UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO URRELO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

“DR. WILMAN RUÍZ VIGO”

CARRERA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

EFECTO NEUROPROTECTOR DE LOS CANNABINOIDES

TETRAHIDROCANNABINOL y CANNABIDIOL EN LA

ENFERMEDAD DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Magda……

Cajamarca – Perú

Agosto – 2019
 UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO URRELO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

“DR. WILMAN RUÍZ VIGO”

CARRERA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

EFECTO NEUROPROTECTOR DE LOS CANNABINOIDES

TETRAHIDROCANNABINOL y CANNABIDIOL) EN LA
ENFERMEDAD DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Trabajo de investigación presentado en cumplimiento parcial de los requerimientos para

optar el Grado de Bachiller en Farmacia y Bioquímica”

Autora:

Magda……

Cajamarca – Perú

Agosto – 2019

2
 COPYRIGHT © 2019 by

Magda ….

Todos los derechos reservados

3
 PRESENTACIÓN

SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO DICTAMINADOR

Dando cumplimiento a lo establecido por el Reglamento de Grados y Títulos de la

Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo, sometemos a vuestra consideración y

elevado criterio profesional el presente trabajo de investigación intitulado “efecto

neuroprotector de los cannabinoides (Tetrahidrocannabinol y Cannabidiol) en la

enfermedad de esclerosis múltiple” para poder optar grado de Bachiller en Farmacia y

Bioquímica.

Es propicia la oportunidad para expresar un cordial agradecimiento a nuestra Alma mater

la “Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo”, y a su plana docente que con su

aptitud y buen interés cooperaron a nuestra formación profesional.

Señores miembros del Jurado, dejamos a su disposición la presente tesis para su

evaluación.

Cajamarca, agosto del 2019

______________________ ______________________

Magda …. Delia…..

4
 UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO URRELO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

“DR. WILMAN RUÍZ VIGO”

CARRERA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

APROBACIÓN DE TRABAJO DE INVESTIGACIÓN PARA OPTAR EL

GRADO DE BACHILLER

Efecto neuroprotector de los cannabinoides (Tetrahidrocannabinol y

Cannabidiol) en la enfermedad de esclerosis múltiple

Mg. ….
(PRESIDENTE)

Mg……
(MIEMBRO)

Mg. ….
(MIEMBRO)

5
DEDICATORIA

6
AGRADECIMIENTO

7
 ÍNDICE

PRESENTACIÓN ............................................................................................................ 4

DEDICATORIA ............................................................................................................... 6

AGRADECIMIENTO ...................................................................................................... 7

ÍNDICE ............................................................................................................................. 8

OBJETIVOS ................................................................................................................... 11

Objetivo General ......................................................................................................... 11

Objetivos específicos .................................................................................................. 11

JUSTIFICACIÓN ........................................................................................................... 11

CAPÍTULO I .................................................................................................................. 14

Cannabis sativa “MARIHUANA” ................................................................................. 14

1.1. Historia............................................................................................................. 14

1.2. Taxonomía botánica ......................................................................................... 14

1.3. Descripción botánica ........................................................................................ 15

1.4. Cultivo ............................................................................................................. 16

1.5. Composición química ...................................................................................... 16

1.5.1. Cannabinoides .......................................................................................... 16

1.5.2. Terpenoides .............................................................................................. 19

1.5.3. Flavonoides ............................................................................................... 20

8
 1.5.4. Alcaloides ................................................................................................. 20

1.5.5. Estilbenoides............................................................................................. 21

1.5.6. Lignanamidas y amidas fenólicas ............................................................. 22

1.6. Efectos farmacológicos del cannabis ............................................................... 23

1.7. Toxicidad y efectos adversos ........................................................................... 23

CAPÍTULO II ................................................................................................................. 24

SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO ................................................................ 24

2.1. Receptores endocannabinoides ............................................................................ 26

2.1.1. Receptor CB1 ................................................................................................. 26

2.1.2. Receptor CB2 ................................................................................................. 27

CAPÍTULO III ............................................................................................................... 28

ESCLEROSIS MÚLTIPLE ............................................................................................ 28

3.1. Introducción ......................................................................................................... 28

3.2. Epidemiologia ...................................................................................................... 28

3.3. Clasificación clínica ............................................................................................. 29

3.4. Factores de riesgo ................................................................................................ 30

3.5. Fisiopatología ....................................................................................................... 31

3.6. Cuadro clínico ...................................................................................................... 32

