Contenido

INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 1

ETAPAS CARACTERÍSTICAS EN EL DESARROLLO DEL CÁNCER ............. 1

Tumor primario benigno: ........................................................................................................................ 1

Cáncer in situ .............................................................................................................................................. 1

Tumor maligno o cáncer propiamente dicho ........................................................................................... 1

a. Escape celular o invasividad .......................................................................................................... 2
b. Vascularización o angiogénesis ..................................................................................................... 2
c. Formación del tumor secundario o metástasis ............................................................................... 2

GENES RESPONSABLES DEL CÁNCER ................................................................. 2

M UTACIÓN DE PROTOONCOGENES (CONCEPTO): ................................................................................... 2

CARACTERÍSTICAS DE LA EXPRESIÓN DE LOS ONCOGENES: ................................................................. 2

M UTACIÓN DE GENES ONCOSUPRESORES ................................................................................................ 2

TIPOS DE GENES ONCOSUPRESORES .................................................................................................... 3
CARACTERÍSTICAS DE LA EXPRESIÓN DE LOS GENES ONCOSUPRESORES ....................................... 3

CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN POR SEÑALES EXTRACELULARES .. 3

TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL EXTRACELULAR AL INTERIOR ............................................................... 4

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR ................................................................... 4

PROTEÍNAS QUE CONTROLAN EL CICLO CELULAR ................................................................................. 4

Proteína quinasas dependientes de ciclinas (cdk) .................................................................................... 5
Actividad de los complejos cdk-ciclina ................................................................................................... 5

Regulación del ciclo celular por complejos Cdk- ciclinas ....................................................................... 6

1.Estímulos de progresión por el ciclo celular y oncogenes que los alteran ............................................ 6
2.Estímulos de detención del ciclo celular ............................................................................................... 6
3.El gen supresor del retinoblastoma (Rb) ............................................................................................... 6
4.El gen oncosupresor p53 ....................................................................................................................... 7

APOPTOSIS O MUERTE CELULAR PROGRAMADA ......................................... 7

Etapas y control del proceso de apoptosis ................................................................................................ 8

Inducción ................................................................................................................................................. 8
Ejecución ................................................................................................................................................. 8
Fase final de la apoptosis ......................................................................................................................... 9
Relación entre ciclo celular y apoptosis: p53 como punto de enlace ..................................................... 10

HERENCIA DEL CÁNCER ....................................................................................... 10

MARCADORES TUMORALES ................................................................................ 11

Alteraciones locales y generalizadas ....................................................................................................... 11

ALTERACIONES TUMORALES Y TISULARES ........................................................................................... 12

Marcadores tumorales ....................................................................................................................... 12
Marcadores tisulares .............................................................................................................................. 14

GLOSARIO................................................................................................................... 15

BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................... 16

TRÍPTICO ..................................................... ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

DIAPOSITIVAS ............................................ ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

Introducción
El cáncer se puede considerar una enfermedad genética, ya que este puede ser causado
por ciertos cambios en los genes que controlan la forma como funcionan nuestras células,
especialmente la forma como crecen y se dividen.
Los genes llevan las instrucciones para producir proteínas, las cuales hacen mucho del
trabajo en nuestras células. Ciertos cambios génicos pueden causar que las células evadan
los controles normales de crecimiento y se hagan cancerosas. Por ejemplo, algunos
cambios génicos que causan cáncer aumentan la producción de una proteína que hace que
crezcan las células. Otros resultan en la producción de una forma desfigurada de una
proteína, por lo tanto, no funcional, que normalmente repararía el daño celular.
Los cambios genéticos que fomentan el cáncer pueden heredarse de nuestros padres si los
cambios están presentes en las células germinativas, que son las células reproductoras del
cuerpo. Ese tipo de cambios, denominados cambios de la estirpe germinal se encuentran
en cada una de las células de la descendencia.
Los cambios genéticos causantes de cáncer pueden también adquirirse durante la vida de
una persona, como resultado de errores en el ADN que ocurren al dividirse las células o
por exposición a sustancias carcinógenas que dañan el ADN, como ciertas sustancias
químicas en el humo de tabaco, o la radiación, como los rayos ultravioletas del sol. Los
cambios genéticos que ocurren después de la concepción se llaman cambios somáticos (o
adquiridos). (Van Leeuwen IM, Byrne HM, Jensen OE, King JR. 2006)

