiency. J Clin Pathol. 2002; 55 (10): 754-7.
46. Riestra S, et al. Usefulness of duodenal biopsy during routine upper gastrointestinal
endoscopy for diagnosis of celiac disease. World J Gastroenterol. 2006; 12 (31): 5028-32.
47. Vjero K, et al. Defining a proper setting for endoscopy in coeliac disease. Eur J Gastro-
enterol Hepatol. 2003; 15 (6): 675-8.
48. Harewood GC, Holub JL, Lieberman DA, Variation in small bowel biopsy performance
among diverse endoscopy settings: results from a national endoscopic database. Am
J Gastroenterol. 2004; 99 (9): 1790-4.
Protocolos de diagnóstico. Cribado de enfermedad celíaca y grupos de riesgo 155
49. Logan RF, et al. Mortality in celiac disease. Gastroenterology. 1989; 97 (2): 265-71.
50. Viljamaa M, et al. Malignancies and mortality in patients with coeliac disease and der-
matitis herpetiformis: 30-year population-based study. Dig Liver Dis. 2006; 38 (6): 374-
80.
51. Freeman HJ. Pancreatic endocrine and exocrine changes in celiac disease. World J Gas-
troenterol. 2007; 13 (47): 6344-6.
52. Silano M, et al. Delayed diagnosis of coeliac disease increases cancer risk. BMC Gastro-
enterol. 2007; 7: 8.
53. Silano M, et al. Effect of a Gluten-free Diet on the Risk of Enteropathy-associated T-cell
Lymphoma in Celiac Disease. Dig Dis Sci. 2008; 53 (4): 972-6.
54. Ch'ng CL, Jones MK, Kingham JG. Celiac disease and autoimmune thyroid disease. Clin
Med Res. 2007; 5 (3): 184-92.
55. Anderson LA, et al. Malignancy and mortality in a population-based cohort of patients
with coeliac disease or "gluten sensitivity". World J Gastroenterol. 2007; 13 (1): 146-51.
56. Wei L, et al. The association between coeliac disease and cardiovascular disease. Ali-
ment Pharmacol Ther. 2008; 27 (6): 514-9.
57. Mustalahti K, et al. Osteopenia in patients with clinically silent coeliac disease warrants
screening. Lancet. 1999; 354 (9180): 744-5.
58. Vásquez H, et al. Risk of fractures in celiac disease patients: a cross-sectional, case-con-
trol study. Am J Gastroenterol. 2000; 95 (1): 183-9.
59. Krauss N, Schuppan D. Monitoring nonresponsive patients who have celiac disease.
Gastrointest Endosc Clin N Am. 2006; 16 (2): 317-27.
60. Polanco Allúe I, Arranz Leirado M. Protocolo de prevención secundaria de la enferme-
dad celíaca. Servicio de Prevención de la Enfermedad. Instituto de Salud Pública. Direc-
ción General de Salud Pública y Alimentación. Comunidad de Madrid, 2006.
capítulo 11
157
158
Familia Graminae
Prolaminas
Gliadinas (monómeros) Gluteninas (agregados)
Trigo ω-gliadinas α-,β-gliadinas γ-gliadinas LMW-glu HMW-glu
pobres en S ricas en S
Cebada C- hordeínas – γ-hordeínas B-hordeínas D-hordeínas
Centeno ω-secalinas – γ-secalinas LMW- HMW-
secalinas secalinas
HS
Figura 3. Esquema de las
S-RICH PROLAMIN: γ-type Gliadin estructuras de HMW-glute-
12 125 276 ninas, y prolaminas ricas en
PQQPFPQ 1 2 3 4/5 6 7 8
azufre y pobres en azufre.
Las líneas conectoras 1 a 8
indican puentes disultfuro
entre cisteínas. Mientras que
S-POOR PROLAMIN: ω-Gliadin
SH indica posiciones de resi-
13 251 261 duos de cisteína.
PQQPFPQQ Tomado de Shewry P, Hal-
ford N. J Exp Botany 2002.
Los trabajos originales del grupo del Dr. L. Sollid (Oslo) a comienzos de la
década del ‘90, permitieron demostrar la especificidad de los linfocitos T de
la lámina propia de la mucosa intestinal celíaca y, por lo tanto, la participa-
ción de la respuesta adaptativa, donde el elemento de mayor susceptibilidad
encontrado hasta el presente (el alelo HLA) juega un papel determinante
en la patogenia. La obtención de clones a partir de los linfocitos T aislados de
la mucosa intestinal permitió obtener un análisis detallado de los péptidos
que se unen a las moléculas HLA-DQ2/DQ8. En conjunto, la información obte-
nida permitió definir el mecanismo de patogenia con un grado de detalle tal
vez mayor al conocido para otras patologías de base inmune (aspecto que es
desarrollado en el capítulo 13).
Los estudios moleculares y celulares que siguieron permitieron estable-
cer una hipótesis en la que existiría solo un reducido número de secuencias
tóxicas(14,26-28). Por otro lado, el hallazgo de la transglutaminasa 2 ha permiti-
do entender algunos pasos clave en el desencadenamiento de la patología y,
adicionalmente, ha incrementando los criterios de selección en los algorit-
mos de predicción de secuencias tóxicas(29).
Más recientemente, el análisis de eventos tempranos que ocurren al incu-
bar péptidos de gliadinas con piezas de biopsia intestinal mostró que exis-
168 F.G. Chirdo
Glia-α-9 PFPQPQLPY
Glia-α-2 PQPQLPYPQ
Glia-α-20 FRPQQPYPQ Glia-α-9 QGSFQPSQQ
S R Q1 NR1 Q2 NR2
BIBLIOGRAFÍA
1. Shewry PR, Halford NG. Cereal seed storage proteins: structures, properties and role in
grain utilization. J Exp Botany. 2002; 53 (370): 947-58.
2. Shewry PR, Tatham AS. The prolamin storage proteins of cereal seeds: structure and
evolution. Biochem J. 1990; 267: 1-12.
3. Bushuk W, Zillman RR. Wheat cultivar identification by gliadin electrophoregrams. Can
J Plant Sci. 1978; 58: 505-15.
4. Shewry PR, Parmar S, Field JM. Two-dimensional electrophoresis of cereal prola-
mins: applications to biochemical and genetic analyses. Electrophoresis. 1988; 9
(11): 727-37.
5. Kasarda DD, Okita TW, Bernardin JE, Baecker PA, Nimmo CC, Lew EJ, et al. Nucleic acid
(cDNA) and amino acid sequences of α-type gliadins from wheat (Triticum aestivum).
Proc Natl Acad Sci (USA). 1984; 81: 4712-6.
Proteínas tóxicas de los cereales 169
6. Kasarda DD, Autran JC, Lew EJ, Nimmo CC, Shewry PR. N-terminal amino acid sequen-
ces of ω-gliadins and ω-secalins. Implications for the evolution of prolamin genes. Bio-
chim Biophys Acta. 1983; 747: 138-50.
7. Tatham AS, Miflin BJ, Shewry PR. The beta-turn conformation in wheat gluten proteins:
relationships to gluten elasticity. Cereal Chem. 1985; 62: 405-12.
8. Schofield JD, Bottomley RC, Timms MF, Booth MR. The effect of heat on wheat gluten
and the involvement of sulphydryl-disulphide interchange reactions. J Cereal Sci. 1983;
1: 241-53.
9. Andrews JL, Skerritt JH. Quality-related epitopes of High Mr. subunits of wheat glute-
nin. J Cereal Sci. 1994; 19: 219-29.
10. Goldsbrough AP, Bulleid NJ, Freedman RB, Flavell RB. Conformational differences bet-
ween two wheat HMW-glutenin subunits are due to a short region containing six ami-
no acid differences. Biochem J. 1989; 263: 837-42.