3.7. Diagnostico .......................................................................................................... 33

3.8. Tratamiento y Prognostico ................................................................................... 33

CAPÍTULO IV ............................................................................................................... 34

9
EFECTO DE LOS CANNABINOIDES (TETRAHIDROCANNABINOL y

CANNABIDIOL) EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE ....................................................... 34

4.1. Mecanismo de acción de cannabidiol .................................................................. 36

4.2. Efecto de lo cannabinoide en la remielinización en la enfermedad de EM ......... 36

CAPÍTULO V ................................................................................................................ 38

METODOLOGÍA........................................................................................................... 38

5.1. Métodos de investigación .................................................................................... 38

5.1.1. De acuerdo al fin que se persigue.................................................................. 38

5.1.2 De acuerdo al diseño de contrastación ........................................................... 38

5.2. Técnicas de investigación .................................................................................... 38

RESULTADOS QUE SE ESPERAN ............................................................................ 40

CRONOGRAMA ........................................................................................................... 41

PRESUPUESTO............................................................................................................. 42

Recursos Disponibles .................................................................................................. 42

Recursos no disponibles.............................................................................................. 42

Resumen del presupuesto ............................................................................................ 43

CONCLUSIONES .......................................................................................................... 44

RECOMENDACIONES ................................................................................................ 45

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................... 46

ANEXOS ........................................................................................................................ 56

10
 OBJETIVOS

Objetivo General

 Determinar efecto neuroprotector de los cannabinoides en la enfermedad de

esclerosis múltiple

Objetivos específicos

 Realizar una revisión bibliográfica exhaustiva de la historia, taxonomía,

composición química y usos terapéutico de Cannabis sativa.

 Conocer el sistema cannabinoide endógeno y sus receptores a nivel del sistema

nervioso central.

 Efectuar una búsqueda integra de la fisiopatología, etiología y tratamiento de

esclerosis múltiple.

 Fundamentar el efecto de los cannabinoides en la enfermedad de esclerosis

múltiple

11
 JUSTIFICACIÓN

Una de las enfermedades más enigmáticas de la medicina es la esclerosis múltiple (EM),

que a pesar de que ha sido bastante investigada aún no se han esclarecido algunos

aspectos, como los factores de riesgo para desarrollar la enfermedad, así como la

fisiopatología y el tratamiento, por lo cual esta revisión tiene el objetivo de ofrecer

conocimientos básicos en esos aspectos. Cannabis sativa es una alternativa a esta

problemática. De acuerdo al entendimiento cotidiano, se le han asignado propiedades

analgésicas, relajantes musculares, antidepresivas, hipnóticas, inmunosupresoras,

antiinflamatorias, ansiolíticas, broncodilatadoras, anticancerosas,

antiglaucomatosas2,3,4,5. Es una planta muy antigua que produce efectos psicotrópicos2.

En los textos de la medicina holística, se describen por primera vez tres preparaciones de

Cannabis sativa: el “bhang”, preparado con las hojas secas; el “ganja”, preparado con

flores femeninas secas; y, el “charas”, que es la resina que se encuentra en las hojas 2,6.

La composición química de Cannabis sativa es muy compleja ya que contiene más de

500 compuestos químicos, de los cuales los canabinoides son los metabolitos más

abundantes de esta especie. Se conocen alrededor de 70, de los cuales el THC,

cannabinoles Cannabidiol, cannabinol y cannabigeroles son los más estudiados2,13.

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante, autoinmune e

inflamatoria que afecta al sistema nervioso central (SNC), constituye la principal causa

de discapacidad en los adultos jóvenes75. El comienzo de la EM se ha observado

típicamente en individuos de 20 a 40 años, con una proporción de 1: 2 entre mujeres y

hombres75. “La EM aparece como un inicio abrupto de alteraciones sensoriales focales

que se acompaña de un daño unilateral e indoloro de la visión, visión doble, debilidad de

12
las extremidades, inestabilidad de la marcha y síntomas intestinales o vesicales. Mientras

que la etiología exacta de la enfermedad es desconocida, la investigación observacional

ha sugerido influencias genéticas y ambientales a través de una fisiopatología subrayada

que se cree que es de naturaleza autoinmune”48,49,50,51,5253. La prevalencia en América

Latina es de 2 hasta 13 casos por cada 100,000 habitantes. En Perú 7 de cada 100 mil

sufren con esclerosis múltiple siendo las mujeres quienes más tienen la enfermedad.