Etapas características en el desarrollo del cáncer

Tumor primario benigno:
Es la primera etapa tumoral conocida como tumorogenesis o transformación neoplásica,
la cual se debe a una mutación de un gen en ciertos tejidos. Como resultado se obtiene un
clon neoplásico, que no es más que un clon de células mutadas; básicamente es la primera
particularidad del cáncer debido a que las células del clon se vuelven diferentes por el
amontonamiento de mutaciones (Herráez, 2012)
Así, la mutación iniciadora confiere a la célula la susceptibilidad tumoral, una
predisposición selectiva para la proliferación desmedida. La acumulación en las células
hijas de sucesivas mutaciones en genes implicados en el control del ciclo celular o de la
apoptosis, que favorezcan la proliferación o la inmortalidad, conduce de forma progresiva
a las propiedades genéticas anormales del cáncer.
(Herráez, 2012, pág. 451).
Cáncer in situ
El pronóstico de este es benigno en vista a que el tumor aún no posee capacidad invasiva;
es decir, este aún no se ha proliferado en otras partes del cuerpo. Solamente resulta severo
si este se localiza en músculos, vasos sanguíneos, o nervios críticos (Herráez, 2012).
Tumor maligno o cáncer propiamente dicho
(Herráez, 2012) describe que ´´La etapa que define y carácteriza el cáncer, responsable
de la conversión de la célula neoplásica en cancerosa, es su progresión o propagación
tumoral. Puede dividirse en varias subetapas, de difícil subordinación´´ (p. 451).

1
 a. Escape celular o invasividad
Para la agrupación o separación de células intervienen ciertas proteínas llamadas
integrinas, las cuales se adhieren a filamentos de actina ubicadas en el citoesqueleto de
las células debido a su propiedad intracelular, mientras que por dominio extracelular
ocurre la adhesión célula-célula que se da cuando las células sienten afinidad hacia las
proteínas receptoras de células vecinas; en el caso de la adhesión célula-matriz ocurre por
proteínas fibrosas de la matriz extracelular. El cáncer altera estos dos tipos de adhesión
obteniendo como resultado el desprendimiento de la célula preveniente de un tejido, la
cual podría invadir otros tejidos, causando daños en la matriz extracelular (Herráez,
2012).
b. Vascularización o angiogénesis
Es la capacidad que posee el tejido para formar una red vascular por el crecimiento de
nuevos vasos sanguíneos, esto permite que los tumores se desarrollen de manera rápida
debido a que estos poseen agentes angiogenicos (Herráez, 2012).
c. Formación del tumor secundario o metástasis
El tumor primario se implanta en tejidos multiplicándose entre sí, provocando la
destrucción de tejidos sanos, que no es más que la metástasis (Herráez, 2012).

Genes responsables del cáncer

Existen dos tipos de genes los cuales han sido relacionados con el cáncer
MUTACIÓN DE PROTOONCOGENES (CONCEPTO):
Se conoce como oncogén a la mutación de un gen normal o protooncogén que es el que
causa cáncer como resultado de una ganancia de función de las proteínas expresadas por
el gen. El oncogén manifiesta una proteína anormal activa con autonomía de señales
reguladoras; esto quiere decir que los oncogenes son básicamente el fruto de una mutación
de los protooncogenes (Herráez, 2012).
CARACTERÍSTICAS DE LA EXPRESIÓN DE LOS ONCOGENES:
Debido a la ganancia de función en la oncoproteína, solo se necesita la mutación de uno
de los alelos del protooncogén para que el efecto de la oncoproteína anormal se manifieste
(Herráez, 2012).
MUTACIÓN DE GENES ONCOSUPRESORES
(Herráez, 2012) afirma que los genes oncosupresores también se denominan genes
supresores de tumores o antioncogenes que en la forma normal del gen codifica una
proteína normal y detiene la proliferación o induciendo la apoptosis (p. 456).
Los genes supresores de tumores, controlan la proliferación celular para que el organismo
se mantenga sano, por eso cuando no se encuentran presentes en la célula o están inactivos
debido a las mutaciones, las células crecen anormalmente adquiriendo propiedades
proliferativas anormales (Brandan, Aguirre, Todaro, Stoyanoff…, 2014).