11. Skerritt JH, Hill AS. Enzyme immunoassay for determination of gluten in foods. J Assoc
Off Anal Chem. 1991; 74: 257-64.
12. Chirdo FG, Fossati CA, Añón MC. Fractionation of wheat, barley and rye prolamins by
cation-exchange FPLC. J Agric Food Chem. 1994; 42: 2460-5.
13. Shimoni Y, Blechl AE, Anderson OD, Galili G. A recombinant protein of two high mole-
cular weight glutenins alters gluten polymer formation in transgenic wheat. J Biol
Chem. 1997; 272 (24): 15488-9.
14. Arentz-Hansen H, Korner R, Molberg O, Quarsten H, Vader W, Kooy Y, et al. The intesti-
nal T cell response to alfa gliadin in adult celiac disease is focused on a single deami-
dated glutemine targeted by tissue transglutaminase. J Exp Med. 2000; 191: 603- 12.
15. Arentz-Hansen EH, McAdam SN, Molberg O, Kristiansen C, Sollid LM. Production of a
panel of recombinant gliadins for the characterisation of T cell reactivity in coeliac dise-
ase. Gut. 2000; 46: 46-51.
16. Festenstein GN, Hay FC, Shewry PR. Immunochemical relationships of the prolamin
storage proteins of barley, wheat, rye and oats. Biochim Biophys Acta. 1987; 912: 371-83.
17. Brett GM, Mills EN, Parmar S, Tatham AS, Shewry PR, Morgan MR. Monoclonal antibo-
dies that recognize the repeat motif of the S-poor prolamins. J. Cereal Scin. 1990; 12:
245-55.
18- Ellis HJ, Doyle AP, Wieser H, Sturgess RP, Day P, Ciclitira PJ. Measurement of gluten using
a monoclonal antibody to a sequenced peptide of alpha-gliadin from the coeliac-acti-
vating domain I. J Biochem Biophys Methods. 1994; 28 (1): 77-82.
19- Chirdo FG, Añón MC, Fossati CA. Development of high sensitive enzyme immunoassays
for gliadin quantification using the streptavidin-biotin amplification system. Food Agric
Immunol. 1998; 10 (2): 143-55.
20. Sánchez D, Tucková L, Burkhard M, Plicka J, Mothes T, Hoffmanová I, et al. Specificity
analysis of anti-gliadin mouse monoclonal antibodies used for detection of gliadin
in food for gluten-free diet. J Agric Food Chem. 2007; 4; 55 (7): 2627-32.
21. Valdés I, García E, Llorente M, Méndez E. Innovative approach to low-level gluten deter-
mination in foods using a novel sandwich enzyme-linked immunosorbent assay pro-
tocol. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003; 15 (5): 465-74.
170 F.G. Chirdo
171
172 J.A. Garrote Adrados, D. Bernardo Ordíz
BIBLIOGRAFÍA
1. Greco L, Romino R, Coto I, Di Cosmo N, Percopo S, Maglio M, et al. The first large popu-
lation based twin study of coeliac disease. Gut. 2002; 50 (5): 624-8.
2. King AL, Ciclitira PJ. Celiac disease: strongly heritable, oligogenic, but genetically com-
plex. Mol Genet Metab. 2000; 71 (1-2): 70-5.
3. Sollid LM. Coeliac disease: dissecting a complex inflammatory disorder. Nat Rev Immu-
nol. 2002; 2 (9): 647-55.
4. MIM ID #212750; CELIAC DISEASE; CD [database on the Internet]. Online Mendelian
Inheritance in Man (OMIM). NCBI. Johns Hopkins University. [cited 09/12/2010]. Avai-
lable from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/212750.
5. Haimila K, Smedberg T, Mustalahti K, Maki M, Partanen J, Holopainen P. Genetic asso-
ciation of coeliac disease susceptibility to polymorphisms in the ICOS gene on chro-
mosome 2q33. Genes Immun. 2004; 5 (2): 85-92.
6. Holopainen P, Arvas M, Sistonen P, Mustalahti K, Collin P, Maki M, et al. CD28/CTLA4
gene region on chromosome 2q33 confers genetic susceptibility to celiac disease. A lin-
kage and family-based association study. Tissue Antigens. 1999; 53 (5): 470-5.
176 J.A. Garrote Adrados, D. Bernardo Ordíz
7. Holopainen PM, Partanen JA. Technical note: linkage disequilibrium and disease-
associated CTLA4 gene polymorphisms. J Immunol. 2001; 167 (5): 2457-8.
8. Popat S, Hearle N, Hogberg L, Braegger CP, O'Donoghue D, Falth-Magnusson K, et al.
Variation in the CTLA4/CD28 gene region confers an increased risk of coeliac disease.
Ann Hum Genet. 2002; 66 (Pt 2): 125-37.
9. Popat S, Hearle N, Wixey J, Hogberg L, Bevan S, Lim W, et al. Analysis of the CTLA4 gene
in Swedish coeliac disease patients. Scand J Gastroenterol. 2002; 37 (1): 28-31.
10. Rioux JD, Karinen H, Kocher K, McMahon SG, Karkkainen P, Janatuinen E, et al. Genome-
wide search and association studies in a Finnish celiac disease population: Identifica-
tion of a novel locus and replication of the HLA and CTLA4 loci. Am J Med Genet A. 2004;
130 (4): 345-50.
11. Babron MC, Nilsson S, Adamovic S, Naluai AT, Wahlstrom J, Ascher H, et al. Meta and
pooled analysis of European coeliac disease data. Eur J Hum Genet. 2003; 11 (11): 828-
34.
12. Monsuur AJ, de Bakker PI, Alizadeh BZ, Zhernakova A, Bevova MR, Strengman E, et al.
Myosin IXB variant increases the risk of celiac disease and points toward a primary
intestinal barrier defect. Nat Genet. 2005; 37 (12): 1341-4.
13. Capilla A, Donat E, Planelles D, Espinos C, Ribes-Koninckx C, Palau F. Genetic analyses of
celiac disease in a Spanish population confirm association with CELIAC3 but not with
CELIAC4. Tissue Antigens. 2007; 70 (4): 324-9.
14. Núñez C, Márquez A, Varade J, Martínez A, Polanco I, Maluenda C, et al. No evidence of
association of the MYO9B polymorphisms with celiac disease in the Spanish popula-
tion. Tissue Antigens. 2006; 68 (6): 489-92.
15. Santin I, Castellanos-Rubio A, Pérez de Nanclares G, Vitoria JC, Castano L, Bilbao JR. Asso-
ciation of KIR2DL5B gene with celiac disease supports the susceptibility locus on 19q13.4.
Genes Immun. 2007; 8 (2): 171-6.
16. Núñez C, Rueda B, Martínez A, Maluenda C, Polanco I, López-Nevot MA, et al. A functio-
nal variant in the CD209 promoter is associated with DQ2-negative celiac disease in
the Spanish population. World J Gastroenterol. 2006; 12 (27): 4397-400.
17. Woolley N, Holopainen P, Ollikainen V, Mustalahti K, Maki M, Kere J, et al. A new locus
for coeliac disease mapped to chromosome 15 in a population isolate. Hum Genet. 2002;
111 (1): 40-5.
18. van Heel DA, Franke L, Hunt KA, Gwilliam R, Zhernakova A, Inouye M, et al. A genome-
wide association study for celiac disease identifies risk variants in the region harbo-
ring IL2 and IL21. Nat Genet. 2007; 39 (7): 827-9.
19. Hunt KA, Zhernakova A, Turner G, Heap GA, Franke L, Bruinenberg M, et al. Newly iden-
tified genetic risk variants for celiac disease related to the immune response. Nat Genet.
2008; 40 (4): 395-402.
20. Fina D, Sarra M, Caruso R, Del Vecchio Blanco G, Pallone F, MacDonald TT, et al. Interleu-
kin-21 contributes to the mucosal T helper cell type 1 response in celiac disease. Gut.