Dentro de los factores de riesgo se han identificado lo siguiente: infecciones virales,

especialmente por el virus de Epstein Barr, sexo femenino, deficiencia de la vitamina D,

tabaquismo, genética, vivir en latitudes altas y nacer en mayo 57.

La mayor parte de los datos encontrados indican que la activación de los receptores CB 1 o

CB 2 reduce los déficits como la espasticidad, el temblor o el dolor neuropático, mientras

que los receptores CB 2 también regulan los aspectos inflamatorios relacionados con la

progresión de la enfermedad de EM71. Por lo tanto, las estrategias dirigidas a reducir o

ralentizar el proceso de desmielinización y neurodegeneración serán sin duda

beneficiosas para la EM, siendo los cannabinoides una alternativa de importancia medica

en la actualidad72,73.

Por lo tanto, los cannabinoides pueden modular la progresión de las enfermedades

desmielinizantesError! Reference source not found., el efecto protector de los cannabinoides

agonistas de CB 2 en las células neurales es una ventaja notable. Por ende, dada nuestra

comprensión actual de los receptores CB 2 y la patogénesis de los trastornos

desmielinizantes inmunomediados u otros, estos receptores parecen tener un potencial

interés terapéutico. En esta revisión se busca dar a conocer el efecto neuroprotector de lo

cannabinoide en dicha enfermedad.

13
 CAPÍTULO I

Cannabis sativa “MARIHUANA”

1.1. Historia

Cannabis sativa es oriunda de Asia, principalmente de la India2,1, y ha sido usada

para producir fibras y confeccionar diversos productos textiles, desde hace 4000 a.C.,

mientras su uso en la medicina tradicional fue registrado desde el año 2700 a.C. De

acuerdo al conocimiento común, se le han atribuido propiedades analgésicas,

relajantes musculares, antidepresivas, hipnóticas, inmunosupresoras,

antiinflamatorias, ansiolíticas, broncodilatadoras, anticancerosas, antiglaucomatosas,

entre otras2,3,4,5. Es una de las plantas más antiguas que producen efectos

psicotrópicos2. En los textos de la medicina Ayurvédica, se describen por primera

vez tres preparaciones de Cannabis sativa: el “bhang”, preparado con las hojas secas;

el “ganja”, preparado con flores femeninas secas; y, el “charas”, que es la resina que

se encuentra en las hojas2,6.

En Latinoamérica el uso legal de cannabis sativa, se ha pronunciado a favor de una

mayor investigación científica sobre el uso medicinal de cannabis, cabe mencionar

que el uso medicinal está permitido en países como: Perú, Brasil, Chile, Argentina,

Uruguay, Colombia, México, entre otros7.

1.2. Taxonomía botánica

La Cannabis sativa L. es una planta anual que pertenece a la familia Cannabaceae,

fue clasificada botánicamente por primera vez en 1753 por Carl Linnaeus.

14
 Posteriormente, en 1785, Jean Baptiste Lamarck descubre otra especie a la cual

denomina C. indica8.

Tabla N° 01. Clasificación taxonómica de Cannabis sativa L.

Taxonomía de Cannabis sativa L.

Reino Plantae

División Magnoliophyta

Clase Magnoliopsida

Orden Urticales

Familia Cannabaceae

Genero Cannabis

Especie C. sativa

Fuente: Missouri Botanical Garden. Cannabis sativa L. [En internet] 2013; [Citado el 26 de mayo

2019]8.

1.3. Descripción botánica

Cannabis sativa es una hierba anual de hasta 4 m de alto, dioica, de tallo erecto y

hojas palmadas estipuladas, las inferiores opuestas y las superiores alternas9. Las

hojas se encuentran sobre pecíolos de hasta 7 cm de largo. Tiene inflorescencias en

las axilas de las hojas superiores o al terminar las ramas, con brácteas herbáceas y

glandulosas9. Las flores masculinas son pediceladas, con perianto de 5 tépalos; y las

femeninas son sésiles, con perianto entero, membranáceo y pegado al ovario,

persistente en el fruto, ovario con un sólo óvulo y 2 estigmas. El fruto es un aquenio,

con una sola semilla, ovoide, algo comprimida, blanco o verdoso teñido de púrpura,

encerrado en el perianto2,9.

15
1.4. Cultivo

El ciclo biológico de Cannabis sativa comienza en la primavera con la germinación

de las semillas2. La etapa de crecimiento vegetativo se lleva a cabo en mediados del

verano, hasta que las plantas comienzan a florecer. El desarrollo floral se mantiene

durante dos o tres meses y, para la mayoría de las variedades, la cosecha óptima se

da a principios del otoño2,10,11.