2
 Imagen 1. Actividad de la expresión de los oncogenes
Fuente: Herráez (2012)

TIPOS DE GENES ONCOSUPRESORES

• Factores inhibidores del crecimiento celular: este tipo de gen oncosupresor
mutado anula la funcionalidad de la proteína sintetizada.
• Receptores de esos factores inhibidores o de hormonas que frenan el
crecimiento celular: el gen oncosupresor mutado no transmite la señal al interior
de la célula.
 Proteínas citoplasmáticas que intervienen en los sistemas de transducción de
señales: estos genes oncosupresores están acoplados a los receptores anteriores.
 Factores de transcripción: frenan el ciclo celular o producen apoptosis y en su
forma mutada expresa una proteína no funcional.
 Proteínas que frenan el ciclo celular o producen apoptosis: en su forma mutada
expresa una proteína no funcional (Herráez, 2012).
CARACTERÍSTICAS DE LA EXPRESIÓN DE LOS GENES ONCOSUPRESORES
Según (Herráez, 2012) los genes oncosupresores mutados se expresan con carácter
recesivo pero solo tienen lugar en las células germinales, puesto que la mutación reduce
la función en la proteína pero en las moléculas de una proteína correspondiente a un alelo
normal suple en parte esta pérdida, por eso en los individuos homocigotos la probabilidad
de mutación somática en los alelos es baja, por otro lado en los individuos heterocigotos
en el gen oncosupresor hay más posibilidades de cáncer (p. 458).

Control de la proliferación por señales extracelulares

Las señales extracelulares se dan en el interior de la célula y son conocidas como
transducción de la señal, la cual se encarga de regular el último extremo del ciclo celular
y el control de la proliferación (Herráez, 2012).

Tabla 1. Tipos de señales presentes en el ciclo celular.

Fuente: Herráez (2012)

TIPOS DE SEÑAL
Tipos de señalización Moléculas señal Tipos de receptor
Por moléculas Factores de Intracelulares
secretadas crecimiento De superficie celular
Señalización autocrina Hormonas Con actividad
Señalización Péptidos y proteínas enzimática intrínseca
paracrina Esteroides

3
 Señalización Derivados de Asociados a canales
endocrina aminoácidos iónicos
Señalización Neurotransmisores Asociados a enzimas
intracrina Otros Asociados a proteínas
Señalización sináptica G triméricas
Por moléculas unidas
a la membrana
Por uniones
comunicantes

TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL EXTRACELULAR AL INTERIOR

1. La molécula señal actúa como ligando con una proteína receptora ubicada en la
bicapa lipídica. Cuando se activa a Ras la señal procede de PDGF.
2. Se estimula. El receptor PDGF activa un tipo de quinasa de proteínas (tirosina
quinasa) que se fosforilan con gasto de ATP.
3. Se da la primera cascada de la transmisión de la señal en donde se modifica la
conformación de una proteína que interaccionan con proteínas adaptadoras o su
fosforilación.
4. Se activa la proteína Ras y la proteína G que actúan como interruptores
moleculares que pueden estar unidas a GDP y a GTP.
5. Se produce la segunda cascada de señales.
6. Se fosforila un factor de transcripción y este cambia su conformación, lo cual le
permite activar o reprimir la transcripción de los genes que codifican proteína,
regulan el ciclo celular y la apoptosis (Herráez, 2012).

Regulación del ciclo celular

(Herráez, 2012) se refiere a la regulación del ciclo celular como una repetición ordenada
y controlada que determina el grado de proliferación normal de las células (p. 462).
La regulación del ciclo celular se ejerce en tres puntos:
a) Punto de control en G2/S: es el punto anterior a la fase S y cerca del final de la
fase G1 que como es la fase más prolongada intervienen condiciones extracelulares
en dónde se responde a señales externas y no se depende de estímulos mitóticos.
b) Punto de control en G2/M: se da al comienzo de la mitosis y al final de la fase G2
en la cual las proteínas intracelulares denominadas ciclinas de G2 regulan el paso
por este punto.
c) Punto M: ocurre en la mitosis y se asegura que si la célula tiene errores en la
formación del huso acromático en la zona ecuatorial no se divida (Herráez, 2012).
PROTEÍNAS QUE CONTROLAN EL CICLO CELULAR
(Herráez, 2012). confirma que las ciclinas son proteínas que se encuentran presentes
según la etapa en la que se encuentren. (p. 463).

4
 Ilustración 1 Apariciones de las ciclinas en el ciclo celular.

Proteína quinasas dependientes de ciclinas (cdk)

Son aquellas proteínas que solo pueden ejercer una actividad enzimática cuando están
unidas con una ciclina y por esta razón son llamadas como quinasas dependientes de
ciclinas (Cdk). La concentración de las Cdk no varían en el transcurso del ciclo celular
(Herráez, 2012).