2007; 57 (7): 887-92.
21. Dubois PC, Trynka G, Franke L, Hunt KA, Romanos J, Curtotti A, et al. Multiple common
variants for celiac disease influencing immune gene expression. Nat Genet. 2010; 42
(4): 295-302.
capítulo 13
177
178 D. Bernardo Ordiz, E. Arranz Sanz
A B
LQLQPFPQPELPYPQPELPYPQPELPYPQPQPF
NF-κB
Figura 3. El intestino de los pacientes celíacos tiene un menor umbral de respuesta inmu-
nológica a la IL-15. Probablemente debido a la mayor expresión del receptor IL15R, los indi-
viduos con enfermedad celíaca (EC) presentan un menor umbral de respuesta inmunológi-
ca para desencadenar los mecanismos de la inmunidad adaptativa. A la izquierda se mues-
tra el efecto de una señal inmunológica innata que supera el umbral de respuesta de los
pacientes con EC e individuos sin EC. En ambos grupos, se dispararán los mecanismos de la
inmunidad adaptativa secundaria. A la derecha, se muestra el efecto de una señal inmuno-
lógica innata más débil que la primera. En este caso, la señal inducida no alcanza el umbral
de respuesta inmunológica necesario en los individuos sin EC. Por el contrario, dicha señal
alcanza el umbral de respuesta inmunológica en los pacientes con EC por lo que, en estos
últimos, se desencadenan los mecanismos de la inmunidad adaptativa secundaria.
BIBLIOGRAFÍA
7. Jabri B, Kasarda DD, Green PH. Innate and adaptive immunity: the yin and yang of celiac
disease. Immunol Rev. 2005; 206: 219-31.
8. Hausch S, Shan I, Santiago NA, Gray GM, Khosla C. Intestinal digestive resistance of
immunodominant gliadin peptides. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002; 238:
G996-1003.
9. Shan L, Molberg O, Parrot I, Hausch F, Filiz F, Gray GM, et al. Structural basis for gluten
intolerance in celiac sprue. Science. 2002; 297 (5590): 2275-9.
10. Fasano A, Not T, Wang W, Uzzau S, Berti T, Tommasini A, et al. Zonulin, a newly discove-
red modulator of intestinal permeability, and its expression in coeliac disease. Lancet.
2000; 358: 1518-9.
11. Nilsen EM, Jahnsen FL, Lundin KE, Johansen FE, Fausa O, Sollid M, et al. Gluten induces
an intestinal cytokine response strongly dominated by interferon gamma in patients
with celiac disease. Gastroenterology. 1998; 115 (3): 551-63.
12. Forsberg G, Hernell O, Melgar S, Israelsson A, Hammarstrom S, Hammarstrom ML. Para-
doxical coexpression of proinflammatory and down-regulatory cytokines in intesti-
nal T cells in childhood celiac disease. Gastroenterology. 2002; 123: 667-78.
13. Salvati VM, MacDonald TT, Bajaj-Elliott M, Borrelli M, Staiano A, Auricchio S, et al. Inter-
leukin 18 and associated markers of T helper cell type 1 activity in coeliac disease. Gut.
2002; 50: 186-90.
14. León AJ, Garrote JA, Blanco-Quirós A, et al. Interleukin 18 maintains a long-standing
inflammation in coeliac disease patients. Clin Exp Immunol. 2006; 146: 479-85.
15. Marsh MN. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A mole-
cular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity ('celiac
sprue'). Gastroenterology. 1992; 102 (1): 330-54.
16. Carchon H, Serrus M, Eggermont E. Digestion of gliadin peptides by intestinal muco-
sa from control or coeliac children. Digestion. 1979; 19 (1): 1-5.
17. Cornell HJ. Mucosal digestion studies of whole gliadin fractions in coeliac disease. Ann
Clin Biochem. 1990; 27 (Pt 1): 44-9.
18. Cornell HJ, Wills-Johnson G. Structure-activity relationships in celiac-toxic gliadin pep-
tides. Amino Acids. 2001; 21 (3): 243-53.
19. Bruce G, Woodley JF, Swan CH. Breakdown of gliadin peptides by intestinal brush bor-
ders from coeliac patients. Gut. 1984; 25 (9): 919-24.
20. Chehade M, Mayer L. Oral tolerance and its relation to food hypersensitivities. J Allergy
Clin Immunol. 2005; 115 (1): 3-12.
21. Mowat AM. Anatomical basis of tolerance and immunity to intestinal antigens. Nat
Rev Immunol. 2003; 3 (4): 331-41.
22. Faria AM, Weiner HL. Oral tolerance. Immunol Rev. 2005; 206: 232-59.
23. Mills KHG. Regulatory T cells: friends or foe in immunity to infection? Nat Rev Immu-
nol. 2004; 4: 841-55.
24. MacDonald TT, Monteleone G. Immunity, inflammation, and allergy in the gut. Scien-
ce. 2005; 307: 1920-5.
25. Rimoldi M, Chieppa M, Salucci V, Avogadri F, Sonzogni A, Sampietro GM, et al. Intesti-
nal immune homeostasis is regulated by the crosstalk between epithelial cells and
dendritic cells.Nat Immunol. 2005; 6 (5): 507-14.
196 D. Bernardo Ordiz, E. Arranz Sanz
26. Niess JH, Reinecker HC. Dendritic cells: the commanders-in-chief of mucosal immune
defenses. Curr Opin Gastroenterol. 2006; 22 (4): 354-60.
27. Rossi M, Young JW. Human dendritic cells: potent antigen-presenting cells at the cross-
roads of innate and adaptive immunity. J Immunol. 2005; 175 (3): 1373-81.
28. Beacock-Sharp H, Donachie AM, Robson NC, Mowat AM. A role for dendritic cells in the
priming of antigen-specific CD4+ and CD8+ T lymphocytes by immune-stimulating
complexes in vivo. Int Immunol. 2003; 15 (6): 711-20.
29. La Cava A, Van Kaer L, Fu-Dong-Shi. CD4+CD25+ Tregs and NKT cells: regulators regu-
lating regulators. Trends Immunol. 2006; 27: 322-7.
30. Shevach EM, McHugh RS, Piccirillo CA, Thornton AM. Control of T-cell activation by
CD4+ CD25+ suppressor T cells. Immunol Rev. 2001; 182: 58-67.
31. Kim HJ, Hwang SJ, Kim BK, Jung KC, Chung DH. NKT cells play critical roles in the induction
of oral tolerance by inducing regulatory T cells producing IL-10 and transforming growth
factor beta, and by clonally deleting antigen-specific T cells. Immunology. 2006; 118: 101-11.
32. Raki M, Tollefsen S, Molberg O, Lundin KE, Sollid LM, Jahnsen FL. A unique dendritic cell
subset accumulates in the celiac lesion and efficiently activates gluten-reactive T cells.
Gastroenterology. 2006; 131 (2): 428-38.
33. Thielke KH, Hoffmann-Moujahid A, Weisser C, Waldkirch E, Pabst R, Holtmeier W, Roth-
kotter HJ. Proliferating intestinal gamma/delta T cells recirculate rapidly and are a
major source of the gamma/delta T cell pool in the peripheral blood. Eur J Immunol.
2003; 33 (6): 1649-56.
34. Arranz E, Bode J, Kingstone K, Ferguson A. Intestinal antibody pattern of coeliac disea-
se: association with gamma/delta T cell receptor expression by intraepithelial lymphocy-
tes, and other indices of potential coeliac disease. Gut. 1994; 35 (4): 476-82.
35. Locke NR, Stankovic S, Funda DP, Harrison LC. TCR gamma delta intraepithelial lymphocy-
tes are required for self-tolerance. Immunology. 2006; 176: 6553-9.