1.5. Composición química

Contiene más de 500 fitocompuestos entre los que se encuentran mono y

sesquiterpenos, azúcares, hidrocarburos, esteroides, flavonoides, estilbenos, amidas

fenólicas, lignanamidas, y aminoácidos5,12,2.

1.5.1. Cannabinoides

Son los metabolitos más abundantes de esta especie. Se conocen alrededor de

70, de los cuales el THC es el más estudiado2,13. La Cannabis sativa silvestre

contiene Δ9-THC en una concentración que varía del 0.5% al 5%5; el hachís

contiene de 2-20%5,14.

Figura N° 01. Estructura de los principales compuestos químicos.

Fuente: Ángeles G, Brindis F, Niizawa S, Ventura R. Cannabis sativa L., una planta singular.
Rev Mex Cienc Farm. 2014; 45 (4): 1-72.

16
Biosíntesis de cannabinoides a partir de malonyl-CoA16.

Figura N° 02. Biosíntesis de cannabinoides y rutas fotosintéticas16.

Fuente: Flores I, Verpoorte R. Secondary metabolism in Cannabis. Phytochem Rev. 2008; 7

(3): 615-63916.

Los cannabinoides son los de mayor importancia debido a que son capaces de

interaccionar con los receptores del sistema canabinoide endógeno. Además,

son de naturaleza terpenofenólica y se concentran generalmente en la resina

producida en los tricomas de la planta, sobre todo en las inflorescencias

femeninas5. Los canabinoides son sintetizados y acumulados como ácidos

canabinoideos, y no es sino hasta el proceso de secado y almacenaje, que los

17
ácidos se descarboxilan gradualmente hasta alcanzar su forma final, como es

el THC o el canabidiol (CBD)2,15.

Figura N° 03. Cannabinoides presentes en Cannabis sativa L.

Fuente: Ángeles G, Brindis F, Niizawa S, Ventura R. Cannabis sativa L, una planta singular.
Rev Mex Cienc Farm. 2014; 45 (4): 1-72.

18
1.5.2. Terpenoides

Se han identificado alrededor de 120 terpenos en Cannabis sativa2,16.

Figura N° 04. Terpenos presentes en Cannabis sativa16.

Fuente: Ángeles G, Brindis F, Niizawa S, Ventura R. Cannabis sativa L., una planta singular.
Rev Mex Cienc Farm. 2014; 45 (4): 1-72.

Estos metabolitos son responsables del sabor de distintas variedades. El óxido

de cariofileno, es el principal compuesto aromático y volátil que identifican

los perros utilizados para la detección de narcóticos2,12. Algunos de estos

19
 terpenos son farmacológicamente activos y podrían producir efectos

sinérgicos con los canabinoides15,2.

1.5.3. Flavonoides

Son compuestos aromáticos y se encuentran en forma libre o conjugada con

un glucósido. Se producen más de 20 de estos metabolitos en las hojas12,16,2.

La canflavina A y canflavina B, son dos flavonoides que han mostrado

actividad farmacológica, inhibiendo la producción de prostaglandina E,

mientras que otros estudios sugieren que modulan la acción de los

canabinoides2,15.

Figura N° 05. Flavonides presentes en Cannabis sativa2.

Fuente: Flores I, Verpoorte R. Secondary metabolism in Cannabis. Phytochem Rev. 2008; 7

(3): 615-63916.

1.5.4. Alcaloides

Son compuestos nitrogenados que presentan una actividad biológica a dosis

bajas y que pueden derivar de aminoácidos. Se han aislado e identificado por

20
 lo menos 10 de estos compuestos en las raíces, tallos, hojas, polen y/o

semillas2,16.

Figura N° 06. Alcaloides presentes en Cannabis sativa

Fuente: Flores I, Verpoorte R. Secondary metabolism in Cannabis. Phytochem Rev. 2008; 7

(3): 615-63916.

1.5.5. Estilbenoides

Son compuestos fenólicos cuya función es proporcionar mecanismos de

defensa2,16, algunos de ellos se presume cierta actividad farmacológica como

antibacteriana y antifúngica, antiiflamatoria, antineoplásica, neuroprotectora,

de protección cardiovascular y antioxidante2.