Ilustración 2 Actividad de las Cdk en el ciclo celular

Actividad de los complejos cdk-ciclina

(Herráez, 2012) afirma que para la actividad de los complejos Cdk-ciclina deben estar
disponibles ambas proteínas, las Cdk que se encuentra presentes de forma continua en la
célula y las ciclinas que la regulan.
Tasa de síntesis de las ciclinas: en esta se está controlando la función del ciclo en ciertas
etapas.
Tasa de degradación de las ciclinas: determina la concentración para unirse a las Cdk.
Se forma el complejo Cdk-ciclina y su actividad como quinasa se ve regulada por otras
proteínas.
Modificación de la Cdk por fosforilación y desfosforilación: el complejo Cdk-ciclina
precisa la fosforilación de ciertos residuos aminoácidos de la Cdk.
Interacción de las quinasas con proteínas inhibidoras: muchas proteínas se unen a las
Cdk, inhibiendo su actividad y por lo tanto son llamados CKI que se encargan de bloquear
el ciclo de división, por esta razón su función es oncosupresora. (p. 466).

5
 Regulación del ciclo celular por complejos Cdk- ciclinas
Herráez (2012) refiere lo fundamental de comprender la relación entre el crecimiento
anormal de las células y las alteraciones genéticas y como estas modificaciones tienen
impacto en los mecanismos de regulación del ciclo. El ciclo celular se mantiene en activo
gracias a la intervención de enzimas que permiten mantener un equilibrio celular, es decir,
existen un control sobre su estado ya sea promoviendo su proliferación o inhibiéndola.
(Herráez, 2012) indica que, cuando se produce una anomalía dentro de los complejos
reguladores, las células no cumplen con su funcionamiento provocando una proliferación
excesiva o bien reprimiendo la apoptosis, como resultado se manifiesta un tumor.
1.Estímulos de progresión por el ciclo celular y oncogenes que los alteran
Existen 4 fases dentro del ciclo celular y su actividad es mediada por las enzimas Cdk-
ciclinas, complejos proteicos transcendentales para el paso de una fase a otra. Según
(Herráez, 2012). las quinasas dependientes de ciclinas (cdk) son proteínas que al ser
unidas a una ciclina especifica se vuelven funcionales y adoptan una forma activa, la
fosforlacion. Mientras haya ausencia de ciclinas la proteína cdk se mantendrá inactiva.
2.Estímulos de detención del ciclo celular
La célula es preparada de una fase a otra completando una serie de requisitos. Existen 3
puntos de control: G1/S G2/M y M que permiten un equilibrio entre la estimulación
positiva y la acción negativa (Herráez, 2012).

Imagen 4 Ilustración de los estímulos de detención celular y de

como su la alteración, tanto la actividad positiva y negativa esta
vinculadas con el cáncer.
Fuente: Herráez (2012)

La alteración negativa en los genes oncosupresores induce al desarrollo de cáncer. En su

estado funcional son responsables de parar el ciclo, pero la mutación omite esta función.
Como consecuencia, la célula replica su información sin control acumulando defectos
genéticos (Herráez, 2012).
3.El gen supresor del retinoblastoma (Rb)
El hallazgo de la relación entre el cáncer ocular y el gen retinoblastoma proporciono a los
científicos la información necesaria para comprender los efectos que este gen sobre el
ciclo celular. (Herráez, 2012). afirma: “La proteína Rb modula su actividad como freno
en el punto de control G1/S” (p. 470). Este mecanismo es consecuencia de la interacción