36. Brandes M, Willimann K, Moser B. Professional antigen-presentation function by human
gammadelta T Cells. Science. 2005; 309 (5732): 264-8.
37. Yu KO, Porcelli SA. The diverse functions of CD1d-restricted NKT cells and their poten-
tial for immunotherapy. Immunol Lett. 2005; 100 (1): 42-55.
38. van der Vliet HJ, Molling JW, von Blomberg BM, Nishi N, Kolgen W, van den Eertwegh
AJ, et al. The immunoregulatory role of CD1d-restricted natural killer T cells in disea-
se. Clin Immunol. 2004; 112: 8-23.
39. Zeissig S, Kaser A, Dougan SK, Nieuwenhuis EE, Blumberg RS. Role of NKT cells in the
digestive system. III. Role of NKT cells in intestinal immunity. Am J Physiol Gastroin-
test Liver Physiol. 2007; 293 (6): G1101-5.
40. Eiras P, León F, Camarero C, Lombardía M, Roldán E, Bootello A, et al. Intestinal intrae-
pithelial lymphocytes contain a CD3- CD7+ subset expressing natural killer markers
and a singular pattern of adhesion molecules. Scand J Immunol. 2000; 52: 1-6.
41. León F, Roldán E, Sánchez L, Camarero C, Bootello A, Roy G. Human small-intestinal epithe-
lium contains functional natural killer lymphocytes. Gastroenterology. 2003; 125 (2): 345-56.
42. Cardell SL. The natural killer T lymphocyte: a player in the complex regulation of autoim-
mune diabetes in non-obese diabetic mice. Clin Exp Immunol. 2006; 143: 194-202.
Inmunopatogenia de la enfermedad celíaca 197
43. Seino K, Taniguchi M. Functionally distinct NKT cell subsets and subtypes. J Exp Med.
2005; 202: 1623-6.
44. Münz C, Steinman RM, Fujii S. Dendritic cell maturation by innate lymphocytes: coordi-
nated stimulation of innate and adaptive immunity. J Exp Med. 2005; 202: 203-7.
45. Brandtzaeg P. The changing immunological paradigm in coeliac disease. Immunol Lett.
2006; 105 (2): 127-39.
46. Gianfrani C, Auricchio S, Troncone R. Adaptive and innate immune responses in celiac
disease. Immunol Lett. 2005; 99 (2): 141-5.
47. Koning F, Gilissen L, Wijmenga C. Gluten: a two-edged sword. Immuno-pathogenesis
of celiac disease. Springer Semin Immunopathol. 2005; 27: 217-32.
48. Sturgess RP, Ellis HJ, Ciclitira PJ. Cereal chemistry, molecular biology, and toxicity in
celiac disease. Gut. 1991; 32: 1055-60.
49. Shewry PR, Halford NG. Cereal seed storage proteins: structures, properties and role
in grain utilization. J Exp Bot. 2003; 53: 947-58.
50. Howdle PD, Corazza GR, Bullen AW, Losowsky MS. Gluten sensitivity of small intesti-
nal mucosa in vitro: quantitative assessment of histologic change. Gastroentero-
logy. 1981; 80: 442-50.
51. Ellis HJ, Ciclitira PJ. In vivo gluten challenge in celiac disease. Can J Gastroenterol 2001;
15: 243-7.
52. Anderson RP, Degano P, Godkin AJ, Jewell DP, Hill AV. In vivo antigen challenge in celiac
disease identifies a single transglutaminase-modified peptide as the dominant A-
gliadin T-cell epitope. Nat Med. 2000; 6 (3): 337-42.
53. Maiuri L, Ciacci C, Ricciardelli I, Vacca L, Raia V, Auricchio S, et al. Association between
innate response to gliadin and activation of pathogenic T cells in coeliac disease. Lan-
cet. 2003; 362 (9377): 30-7.
54. Maiuri L, Ciacci C, Ricciardelli I, Vacca L, Raia V, Rispo A, et al. Unexpected role of surfa-
ce transglutaminase type II in celiac disease. Gastroenterology. 2005; 129: 1400-13.
55. Londei M, Ciacci C, Ricciardelli I, Vacca L, Quaratino S, Maiuri L. Gliadin as a stimulator
of innate responses in celiac disease. Mol Immunol. 2005; 42 (8): 913-8.
56. Beckett CG, Dell'Olio D, Shidrawi RG, Rosen-Bronson S, Ciclitira PJ. Gluten-induced nitric
oxide and pro-inflammatory cytokine release by cultured coeliac small intestinal biop-
sies. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999; 11 (5): 529-35.
57. De Stefano D, Maiuri MC, Iovine B, Ialenti A, Bevilacqua MA, Carnuccio R. The role of
NFkappaB, IRF-1, and STAT-1alpha transcription factors in the iNOS gene induction by
gliadin and IFN-gamma in RAW 264.7 macrophages. J Mol Med. 2006; 84 (1): 65-74.
58. Martín-Pagola A, Pérez-Nanclares G, Ortiz L, Vitoria JC, Hualde I, Zaballa R, et al. MICA
response to gliadin in intestinal mucosa from celiac patients. Immunogenetics. 2004;
56 (8): 549-54.
59. Clemente MG, De Virgiliis S, Kang JS, Macatagney R, Musu MP, Di Pierro MR, et al. Early
effects of gliadin on enterocyte intracellular signalling involved in intestinal barrier
function. Gut. 2003; 52 (2): 218-23.
60. Sander GR, Cummins AG, Henshall T, Powell BC. Rapid disruption of intestinal barrier
function by gliadin involves altered expression of apical junctional proteins. FEBS Lett.
2005; 579 (21): 4851-5.
198 D. Bernardo Ordiz, E. Arranz Sanz
77. Waldmannn TA, Tagaya Y. The multifaceted regulation of interleukin-15 expression and
the role of this cytokine in NK cell differentiation and host response to intracellular
pathogens. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 19-49.
78. Budagian V, Bulanova E, Paus R, Bulfone-Paus S. IL-15/IL-15 receptor biology: a guided
tour through an expanding universe. Cytokine Growth Factor Rev. 2006; 17 (4): 259-80.
79. Bernardo D, Garrote JA, Allegretti Y, León A, Gómez E, Bermejo-Martín JF, et al. Higher
constitutive IL15R alpha expression and lower IL-15 response threshold in coeliac dise-
ase patients. Clin Exp Immunol. 2008; 154 (1): 64-73.
80. Harris KM, Fasano A, Mann DL. Monocytes differentiated with IL-15 support Th17 and
Th1 responses to wheat gliadin: implications for celiac disease. Clin Immunol. 2010;
135 (3): 430-9.
81. Arentz-Hansen H, Korner R, Molberg O, Quarsten H, Vader W, Kooy YMC, et al. The intes-
tinal T cell response to a-gliadin in adult celiac disease is focused on a single deami-
nated glutamine targeted by tissue transglutaminase. JExp Med. 2000; 191: 603-12.
82. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, Donner P, Volta U, Riecken EO, Schuppan D. Identification of
tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med. 1997; 3 (7): 797-801.
83. Molberg O, McAdam SN, Korner R, Quarsten H, Kristiansen C, Madsen L, et al. Tissue
transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognized by gut-
derived T cells in celiac disease. Nat Med. 1998; 4: 713-7.
84. Fleckenstein B, Qiao SW, Larsen MR, Jung G, Roepstorff P, Sollid LM. Molecular charac-
terization of covalent complexes between tissue transglutaminase and gliadin pep-
tides. Biol Chem. 2004; 279 (17): 17607-16.
85. Vader W, Kooy Y, Van Veelen P, De Ru A, Harris D, Benckhuijsen W, et al. The gluten res-
ponse in children with celiac disease is directed toward multiple gliadin and glutenin
peptides. Gastroenterology. 2002; 122: 1729-37.