21
 Figura N° 07. Estilbenoides presentes en Cannabis sativa

Fuente: Flores I, Verpoorte R. Secondary metabolism in Cannabis. Phytochem Rev. 2008; 7

(3): 615-63916.

1.5.6. Lignanamidas y amidas fenólicas

Actualmente se han identificado alrededor de 11 compuestos2,16. Se han

documentado que las amidas fenólicas tienen actividad citotóxica, antiinflamatoria,

antineoplásica y analgésica, mientras que algunas lignanamidas han presentado

actividad citotóxica (grossamida, cannabisina D y G)2.

22
 Figura N° 08. Amidas fenólicas y lignanamidas presentes en Cannabis sativa

Fuente: Flores I, Verpoorte R. Secondary metabolism in Cannabis. Phytochem Rev. 2008; 7

(3): 615-63916.

1.6. Efectos farmacológicos del cannabis

Los efectos agudos del Cannabis son en su mayoría neuropsiquiátricos y

cardiovasculares. No obstante, también tiene efectos en otros órganos y

sistemas18,19,20. Tiene efectos neuropsiquiátricos que producen euforia, disforia,

relajación, ansiedad, despersonalización, aumento de la percepción sensorial,

alucinaciones, alteración de la percepción del tiempo, psicosis, en el sistema nervioso

central produce analgesia, relajación muscular, estimulación del apetito, efecto

antiemético, descenso de la temperatura corporal, en el sistema cardiovascular

produce taquicardia y en el sistema pulmonar produce broncodilatación. Además, se

le atribuye actividad antineoplásica porque inhibe de la síntesis de ADN, ARN19,18.

1.7. Toxicidad y efectos adversos

La dosis letal es de 50 mg/Kg22, en dosis medias en menores de edad eleva

significativamente el riesgo de suicidio. La ira e irritabilidad, ansiedad y nerviosismo,

inquietud, pérdida de peso, dificultad para dormir y sueños extraños son

frecuentemente reportados tras el retiro del uso de la marihuana22,21.

23
 CAPÍTULO II

SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO (ECS)

Es un grupo de receptores cannabinoides endógenos localizados en el cerebro, sistema

nervioso central y periférico76. Están constituidos por lípidos neuromoduladores. Está

involucrado en una variedad de procesos fisiológicos, incluyendo el apetito, sensación al

dolor, humor y mediando los efectos psicoactivos del cannabis23.

El sistema endocannabinoide incluye:

1. Los lípidos basados en araquidonato endógenos, anandamida (N-

araquidonoiletanolamida, AEA) y 2-araquidonilglicerol (2-AG); estos son

conocidos como "endocannabinoides" y son ligandos fisiológicos para los

receptores cannabinoides. Los endocannabinoides, son todos eicosanoides76.

2. Las enzimas que sintetizan y degradan a los endocannabinoides, como la ácido

graso amida hidrolasa o monoglicerol lipasa76.

3. Los receptores cannabinoides CB1 y CB2, son dos receptores acoplados a

proteínas que se localizan en los sistemas nerviosos central y periférico.

Los endocannabinoides se sintetizan a partir de precursores fosfolipídicos de las

membranas de las neuronas y otras células. Son liberados al espacio intersináptico por un

mecanismo de difusión a favor de gradiente, activan los receptores cannabinoides de las

células vecinas y se inactivan rápidamente por transporte específico e hidrólisis

enzimática76. La amida hidrolasa de ácidos grasos (fatty acid amidehydrolase, FAAH)

degrada a la anandamida. El hecho de que los endocannabinoides se sinteticen por

hidrólisis de un fosfolípido cerca de su lugar de acción y se degraden rápidamente ha

llevado a pensar que podrían actuar como intermediarios metabólicos moduladores de

24
diversas actividades biológicas, como las prostaglandinas o el factor activador de las

plaquetas.

Figura N° 09. Componentes del sistema endocannabinoide en la sinapsis23.

Fuente: Lu C, Mackie K. An introduction to the endogenous cannabinoid system. Biol Psychiatry. 2016;
79 (7): 516–52523.

La eficacia intrínseca de los cannabinoides endógenos varía: 2-AG es un agonista de alta

eficacia para los receptores CB1 y CB2; sin embargo, la anandamida es un agonista de

baja eficacia en CB1 Receptores y un agonista de muy baja eficacia en los receptores

CB223,24,25.