6
de Rb no fosforilada con diversas proteínas imprescindibles para la multiplicación celular
(Herráez, 2012).
Dentro del organismo se encuentras las proteínas Rb pero difieren según en la fase que se
encuentre la célula. La activación de las proteínas Cdk mediante manifestaciones
provocadas por los factores estimuladores del crecimiento, permiten la foforilacion Rb
anulando así su la actividad inhibidora sobre la continuidad de las fases G1/S (Herráez,
2012). Una mutación en el gen puede suprimir su acción principal y en consecuencia
producir una proliferación desmesurada.
4.El gen oncosupresor p53
La mayoría de los padecimientos manifestados en el cuerpo humano son causados por la
anormalidad en el gen p53. (Herráez, 2012) explica: “el carácter oncosupresor del gen se
debe a las funciones de la proteína normal que codifica, que consisten en inducir la
apoptosis y actuar como freno en el punto de control G1/S” (p. 471). Promoviendo un
control dentro de este mecanismo para que las células cumplan con sus respectivas
funciones. Es importante que exista un balance en la regulación de estos procesos.
De acuerdo con (Gallego, Pinazo y Serranod, 2010)
El p53 en su forma natural regula de forma negativa el crecimiento, controlando
la entrada de la célula en la fase S, bloqueando la fase de transición G1-S del ciclo
celular. La proteína p53 es fosforilada por una cdc-2 quinasa a lo largo del ciclo
celular (…). La función de p53 en su forma natural es controlar el ciclo celular
regulando la transcripción o la replicación del DNA. Por ello se le denomina «el
guardián del genoma». El deterioro de los genes ya sea por estrés, exposición a
rayos solares, etc., ha dado paso al desarrollo de enfermedades degenerativas y
por lo tanto a un incremento neoplásico.
(Gallego et al., 2010) asegura:
El gen p53 se ha relacionado con el retraso del envejecimiento, debido a su
capacidad de eliminar el daño genómico, (…). Sin embargo, si aumenta el nivel
de p53 de manera excesiva puede acontecer lo contrario, y en lugar de retrasar el
envejecimiento, lo acelerara por inducción de apoptosis.
Una simple variación en este gen responsable de la vida útil de la célula puede acabar o
promover la aparición de tumores. Su función es similar a la del gen Rb ya que no permite
que la célula pase a la siguiente fase sin antes haber corregido el error dentro de su
material genético (Herráez, 2012).

Apoptosis o muerte celular programada

Es un proceso fisiológico, controlado genéticamente, que se da en todo tipo de células de
organismos multicelulares y por tanto en todos los órganos y sistemas, mediante el cual
las células dañadas o no necesarias activan mecanismos que conducen a su propia
destrucción de forma ordenada y regulada; de ahí que se le haya llamado ‘‘suicidio
celular’’.
Se observa una reducción de la apoptosis en situaciones fisiológicas caracterizadas por
una gran
proliferación celular (desarrollo embrionario y posnatal temprano, metamorfosis,
mecanismo de acción de hormonas y factores paracrinos, etc.), así como en situaciones
patológicas tan diversas como el cáncer, enfermedades autoinmunes e infecciones víricas.
La célula cancerosa se considera una célula con una proliferación incontrolada debida

7
probablemente a la suma de una activación de la proliferación y un bloqueo de la
apoptosis.
La propia quimioterapia del cáncer está imbuida de esta idea: el impacto más bien
modesto de los tratamientos antiproliferativos, posiblemente causado por una baja
capacidad de proliferación de muchos tumores, debe complementarse con tratamientos
que induzcan la apoptosis.

La apoptosis elimina las células con DNA dañado, tejidos infectados, regula ciertas
células del sistema inmunitario (los linfocitos B y linfocitos T) para evitar un autoataque,
es parte integral del desarrollo de los tejidos, regula la cantidad de células que componen
un órgano o tejido, mantiene la homeostasis mediante la actividad coordinada de los
productos de genes que regulan la muerte celular. Existen proteínas complejas que
involucran “sensores” que detectan el daño al ADN y transmiten señales a las proteínas
“transductoras”, que, a su vez, transmiten las señales a numerosas proteínas “efectoras”
implicadas en las vías celulares específicos. (Cruz, Mendiola & Cruz, 2014. et al., 2014)

Etapas y control del proceso de apoptosis

Los cambios en la apoptosis parecen transcurrir en tres etapas.
Inducción
Se da este nombre a la reacción ante un estímulo o señal. La inducción de la apoptosis
requiere estímulos adecuados (señales positivas), tanto extracelulares como procedentes
de la propia célula. Existen también señales negativas que actúan en sentido contrario,
frenando la apoptosis.
Ejecución
Tras la inducción comienza el verdadero proceso de apoptosis, que consta de alteraciones
diversas que conducirán a la muerte de la célula:
 Cambios morfológicos y de la membrana con disminución de la adhesión a otras
células y a la matriz extracelular.
 Contracción del citoplasma.
 Condensación de la cromatina.
 Fragmentación del DNA.
 Disminución del volumen nuclear seguida de su desintegración.
 Rotura de mitocondrias con vertido de su contenido al citoplasma.
 Aparición de protuberancias en la membrana celular (fenómeno conocido como
zeiosis), etc.
Estas alteraciones se deben a la activación de varias proteasas y nucleasas, que se
convierten así en las principales moléculas responsables de la apoptosis.
a) Proteasas: caspasas y su papel en el control de la apoptosis

26:22
Las caspasas son una familia de proteasas citosólicas. En humanos se han identificado
10, clasificadas en tres grupos de acuerdo con su especificidad de sustrato.