86. Arentz-Hansen H, McAdam SN, Molberg O, Fleckenstein B, Lundin KE, Jorgensen TJ, et
al. Celiac lesion T cells recognize epitopes that cluster in regions of gliadins rich in pro-
line residues. Gastroenterology. 2002; 123 (3): 803-9.
87. Koning F, Vader W. Gluten peptides and celiac disease. Science. 2003; 299 (5606): 513-5.
88. Matysiak-Budnik T, Candalh C, Dugave C, Namane A, Cellier C, Cerf-Bensussan N, et al.
Alterations of the intestinal transport and processing of gliadin peptides in celiac dise-
ase. Gastroenterology. 2003; 125: 696-707.
89. Piper JL, Gray GM, Khosla C. Effect of prolyl endopeptidase on digestive-resistant glia-
din peptides in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2004; 311 (1): 213-9.
90. Ouaaz F, Arron J, Zheng Y, Choi Y, Beg AA. Dendritic cell development and survival requi-
re distinct NF-kappaB subunits. Immunity. 2002; 16 (2): 257-70.
91. Ohteki T, Tada H, Ishida K, Sato T, Maki C, Yamada T, Hamuro J, Koyasu S. Essential
roles of DC-derived IL-15 as a mediator of inflammatory responses in vivo. J Exp Med.
2006; 203 (10): 2329-38.
92. Monteleone G, Pender SL, Alstead E, Hauer AC, Lionetti P, McKenzie C, MacDonald TT.
Role of interferon alpha in promoting T helper cell type 1 responses in the small intes-
tine in coeliac disease. Gut. 2001; 48 (3): 425-9.
93. Salvati VM, Bajaj-Elliott M, Poulsom R, Mazzarella G, Lundin KE, Nilsen EM, et al. Kera-
tinocyte growth factor and coeliac disease. Gut. 2001; 49: 176-81.
200 D. Bernardo Ordiz, E. Arranz Sanz
94. Monteleone G, Pender SL, Wathen NC, MacDonald TT. Interferon-alpha drives T cell-
mediated immunopathology in the intestine. Eur J Immunol. 2001; 31 (8): 2247-55.
95. Di Sabatino A, Pickard KM, Gordon JN, Salvati V, Mazzarella G, Beattie RM, Vossenka-
emper A, Rovedatti L, Leakey NA, Croft NM, Troncone R, Corazza GR, Stagg AJ, Montele-
one G, MacDonald TT. Evidence for the role of interferon-alfa production by dendritic
cells in the Th1 response in celiac disease. Gastroenterology. 2007; 133 (4): 1175-87.
96. Visser J, Rozing J, Sapone A, Lammers K, Fasano A. Tight junctions, intestinal permea-
bility, and autoimmunity: celiac disease and type 1 diabetes paradigms. Ann N Y
Acad Sci. 2009; 1165: 195-205.
97. Schumann M, Richter JF, Wedell I, Moos V, Zimmermann-Kordmann M, Schneider T,
Daum S, Zeitz M, Fromm M, Schulzke JD. Mechanisms of epithelial translocation of the
alpha(2)-gliadin-33mer in coeliac sprue. Gut. 2008; 57 (6): 747-54.
98. Zimmer KP, Fischer I, Mothes T, Weissen-Plenz G, Schmitz M, Wieser H, et al. Endocyto-
tic segregation of gliadin peptide 31-49 in enterocytes. Gut. 2010; 59 (3): 300-10.
99. Luciani A, Villella VR, Vasaturo A, Giardino I, Pettoello-Mantovani M, Guido S,et al. Lyso-
somal accumulation of gliadin p31-43 peptide induces oxidative stress and tissue trans-
glutaminase-mediated PPARgamma downregulation in intestinal epithelial cells and
coeliac mucosa. Gut. 2010; 59 (3): 311-9.
100. Drago S, El Asmar R, Di Pierro M, Grazia Clemente M, Tripathi A, Sapone A, et al. Glia-
din, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa
and intestinal cell lines. Scand J Gastroenterol. 2006; 41 (4): 408-19.
101. Ali S, Mann DA. Signal transduction via the NF-kB pathway: a targeted treatment moda-
lity for infection, inflammation and repair. Cell Biochem function. 2004; 22: 67-79.
102. Bonizzi G, Karin M. The two NF-kB activation pathways and their role in innate and
adaptive immunity. TRENDS Immunol. 2004; 25: 280-8.
103. Calder VL, Bondeson J, Brennan FM,; Fowxell BMJ, Feldmann M. Antigen-specific T-cell down-
regulation by human dendritic cells following blockade of NF-kB. 2003; 57 (3): 261-70.
104. van Dieren JM, van der Woude CJ, Kuipers EJ, Escher JC, Samsom JN, Blumberg RS, et al. Roles
of CD1d-restricted NKT cells in the intestine. Inflamm Bowel Dis. 2007; 13 (9): 1146-52.
105. MacDonald TT, Bajaj-Elliott M, Pender SL. T cells orchestrate intestinal mucosal sha-
pe and integrity. Immunol Today. 1999; 20 (11): 505-10.
106. Pender SL, MacDonald TT. Matriz metalloproteinases and the gut: new roles for old
enzymes. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 546-50.
107. Bajaj-Elliott M, Poulsom R, Pender SL, Wathen NC, MacDonald TT. Interactions betwe-
en stromal cell-derived keratinocyte growth factor and epithelial transforming growth
factor in immune-mediated crypt cell hyperplasia. J Clin Invest. 1998; 102: 1473-80.
108. Daum S, Bauer U, Foss HD, Schuppan D, Stein H, Riecken EO, et al. Increased expression
of mRNA for matrix metalloproteinases-1/-3 and tissue inhibitor of metalloproteinase-
1 in intestinal biopsy specimens from patients with coeliac disease. Gut. 1999; 44: 17-25.
109. Ciccocioppo R, Di Sabatino A, Bauer M, Della Riccia DN, Bizzini F, Biagi F, et al. Matrix
metalloproteinase pattern in celiac duodenal mucosa. Lab Invest. 2005; 85 (3): 397-407.
capítulo 14
201
202 E. Arranz Sanz
viduos de riesgo (por ejemplo, familiares de primer grado), además de los pro-
tocolos para inducir tolerancia oral frente al gluten, podrían aplicarse estrate-
gias de prevención basadas en la utilización de variedades de trigo con bajo
contenido en gluten(27).
Sobre la base de la información disponible y considerando que el periodo
comprendido entre los 4 y 6 meses podría ser importante para el desarrollo
del sistema inmune y de los mecanismos de tolerancia frente a los antíge-
nos de la dieta, el Comité de Nutrición de la ESPGHAN considera prudente
evitar, tanto la introducción muy precoz de gluten (< 4 meses), como la tar-
día (por encima de 7 meses), e introducir pequeñas cantidades de gluten gra-
dualmente mientras el niño está siendo lactado al pecho, además de fomen-
tar una lactancia materna prolongada(14,15).
BIBLIOGRAFÍA
1. Shuren J. Food labelling: gluten-free labelling of foods. Fed Reg. 2007; 72: 2795-817.
2. Green PHR, Jabri B. Coeliac disease. Lancet. 2003; 362: 383-91.
3. Troncone R, Auricchio R, Granata V. Issues related to gluten-free diet in coeliac disease.
Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008; 11: 329-33.
4. Garsed K, Scott BB. Can oats be taken in a gluten-free diet? A systematic review. Scand
J Gastroenterol. 2007; 42: 171-8.
5. Kupper C. Dietary guidelines and implementation for celiac disease. Gastroenterology.
2005; 128: S121-7.
6. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, Colletti RB, Fasano A, Guandalini S, et al. Guideline for the
Diagnosis and Treatment of celiac disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr.
2005; 40: 1-19.