25
2.1. Receptores endocannabinoides

2.1.1. Receptor CB1

Son abundantes en el sistema nervioso central (SNC), particularmente en la

corteza, los ganglios basales, el hipocampo y el cerebelo. La mayoría de los

receptores CB1 están presentes en los terminales de los axones y los segmentos

de los axones pre-terminales, mientras se preserva la zona activa. Los

receptores CB1 son muy abundantes en neuronas espinosas medias tanto en el

cuerpo estriado dorsal como en el ventral. La expresión es particularmente alta

en los axones de la vía directa a medida que entran en el globo pálido y se

dirigen hacia la sustancia negra32,33,34,35,36,37,38,39,40.

Figura N° 10. Receptores endocannabinoides41.

Fuente: Kiran V, Makriyannis A. The Medicinal Chemistry of Cannabinoids. Clinical

Pharmacology & Therapeutics. 2015; 97 (6):55441.

26
2.1.2. Receptor CB2

Este receptor está presente principalmente en microglia y elementos

vasculares, parece expresarse por algunas neuronas, particularmente bajo

ciertas condiciones patológicas (p. Ej., Lesión nerviosa). Una característica

particularmente interesante de los receptores CB2 es que parecen ser altamente

inducibles, porque aumenta hasta 100 veces después de una lesión tisular o

durante la inflamación,43,44,45,46,47.

INFLAMACIÓN

Figura N° 11. Receptores CB2

Fuente: Dhopeshwarkar A, Mackie K. CB2 Cannabinoid Receptors. Molecular Pharmacology.

2014; 86: 430 – 43642.

27
 CAPÍTULO III

ESCLEROSIS MÚLTIPLE

3.1. Introducción

Es una enfermedad neurodegenerativa compleja que afecta al sistema nervioso

central (SNC), aparece como un inicio abrupto de alteraciones sensoriales focales

que se acompaña de un daño unilateral e indoloro de la visión, visión doble, debilidad

de las extremidades, inestabilidad de la marcha y síntomas intestinales o vesicales.

Mientras que la etiología exacta de la enfermedad es desconocida, la investigación

observacional ha sugerido influencias genéticas y ambientales a través de una

fisiopatología subrayada que se cree que es de naturaleza autoinmune. De hecho, la

placa de desmielinización en el interior del SNC con conservación relativa de los

axones sigue siendo los síntomas clínicos de la EM48,49,50,51,5253.

3.2. Epidemiologia

Esta enfermedad afecta a casi 2 millones de personas en el mundo durante cada año.

Las mujeres son más afectadas que los hombres con una proporción de 3:155,57. La

prevalencia en América Latina es de 2 hasta 13 casos por cada 100,000 habitantes

con reportes variables en países como Cuba, donde se reporta en algunas regiones

una prevalencia de hasta 103/100,000. En la década de los setenta en México se creía

que la enfermedad era rara con una prevalencia de 1.6/100,000 con un incremento

gradual hasta la prevalencia actual de 12-15 casos por cada 100,000 habitantes, pero

sin duda esta cifra puede ser subestimada debido a la infraestructura del sistema de

28
 salud y a los subdiagnósticos, así como a la poca aplicabilidad de los criterios de

McDonald en algunos centros, aunque también se cree que el aumento de los casos

es debido al mestizaje puesto que la incidencia en indígenas es baja56,57.

En Perú 7 de cada 100 mil sufren con esclerosis múltiple siendo las mujeres quienes

más tienen la enfermedad.

3.3. Clasificación clínica

La EM se clasifica en varios subtipos basándose en el curso clínico57,58:

® Remitente-recurrente: cerca del 85% de los pacientes debutan con esta

forma, se caracteriza por cuadros agudos de síntomas neurológicos con

recuperaciones.

® Secundariamente progresiva: aparece 10-20 años después de la instalación

de la forma remitente-recurrente, las remisiones se vuelven infrecuentes y por

lo general son remplazadas por un empeoramiento gradual de los síntomas

neurológicos a lo largo de meses a años, suelen quedar secuelas neurológicas

y se considera la progresión de las lesiones tempranas.

® Primariamente progresiva: sólo 15% de los pacientes con EM se presentan

con síntomas neurológicos progresivos y graduales sin remisiones desde el

inicio. Generalmente los síntomas son mielopáticos42.