8
Las caspasas no sólo actúan degradando proteínas sustrato, sino que también activan a
otras caspasas por proteólisis limitada. Dependiendo de su posición en la cascada de
activación, se distingue así entre caspasas ‘‘iniciadoras’’ y ‘‘ejecutoras’’.

La apoptosis se controla mediante proteínas implicadas en varios niveles de señalización

celular, codificadas por protooncogenes y genes oncosupresores.
El control de la apoptosis puede alterarse, generando situaciones patológicas entre las que
se incluye el cáncer.

El control positivo consiste en el inicio de la cascada de caspasas; una de las principales

señales inductoras es la liberación al citoplasma de los componentes de las mitocondrias
rotas, en especial el citocromo c (integrante de la cadena respiratoria). Éste se une a la
proteína Apaf (factor activador de las proteasas apoptóticas) formando un complejo que
activa la procaspasa iniciadora. Algunas proteínas, como Bax, estimulan estas etapas de
inicio; en ciertos cánceres Bax está inactiva, anulando su efecto de control positivo. Este
control positivo de la apoptosis es análogo al ejercido en la proliferación celular por la
inducción en cascada de la actividad proteína quinasa de los complejos Cdk-ciclina.

El control negativo de la apoptosis, por freno de la activación de las caspasas, viene

determinado por proteínas como Bcl-2 y Bcl-x, que aseguran que el proceso apoptótico
permanezca bloqueado bajo condiciones normales. En algunos cánceres se sobreexpresa
Bcl-2, reduciendo aún más la apoptosis; en otros, se sobreexpresan proteínas que
bloquean las caspasas, como las denominadas survivinas. En general, este control es
similar al ejercido sobre el ciclo celular por la activación de proteínas que inhiben la
actividad proteína quinasa de los complejos Cdk-ciclina.
b) Nucleasas
Se encargan de la rotura del DNA cromosómico, en general en sus posiciones más
accesibles, el DNA espaciador o internucleosómico, de forma que se originan fragmentos
cuyo tamaño es múltiplo de 200 pb (longitud aproximada del DNA de cada nucleosoma,
pág. 88). Por ello, uno de los síntomas de apoptosis es la observación, al estudiar el DNA
por electroforesis, de un patrón de bandas ‘‘en escalera’’.
Fase final de la apoptosis
Las protuberancias externas de la célula, formadas durante la etapa de ejecución, terminan
por separarse formando los llamados cuerpos apoptóticos; éstos son característicos del
proceso y constituyen una de las diferencias respecto a la necrosis celular. Los cuerpos
apoptóticos son reconocidos y fagocitados por otras células, tanto vecinales o del propio
tejido como especializadas (macrófagos), de forma que toda la célula apoptótica se
destruye sin que se llegue a liberar material intracelular al medio y, en consecuencia, sin
la aparición de una reacción inflamatoria (a diferencia de la necrosis, en la que la célula
revienta, libera su contenido y provoca esa reacción).

9
26:24
Relación entre ciclo celular y apoptosis: p53 como punto de enlace
La p53 es un transregulador transcripcional conocido como un gen supresor de tumores.
La proteína presenta tres dominios: el N-terminal, que activa la transcripción; el central
hidrofóbico, con reg iones conservadas que al mutar alteran la capacidad de unión al ADN
y su actividad como factor transcripcional, y el C-terminal, que participa en la
oligomerización y unión específica al ADN. Entre las funciones más impo rtantes
de p53 se encuentran su capacidad para regular la transcripción de genes que participan
en el control del ciclo celular. Mutaciones de p53 pueden inducir cambios en el ciclo
celular y, por lo tanto, contribuir al desarr ollo de cáncer. (Peralta, Bahena, Díaz & Madrid
et. al., 1997)

Como se ha indicado previamente, el gen oncosupresor p53 codifica la proteína nuclear

p53, reguladora de la transcripción de ciertos genes relacionados con la progresión del
ciclo celular. Por otra parte, p53 también provoca la apoptosis, cuando las lesiones del
DNA son imposibles de reparar, bien sea por su magnitud o por defectos en los sistemas
de reparación. Se elimina así la posibilidad de que se transmita el DNA gravemente
alterado.