7. See J, Murray JA. GFD: the medical and nutrition management of celiac disease. Nutr
Clin Pract. 2006; 21: 1-15.
8. Pietzak MM. Follow-up of patients with celiac disease: achieving compliance with
treatment. Gastroenterol. 2005; 128: S135-41.
9. Case S. The gluten-free diet: how to ptovide effective education and resources. Gastro-
enterology. 2005; 128: S128-34.
10. Hallert C, Sandlund O, Broqvist M. Perceptions of health-related quality of life of men
and women living with celiac disease. Scand J Caring Sci. 2003; 17: 301-7.
11. Gibert A, Espadaler M, Canela MA, Sánchez A, Vaque C, Rafecas M. Consumption of glu-
ten-free products: should the threshold value for trace amounts of gluten be at 20, 200
or 2000 ppm? Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006; 18: 1187-95.
12. Collin P, Maki M, Kaukinen K. Safe gluten threshold for patients with celiac disease:
some patients are more tolerant than others. Am J Clin Nutr. 2007; 86: 260-1.
Dieta sin gluten y prevención de la enfermedad celíaca 207
Los enfermos celíacos requieren una estricta dieta libre de gluten que solo
es posible si los productos que consumen son correctamente evaluados en
cuanto al contenido de prolaminas. Sin embargo, dado que no existe un mode-
lo animal adecuado de la enfermedad, y que las pruebas in vivo y ex vivo pre-
sentan una gran variabilidad, ha resultado difícil establecer con certeza la
cantidad máxima de prolaminas tóxicas tolerada por un enfermo celíaco. Por
razones éticas, los estudios han sido conducidos en pequeños grupos de
pacientes y controles, sin poder establecer conclusiones definitivas(1).
A nivel internacional, existe una Comisión dependiente de la Organiza-
ción Mundial de la Salud encargada de las normativas para la identificación
y control de alimentos (Codex Alimentarius Commission, FAO-WHO Food Stan-
dard Programme). En el marco de trabajo de este organismo funciona la Comi-
sión de Nutrición y Alimentos para Usos en Dietas Especiales, en la cual se
trabaja sobre los alimentos libres de gluten. En 1981 (Codex Stan 118-1981), se
propuso el uso de dos límites para la identificación de productos para consu-
mo por pacientes celíacos: 20 ppm de gluten para productos naturalmente
libres de gluten, y 200 ppm de gluten para productos manufacturados como
libres de gluten, donde ppm es la sigla para partes por millón que, en nues-
tro caso, refiere a 1 mg de gluten por 1 kg de producto. Por otro lado, es común
asumir que las gliadinas contribuyen al 50% del gluten y, por lo tanto, tam-
bién es común observar que dichos límites se expresan en función del con-
tenido de gliadinas, así puede decirse que los alimentos aptos para el consu-
mo por pacientes celíacos no deben contener más de 10 ppm de gliadinas.
209
210 F.G. Chirdo
BIBLIOGRAFÍA
1. Hischenhuber C, Crevel R, Jarry B, Maki M, Moneret-Vautrin DA, Romano A, et al. Safe
amounts of gluten for patients with wheat allergy or coeliac disease. Alim Pharm Ther.
2006; 23: 559-75.
2. Alinorm 08/31/26. Draft revised standard for gluten–free food at step 7. Codex Alimen-
tarius Commission. Joint FAO/WHO Food Standard Programme. Nov 2007.
3. Catassi C, Fabiani E, Iacono G, D'Agate C, Francavilla R, Biagi F, et al. A prospective, dou-
ble-blind, placebo-controlled trial to establish a safe gluten threshold for patients with
celiac disease. Am J Clin Nutr. 2007; 85 (1): 160-6.
4. Ciclitira PJ, Lennox ES. A radioimmunoassay for alpha- and beta-gliadins. Clin Sci. 1983;
64: 655-9.
5. Troncone R, Vitale M, Donatiello A, Farris E, Rossi G, Auricchio S. A sandwich enzyme
immunoassay for wheat gliadin. J Immunol Methods. 1986; 92: 21-3.
6. Freedman AR, Galfre G, Gal E, Ellis HJ, Ciclitira PJ. Monoclonal antibody ELISA to quanti-
tate wheat gliadin contamination of gluten-free foods. J Immunol Meth. 1987; 98: 123-7.
7. Skerritt JH, Hill AS. Enzyme immunoassay for determination of gluten in foods. J Assoc
Off Anal Chem. 1991; 74: 257-64.
8. Chirdo FG, Añón MC, Fossati CA. Optimization of a competitive ELISA for quantification
of prolamins in food. Food Agric Immunol. 1995; 7 (4): 333-43.
9. Valdés I, García E, Llorente M, Méndez E. Innovative approach to low-level gluten deter-
mination in foods using a novel sandwich enzyme-linked immunosorbent assay pro-
tocol. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003; 15 (5): 465-74.
10. Méndez E, Vela C, Immer U, Janssen FW. Report of a collaborative trial to investigate the
performance of the R5 enzyme linked immunoassay to determine gliadin in gluten-
free food. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005; 17 (10): 1053-63.
11. Gabrovská D, Rysová J, Filová V, Plicka J, Cuhra P, Kubík M, et al. Gluten determination by
gliadin enzyme-linked immunosorbent assay kit: interlaboratory study. J AOAC Int.
2006; 89 (1): 154-60.
12. García E, Llorente M, Hernando A, Kieffer R. Wieser H, Méndez E. Development of a gene-
ral procedure for complete extraction of gliadins for heat processed and unheated
foods. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005; 17: 529-39.
13. Doña VV, Fossati CA, Chirdo FG. Interference of denaturing and reducing agents on the
antigen/antibody interaction. Impact on the performance of quantitative immunoas-
says in gliadin analysis. Eur Food Res Technol. 2008; 226: 591-602.
14. Janatuinen EK, Kemppainen TA, Julkunen RJ, Kosma VM, Maki M, Heikkinen M, et al. No
harm from five year ingestion of oats in coeliac disease. Gut. 2002; 50 (3): 332-5.
15. Lundin KE, Nilsen EM, Scott HG, Løberg EM, Gjøen A, Bratlie J, et al. Oats induced villous
atrophy in coeliac disease. Gut. 2003; 52 (11): 1649-52.
16. Arentz-Hansen H, Fleckenstein B, Molberg Ø, Scott H, Koning F, Jung G, et al. The mole-
cular basis for oat intolerance in patients with celiac disease. PLoS Med. 2004; 1 (1): e1.
17. Maiuri L, Ciacci C, Ricciardelli I, Vacca L, Raia V, Auricchio S, et al. Association between
innate response to gliadin and activation of pathogenic T cells in coeliac disease. Lan-
cet. 2003; 362 (9377): 30-7.
capítulo 16
217
218 E. Arranz Sanz, L. Crespo Pérez, G. Castillejo de Vilasante
que no sean tóxicos para los pacientes será un alivio para ellos, pero más
importante aún sería disponer de una droga o fármaco que neutralizara al
gluten tras ser ingerido, antes de llegar al intestino delgado. Además, estas
terapias serían de elección para los pacientes con EC refractaria, que no res-
ponden a la restricción de gluten de la dieta.