® Progresiva-recurrente: es un subtipo de la forma primaria progresiva que

puede tener recaídas raras sobreimpuestas a una progresión lenta. A

diferencia de la forma remitente-recurrente, este subtipo tiene escasez de

lesiones cerebrales y espinales en la resonancia magnética, también difiere

29
 patológica, inmunológica y clínicamente (personas de mayor edad, razón

mujer:hombre 1:1)

3.4. Factores de riesgo

Los factores de riesgo más asociados con esta enfermedad son: infecciones virales,

especialmente por el virus de Epstein-Barr, sexo femenino, poca exposición a luz

solar (deficiencia de vitamina D), tabaquismo, historia familiar/genética, vivir en

latitudes altas y nacer en mayo. Las enfermedades de origen viral que se han

relacionado con la etiología de la EM son la enfermedad por el virus del moquillo

canino, sarampión, varicela zóster, encefalitis por garrapatas, así como infección por

HTVL1, LM-7, virus del herpes 6 y virus Epstein-Barr. Este último es el que se

asocia más fuertemente ya que cerca de 100% de los pacientes con EM son

seropositivos para el virus de Epstein-Barr comparado con el 90% de los controles,

esta diferencia es mayor en algunas poblaciones de niños con EM, por lo cual su

papel no está bien definido. Ningún otro factor es tan fuertemente asociado al riesgo

de EM que la latitud, esta es más frecuente al norte y sur del ecuador; así mismo se

relaciona con la poca o nula exposición a la luz solar (fotobiología) y las bajas

concentraciones de vitamina D, tal es así, que Dean57 demostró un bajo riesgo en

migrantes de Reino Unido que se mudaron a la soleada Sudáfrica. Otro estudio

prospectivo encontró que el consumo de vitamina D redujo en 40% el riesgo de

desarrollo de EM. La vitamina D tiene propiedades inmunomoduladoras que se

piensa son responsables de la asociación entre niveles bajos de esta vitamina y el

desarrollo de EM. El humo de cigarro es uno de los factores de riesgo más

importantes en el desarrollo y empeoramiento de la EM57. También se ha

30
 identificado que el embarazo, específicamente durante el tercer trimestre, es un factor

protector e inclusive en pacientes con EM disminuye las recaídas y gravedad de éstas,

lo anterior está relacionado con el aumento de hasta 20 veces los niveles de

progestágenos y estrógenos59; sin embargo, aunque durante el embarazo no aumenta

la discapacidad ni las lesiones de sustancia blanca por resonancia magnética, en el

posparto suelen haber recaídas en relación con la normalización de los valores

hormonales y de la respuesta inmune57,60.

3.5. Fisiopatología

La patología consiste en 3 aspectos: inflamación perivenosa, desmielinización y

gliosis. La mielina al ser destruida libera múltiples proteínas que son reconocidas por

el complejo mayor de histocompatibilidad tipo II (CMH II) que activa el complejo

receptor de células T57. “La fase inflamatoria de la esclerosis múltiple comienza con

las células T, las células B, las células presentadoras de antígeno (APC) y

macrófagos, ingresan en el sistema nervioso central (SNC), donde secretan ciertos

químicos conocidos como citoquinas que dañan las células oligodendrogliales.

Dentro del cerebro, las células T, los macrófagos y las células microgliales liberan

osteopontina (OPN), interleucina-23 (IL-23) y factor de necrosis tumoral (TNF),

todos los cuales dañan la vaina de mielina. Al mismo tiempo, las células B (células

plasmáticas) producen anticuerpos específicos de la mielina, que interactúan con el

complejo terminal en la cascada del complemento para producir complejos de ataque

de membrana que dañan aún más las células oligodendrogliales. La mielina lesionada

no puede conducir los impulsos eléctricos normalmente y empieza los síntomas

clásicos de la esclerosis múltiple. 54.

31
 Figura N°12. Patología de esclerosis múltiple

Fuente: Lawrence S, Scott Z. Transcriptional analysis of targets in multiple sclerosis. Nature

reviews. Immunology.2003; 3. 483-9254.

3.6. Cuadro clínico

Síntomas agudos se desarrollan típicamente a lo largo de varios días, semanas o

meses. Pueden existir síntomas residuales de manera indefinida especialmente

síntomas sensitivos. Las manifestaciones clínicas típicas de la EM en relación con la

32
 localización del foco de desmielinización incluyen trastornos sensitivos-motores en

uno o más miembros (forma de presentación de aproximadamente 50% de los

pacientes), neuritis óptica (síntoma inicial en el 25% de los pacientes), diplopía por

oftalmoplejía internuclear), ataxia, vejiga neurogénica, fatiga, disartria, síntomas

paroxísticos como neuralgia del trigémino (se presenta en menos del 10%), nistagmo,

vértigo. Son más raros los signos corticales (afasia, apraxia, convulsiones,

demencias) y los signos extrapiramidales como corea y rigidez57,61.