Herencia del cáncer

Las alteraciones inducidas en el cáncer se transmiten en la mitosis de unas células a otras
(células somáticas), pero no se transmiten por herencia de padres a hijos. Para ello habría
de existir una predisposición o susceptibilidad a la mutación en la línea germinal, una
susceptibilidad hereditaria. Existen, sin embargo, casos de cáncer hereditario, debidos a
la mutación de protooncogenes o genes oncosupresores en el óvulo o el espermatozoide
de los padres. La causa y mecanismo moleculares del desarrollo del cáncer hereditario
son los mismos que para el cáncer somático, sólo difieren en el tipo de célula en la que se
inicia (germinal y somática, respectivamente). Por otra parte, una vez heredado el cáncer,
el individuo afectado se convierte en portador y lo transmitirá a sus descendientes de
acuerdo con las reglas de herencia mendeliana y dependiendo del carácter dominante o
recesivo del gen alterado causante del cáncer (por lo común, dominante si es un oncogén
y recesivo si se trata de un gen oncosupresor mutado).

Uno de los cánceres hereditarios mejor conocidos es el de mama, que tiene este carácter
en un 5 a 10% de los casos. Su causa principal es la mutación de los genes oncosupresores

10
BRCA1 del cromosoma 17 o BRCA2 del 13 (de breast cancer, cáncer de mama). El
primero de estos genes se expresa en mama y ovario. Existen varios defectos genéticos
hereditarios, en los que se transmite la predisposición a desarrollar un tipo específico de
cáncer; entre ellos, xerodermia pigmentosa, enfermedad de Li-Fraumeni, cáncer cerebral,
sarcoma, leucemia, linfoma no hodgkiniano y leucemia linfocítica aguda. En general, la
aparición del cáncer se demora bastante, pues es necesario que se acumulen mutaciones
somáticas adicionales.

Marcadores tumorales
Las alteraciones de las células
tumorales pueden analizarse en diversas
escalas. Lo tradicional y más utilizado
en clínica son aquellas que, aun sin estar
directamente implicadas o ser
responsables del proceso neoplásico,
son consecuencia de la existencia del
tumor o incluso de su evolución o
respuesta a una determinada terapia.

Estas alteraciones constituyen la base

de los denominados marcadores
tumorales y tisulares, establecidos con fines clínicos y en especial relacionados con el
grado de malignidad del tumor. El uso de los marcadores tumorales sólo es válido si para
su determinación se cumplen ciertos requisitos analíticos. En cuanto a sus posibilidades
de utilización clínica, es preciso exponer algunas consideraciones básicas.

Por un lado, raramente se emplean los datos de marcadores para establecer un diagnóstico,
sino que éste ha de basarse en datos clínicos, radiológicos, biopsias, etc.; en general, los
marcadores sólo sirven para confirmar la evidencia del cáncer o como alerta temprana
para iniciar un diagnóstico más detallado. En cuanto al pronóstico de una enfermedad, se
exige una correlación entre la concentración del marcador y la masa del tumor. Son
adecuados para el seguimiento del cáncer, en cuyo caso debe confirmarse la eficacia del
tratamiento siguiendo la concentración del marcador a lo largo del tiempo, para averiguar,
por ejemplo, si el aumento de un marcador es indicio de recurrencia de la enfermedad y
se requiere una terapia más enérgica o un cambio de estrategia.

Las alteraciones de las células cancerosas son tan variadas que pueden estudiarse desde
distintos puntos de vista: locales y generalizadas, tumorales y tisulares y, finalmente,
genotípicas o moleculares.

Alteraciones locales y generalizadas

El proceso canceroso ejerce una influencia directa sobre la propia célula y su vecindad
(efecto local) o sobre la totalidad del organismo (efecto generalizado o sistémico).

11
 ALTERACIONES TUMORALES Y TISULARES

Marcadores tumorales

Se da este nombre a cualquier sustancia en líquidos

biológicos (en especial, plasma o suero)
relacionada con la existencia o ausencia de un
tumor. Su naturaleza molecular es muy
heterogénea; las más comunes tienen función
hormonal o enzimática, o son antigénicas. Su
aparición puede deberse a alteraciones de la
morfología celular, del citoesqueleto
(microtúbulos, microfilamentos y filamentos intermedios), de la superficie de la
membrana, de diversos parámetros bioquímicos o de la dotación cromosómica. Son los
marcadores que más se analizan desde un punto de vista general. Se pueden distinguir
dos grupos de marcadores tumorales los de secreción y las citocinas (o citoquinas).