Las estrategias alternativas a la DSG que se han propuesto hasta el momen-
to pueden ser agrupadas en dos grandes áreas: unas son de tipo cuantitati-
vo, se relacionan con la manipulación del agente desencadenante, y tienen
como objetivo la eliminación de los péptidos tóxicos de la dieta, y otras son
de tipo cualitativo, cuya pretensión es inhibir o mitigar los efectos inmuno-
estimuladores de estos péptidos en el intestino del paciente(9). En el primer
caso, hay dos formas principales de conseguir el objetivo: reduciendo la inges-
tión (como en la DSG) mediante el empleo de variantes de trigo u otros cere-
ales que carecen o tienen menor contenido de péptidos tóxicos o secuencias
inmunogénicas, o bien por detoxificación del gluten antes de su llegada al
intestino delgado, lo que se consigue induciendo la proteólisis enzimática de
los péptidos lesivos para el intestino. El desarrollo de estrategias cualitati-
vas se basa en el conocimiento adquirido sobre los complejos mecanismos
genéticos, moleculares y celulares que determinan la pérdida de tolerancia
frente al gluten, y el objetivo sería el diseño de estrategias o protocolos capa-
ces de inducir la inmunomodulación local y específica frente al gluten en la
mucosa intestinal, mediante el bloqueo de la activación de los linfocitos T
reactivos al gluten, o de los mediadores de la cascada inflamatoria.
Hasta la fecha se han realizado ensayos clínicos con 5 alternativas tera-
péuticas, potencialmente complementarias entre sí. El acetato de larazoti-
do impediría el paso paracelular del gluten a la lámina propia mediante la
reordenación y cierre de las uniones intercelulares densas. Las endopepti-
dasas (ALV003, AN-PEP y STAN1) degradarían el gluten hasta conseguir frag-
mentos no tóxicos que, al alcanzar la lámina propia, no inducirían una res-
puesta inmune patológica. Por otro lado, se están ensayando vacunas tera-
péuticas que intentan conseguir tolerancia al gluten (NexVax2), la infección
con parásitos como el Necator americanus y fármacos inmunomodulado-
res, como el inhibidor de los receptores CCR9 de los linfocitos T (CCX282-B,
Traficet-EN®). Además, muy recientemente se han realizado estudios básicos
con modelos celulares y murinos sobre el papel de la vitamina A y la IL15 en
la pérdida de tolerancia al gluten. En la actualidad se está realizando otro
Nuevas estrategias terapéuticas 219
y, por tanto, sería previsible que las harinas obtenidas de estos cereales pudie-
ran ser aptas para los pacientes celíacos(21).
Otra observación de interés, publicada recientemente por Gianfrani y
cols.(22), sugiere que la incubación de péptidos inmunogénicos de la α-glia-
dina con TGt y lisina, o metiléster de lisina da lugar a nuevos péptidos modi-
ficados que pierden la afinidad de unión por la molécula HLA-DQ2 y que, como
consecuencia, son capaces de inhibir la producción de IFNγ. Los mismos auto-
res demuestran también que el tratamiento de la harina de trigo entera
con una transglutaminasa de origen microbiano (Streptomyces moboraen-
sis) elimina la capacidad inmunoestimuladora de la harina, en líneas celula-
res T reactivas al gluten obtenidas de pacientes celíacos.
las moléculas HLA son sintetizadas continuamente por las células presen-
tadoras de antígeno y, por tanto, siempre existiría presentación antigénica
funcional(37).
RESUMEN
La enfermedad celíaca puede ser eficazmente tratada con una dieta estric-
ta sin gluten. Su seguimiento no siempre es fácil y ya sea de forma volunta-
Nuevas estrategias terapéuticas 231
BIBLIOGRAFÍA
1. Rodrigo L. Investigational therapies for celiac disease. Expert Opin Investig Drugs. 2009;
18: 1865-73.
2. Schuppan D, Junker Y, Barisani D. Celiac disease: from pathogenesis to novel therapies.
Gastroenterology. 2009; 137: 1912-33.
3. Kupper C. Dietary guidelines and implementation for celiac disease. Gastroenterology.
2005; 128: S124-7.
4. Catassi C, Fabiani E, Iacono G, et al. A prospective, double blind, placebo controlled trial
to establish a safe gluten threshold for patients with celiac disease. Am J Clin Nutr.
2007; 85: 160-6.
5. Akobeng AK, Thomas AG. Systematic review: tolerable amount of gluten for people
with coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27: 1044-52.
6. Catassi C, Fasano F. Celiac disease. Curr Opin Gastroenterol. 2008; 24: 687-91.
7. Kurpa K, Collin P, Mäki M, Kaukinen K. Celiac disease and health-related quality of life.
Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2011; 5: 83-9.
8. Sollid LM, Khosla C. Future therapeutic options for coeliac disease. Nat Clin Pract. 2005;
2: 140-7.
9. Chirdo FG, Garrote JA, Arranz E. Enfermedad celíaca. Nuevas perspectivas terapéuticas
basadas en un mejor conocimiento de su patogenia molecular. Acta Gastroenterol Lati-
noam. 2005; 35: 183-9.
232 E. Arranz Sanz, L. Crespo Pérez, G. Castillejo de Vilasante
10. Spaenij-Dekking L, Kooy-Winkelaar Y, van Veelen P, Drijfhout JW, Jonker H, van Soest L,
et al. Natural variation in toxicity of wheat: potential for selection of nontoxic varieties
for celiac disease patients. Potential for selection and breeding of non-toxic wheat
varieties. Gastroenterology. 2005; 129: 797-806.
11. Spaenij-Dekking L, Kooy-Winkelaar Y, Koning F. The thiopian cereal tef in celiac disease.
N Engl J Med. 2005; 353: 1748-9.
12. Hausch F, Shan L, Santiago NA, Gray GM, Khosla C. Intestinal digestive resistance of
immunodominant gliadin peptides. Am J Physiol Gastrointest Liver Phisiol. 2002;
283: G996-G1003.
13. Shan L, Molberg Ø, Parrot I, Hausch F, Filiz F, Gray GM, et al. Structural basis for gluten
intolerance in celiac sprue. Science. 2002; 297: 2275-9.
14. Marti T, Molberg O, Li Q, et al. Prolyl endopeptidase-mediated destruction of T cell
epitopes in whole gluten: chemical and immunological characterization. J Pharmacol
Exp Ther. 2005; 312: 19-26.
15. Mitea C, Havenaar R, Drijhout JW, Edens L, Dekking L, Koning F. Efficient degradation of
gluten by a prolyl endopeptidase in a gastrointestinal model: implications for celiac
disease. Gut. 2007; 57: 25-32.
16. Gass J, Bethune MT, Siegel M , Spencer A, Khosla C. Combination enzyme therapy for gastric
digestion of dietary gluten in patients with celiac sprue. Gastroenterology. 2007; 133: 472-80.
17. Matysiak-Budnik T, Candalh C, Cellier C, Dugave C, Namane A, Vidal-Martínez T, et al.
Limited efficiency of prolyl-endopeptidase in the detoxification of gliadin peptides in
celiac disease. Gastroenterology. 2005; 129: 786-96.
18. Tye-Din JA, Anderson RP, Ffrench R et al. The effects of ALV003 pre-digestion of gluten
on immune and symptons in celiac disease in vivo. Clinical Inmunol. 2010; 134: 289-95.
19. Tack GJ, Van de Water J, Kooy-Winkelaar EM et al. Can Prolyl-Endoprotease enzyme tre-
atment mitigate the toxic effect of gluten in celiac patients? University of Leiden. DSM
Biotechnology Center. Abstract 379. Digestive Disease Week 2010. New Orleans, USA.
20. DiCagno R, De Angelis M, Auricchio S, Greco L, Clarke C, De Vincenzi M, et al. Sourdough
bread made from wheat and non-toxic flours and selected lactobacilli is tolerated in
celiac sprue patients. Appl Environ Microbiol. 2004; 70: 1088-96.
21. Schuppan D, Junker Y. Turning swords into plowshares: transglutaminase to detoxify
gluten. Gastroenterology. 2007; 133: 1025-8.
22. Gianfrani C, Siciliano RA, Facchiano AM, Camarca A, Mazzeo MF, Costantini S, et al. Tran-
samination of wheat flour inhibits the response to gliadin of intestinal T cells in celiac
disease. Gastroenterology. 2007; 133: 780-9.