12
 a) Marcadores tumorales de secreción o marcadores ''clásicos''

Pueden clasificarse en función de los factores (tisulares, metabólicos, fisiológicos,

metodológicos, etc.) que determinan su concentración en líquidos biológicos,
principalmente en la sangre. La lista de marcadores de secreción es amplísima y, a efectos
prácticos, también pueden clasificarse en función del material biológico en el que se
pueden estudiar: marcadores séricos, urinarios, de líquido cefalorraquídeo y de metástasis
óseas, por ejemplo.

b) Citocinas o mediadores solubles de origen celular

De acuerdo con su acción específica, también se subdividen en: linfocinas, monocinas,

interferones, factores de necrosis tumoral, factores estimulantes de colonias y factores de
crecimiento. La concentración sérica de varias de ellas aumenta en determinadas
situaciones clínicas, incluidos algunos cánceres.

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 Marcadores tisulares
Aunque son a veces indistinguibles de los
marcadores tumorales, están más relacionados con
la propia biología neoplásica y vienen dados por
parámetros de definición imprecisa, no referidos a
alteraciones bioquímicas. Su detección se basa, en
general, en el empleo de anticuerpos
monoclonales. Aunque tienden a usarse de forma
creciente, no se ha llegado a un reconocimiento
generalizado de su utilidad clínica.

En la búsqueda del marcador tumoral ‘‘perfecto’’ se ha planteado una clasificación

molecular de los tumores basada en la detección directa de los cambios genotípicos
responsables del cáncer. En definitiva, ello supone un análisis molecular de las
mutaciones en todo tipo de secuencias del genoma, tanto génicas como no génicas e
incluso en las regiones teloméricas. Esto ofrece un elevado potencial para el diagnóstico,
la prevención y la terapia. En particular, este análisis molecular de marcadores tumorales
genéticos se ha hecho posible como consecuencia del desarrollo de los biochips.

Concretamente, se han desarrollado ya varias micromatrices en las que se fija una

genoteca de cDNA cuyas secuencias se ha comprobado que guardan relación con diversos
tipos de cáncer.

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 Glosario
Apoptosis: es un tipo de muerte celular que usan los organismos multicelulares para
eliminar células dañadas o no necesarias de una forma perfectamente controlada que
minimiza el daño de las células vecinas.
Neoplasia: Formación anormal en alguna parte del cuerpo de un tejido nuevo de carácter
tumoral, benigno o maligno.
Proliferación: Reproducción o multiplicación de algún organismo vivo, especialmente
de las células.
Proteólosis limitada: ruptura específica del polipéptido (proteólisis) en polipéptidos más
pequeños, cada uno con distinta actividad, o en la eliminación de una porción sin función
(en general pequeña) para dar un solo polipéptido activo.
Protooncogen: Gen que participa en el crecimiento normal de las células. Las mutaciones
en un protooncogén pueden hacer que este se convierta en un oncogén, que puede hacer
que se formen células cancerosas
Ras: es un gen frecuentemente mutado que participa en las vías de transducción de
señales de receptores tirosin-cinasa y receptores acoplados a proteínas G. La activación
de Ras ocurre a través del intercambio del GDP que tiene unido por GTP.
Señales mitógenas: Información dirigida a una determinada célula que provoca a la
división de ésta o mitosis. Normalmente, la señal mitogénica está transmitida por un
péptido llamado factor de crecimiento que se une a un receptor presente en la superficie
de la célula correspondiente. La unión receptor-factor de crecimiento, provoca una
cascada de reacciones intracelulares que ocasionan como resultado final la división
celular.
SREBP (sterol regulatory element binding protein): Proteína de unión al elemento
regulador de esteroles.
Transducción: La transducción de señales hace referencia a los mecanismos mediante
los cuales las señales transmitidas entre células, a través de neurotransmisores, hormonas,
factores de crecimiento y citoquinas, se transforman en señales bioquímicas en el interior
celular. (Nestler, Hyman, Holtzman, & Malenka, 2017)

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 Bibliografía
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Luque, J., y Herráez, Á. Texto ilustrado de Biología Molecular e Ingeniería Genética. Ed.
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