23. Clemente MG, De Virgiliis S, Kang JS, Macatagney R, Musu MP, Di Pierro MR etal. Early
effects of gliadin on enterocyte intracellular signalling involved in intestinal barrier
function. Gut. 2003; 52: 218-23.
24. Watts T, Berti I, Sapone A, Gerarduzzi T, Not T, Zielke R, et al. Role of the intestinal tight
junction modulator zonulin in the pathogenesis of type I diabetes in BB diabetic-pro-
ne rats. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 2916-21.
25. Drago S, El Asmar R, Di Pierro M, Grazia Clemente M, Tripathi A , et al. Gliadin, zonulin
and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines. Scand J Gastroenterol. 2006;
41: 408-19.
Nuevas estrategias terapéuticas 233
26. Kelly CP, Green PH, Murray JA, et al. Intestinal permeability of larazotide acetate in celiac
disease: results of a phase IIb 6 week gluten challenge clinical trial. Gastroenterology.
2009; 136 (Suppl 1): M2048.
27. Fasano A, Uzzau S, Fiore C, et al. The enterotoxic effect on zonula occludens toxin on rab-
bit small intestine involves the paracelular pathway. Gastroenterology. 1997; 112: 839.
28. Marinaro M, Fasano A, DeMagistis M. Zonula occludens toxin acts as an adjuvant through
different mucosal routes and induces protective inmune responses. Infect Immun.
2003; 71: 1897-902.
29. Paterson BM, Lammers KM, Arrieta MC, Fasano A, Meddings JB. The safety, tolerance,
pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac
disease subjects: a proof of concept study. Aliment Pharmacol Ther. 2007; 26: 757-66.
30. Molberg O, McAdam SN, Lundin KE, et al. T cells from celiac disease lesions recognize
gliadin epitopes deaminated in situ by endogenous tissue transglutaminase. Eur J
Immunol. 2001; 31: 1317-23.
31. Choi K, Siegel M, Piper JL, Yuan L, Cho E, Stmad P, et al. Chemistry and biology of dihy-
droisoxazole derivatives: selective inhibitors of human transglutaminase 2. Chem Biol.
2005; 12: 469-75.
32. Vader W, Kooy Y, Van Veelen P, et al. The gluten response in children with celiac disea-
se is directed toward multiple gliadin and glutenin peptides. Gastroenterology. 2002;
122: 1729-37.
33. Kim CY, Quarsten H, Bergsebg E, Khosla C, Sollid L. Structural basis for HLA-DQ2-media-
ted presentation of gluten epitopes in celiac disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101:
4175-9.
34. Sette A, O´Sullivan D, Krieger JI, et al. MHC-antigen-T cell interactions: an overview.
Semin Immunol. 1991; 3: 195-202.
35. Anderson RP, van Heel DA, Tye-Din JA, Jewell DP, Hill AV. Antagonists and non-toxic
variants of the dominant wheat gliadin T cell epitope in celiac disease. Gut. 2006; 55:
485-91.
36. Appel H, Seth NP, Gauthier L, Wucherpfenning KW. Anergy induction by dimeric TCR
ligands. J Immunol. 2001; 166: 5279-85.
37. Sollid LM. Coeliac disease: dissecting a complex inflammatory disorder. Nature Rev.
2002; 2: 647-55.
38. Salvati VM, Mazzarella G, Gianfrani C, et al. Recombinant human interleukin 10 sup-
presses gliadin dependent T cell activation in ex vivo cultured coeliac intestinal muco-
sa. Gut. 2005; 54: 46-53.
39. Gianfrani C, Levings MK, Sartirana C, Mazzarella G, Barba G, Zanzi D, et al. Gliadin-spe-
cific Type 1 regulatory T cells from the intestinal mucosa of treated celiac patients inhi-
bit pathogenic T cells. J Immunol. 2006; 177: 4178-86.
40. Van Montfrans C, Hooijberg E, Rodríguez Peña MS, De Jong EC, Spits H, Te Velde AA, et
al. Generation of regulatory gut-homing human T lymphocytes using ex vivo interleu-
kin 10 gene transfer. Gastroenterology. 2002; 123: 1877-88.
41. Londei M, Quaratino S, Maiuri L. Celiac disease: a model autoimmune disease with gene
therapy applications. Gene Ther. 2003; 10: 835-43.
234 E. Arranz Sanz, L. Crespo Pérez, G. Castillejo de Vilasante
42. Mowat AM. Anatomical basis of tolerance and immunity to intestinal antigens. Nat
Rev Immunol. 2003; 3: 331-41.
43. Strobel S, Mowat AM. Oral tolerance and allergic response to food proteins. Curr Opin
Allergy Clin Immunol. 2006; 6: 207-13.
44. Senger S, Luongo D, Maurano F, Mazzeo MF, Siciliano RA, Gianfrani C, et al. Intranasal
administration of a recombinant alpha-gliadin down-regulates the immune respon-
se to wheat gliadin in DQ8 transgenic mice. Immunol Lett. 2003; 88: 127-34.
45. Sandborn WJ, Targan SR. Biologic therapy of inflammatory bowel disease. Gastroente-
rol. 2002; 122: 1592-608.
46. Vivas S, Ruiz de Morales JM, Ramos F, Suárez Vilela D. Alemtuzumab for refractory celiac
disease is a patient at risk for enteropathy-associated T-cell lymphoma. N Engl J Med.
2006; 354: 2514-5.
47. Maiuri L, Ciacci C, Ricciardelli I, et al. Association between innate response to gliadin
and activation of pathogenic T cells in coeliac disease. Lancet. 2003; 362: 30-7.
48. Maiuri L, Ciacci C, Auricchio S, et al. Interleukin-15 mediates epithelial changes in celiac
disease. Gastroenterology. 2000; 119: 996-1006.
49. Mention JJ, Ben Ahmed M, Begue B, et al. Interleukin 15: a key to disrupted intraepithe-
lial lymphocyte homeostasis and lymphomagenesis in celiac disease. Gastroenterology.
2003; 125: 730-45.
50. Hue S, Mention JJ, Monteiro RC, et al. A direct role for NKG2D/MICA interaction in villous
atrophy during celiac disease. Immunity. 2004; 21: 367-77.
51. Cheroutre H, Madakamutil L. Acquired and natural memory T cells join forces at the
mucosal front line. Nat Rev Immunol. 2004; 4: 290-300.
52. Benahmed M, Meresse B, Arnulf B, Barbe U, Mention JJ, Verkarre V, et al. Inhibition of
TGFb signalling by IL-15: a new role for IL-15 in the loss of immune homeostasis in celiac
disease. Gastroenterology. 2007; 132: 994-1008.
53. De Paolo RW, Abadie V, Tang F, Fehlner-Peach H, Hall A, Wang W. Co-adjuvant effects
of retinoic acid and Il-15 induce inflammatory immunity to dietary antigens. Nature.
2011; 471 (7337): 220-4.
54. Giovannini C, Matarrese P, Scazzocchio B, Vari R, D'Archivio M, Straface E, et al. Wheat
gliadin induces apoptosis of intestinal cells via an autocrine mechanism involving Fas-
Fas ligand pathway. FEBS Lett. 2003; 540(1-3): 117-24.
55. Londei M, Ciacci C, Ricciardelli I, et al. Gliadin as a stimulator of innate responses in
celiac disease. Mol Immunol. 2005; 42: 913-8.
56. Meresse B, Chen Z, Ciszewski C, et al. Coordinated induction by IL15 of a TCR-indepen-
dent NKG2D signalling pathway converts CTL into Lymphokine-activated killer cells
in celiac disease. Immunity. 2004; 21: 357-66.
57. Ciccocioppo R, Di Sabatino A, Bauer M, et al. Matrix metalloproteinase pattern in celiac
duodenal mucosa. Lab Invest. 2005; 85: 397-407.