3.7. Diagnostico

Están incluidos estudios paraclínicos como resonancia magnética, bandas

oligoclonales en líquido cefalorraquídeo y potenciales evocados de tallo (visuales).

Dentro de los diagnósticos diferenciales se encuentran: encefalomielitis diseminada

aguda, neuromielitis óptica (enfermedad de Devic), enfermedad de Bechet,

sarcoidosis, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, neuropatía aguda

óptica isquémica, enfermedad de Susac, síndrome antifosfolípidos, neurosífilis,

enfermedad de Lyme, deficiencia de cobre o zinc, enfermedad celíaca, deficiencia de

vitamina E, enfermedad de Wilson, porfiria, arteriopatia cerebral autosómico

dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatia (CADASIL), linfoma de

sistema nervioso central, síndrome paraneoplásico, espondilosis, siringomielia,

malformación vascular medular y toxinas57,62.

3.8. Tratamiento y Pronostico

Los objetivos del tratamiento de la EM están enfocados a prevenir la discapacidad,

reducir la frecuencia, la gravedad y la duración de las recaídas, mejorar los síntomas

33
 y restablecer la funcionalidad. El tratamiento ideal es el que proporciona todas estas

ventajas con el mínimo de efectos secundarios. Los inmunosupresores inespecíficos

como la azatioprina, mitoxantrona, ciclofosfamida, metilprednisolona y el

tratamiento inmunomodulador como los interferones beta 1a y 1b, así como el acetato

de glatiramer57,63. El tratamiento actual se basa en el uso de los cannabinoides lo cual

es de interés en este tema de investigación.

La sobrevida de los pacientes con EM es en promedio de 35 años después del inicio

de la enfermedad, con 76.2% a los 25 años57,64.

CAPÍTULO IV

EFECTO DE LOS CANNABINOIDES

(TETRAHIDROCANNABINOL y CANNABIDIOL) EN

ESCLEROSIS MÚLTIPLE

La actividad de los cannabinoide se debe a la interacción de las mismas con unos receptos

unidos a proteína G llamados receptores cannabinoides. Tanto los receptores CB1 como

CB2, a través de proteínas G, inhiben la adenilciclasa y regulan los canales de iones,

incluyendo los canales de potasio acoplados a proteínas G o los canales de calcio

dependientes de voltaje tipo N. Los receptores cannabinoides regulan, de manera

independiente a las proteínas G, la actividad de una variedad de quinasas intracelulares.

34
Afectan también a la acción de varios neurotransmisores como acetilcolina, dopamina,

GABA, glutamato, serotonina, norepinefrina, y opioides endógenos65,66.

La espasticidad es uno de los síntomas más frecuentes e invalidantes asociados a la EM.

Aunque la espasticidad es potencialmente tratable, revisiones sistemáticas demuestran

que la efectividad de los medicamentos indicados es limitada y que sólo proporcionan un

beneficio clínico modesto, con algunos pacientes que no responden al tratamiento. Las

opciones para los pacientes con espasticidad refractaria al tratamiento es limitado, costoso

e invasivo (por ejemplo baclofeno)65

Gracias a la interacción que tiene las sustancias cannabinoides con los receptores

cannabinoides y éstos con los neurotransmisores, especialmente con el GABA, se ha

demostrado que asociaciones de Δ9 -THC y CBD disminuyen los movimientos espásticos

en personas con EM e incluso proporciona efectos analgésicos67.

El principal principio activo, el THC, actúa como un agonista parcial en los receptores de

cannabinoides humanos (CB1 y CB2) y, por lo tanto, puede modular los efectos de los

neurotransmisores excitadores (glutamato) e inhibidores (ácido gamma-

aminobutírico)65.

Estudios recientes afirman que la administración de Δ9 -THC y CBD en conjunto mejoran

la rigidez apenas 10 min después de la administración intravenosa, y que incluso altas

dosis tienen la misma eficacia que otros medicamentos como el baclofeno. La asociación

Δ9 -THC/CBD y el Δ9 -THC mejoran significativamente el espasmo muscular y la

espasticidad, e incluso la severa. Por otra parte, existen evidencias de que el uso de las

sustancias cannabinoides pueden ejercer un efecto neuroprotector en enfermos de

EM.65,67,68,69.

35
4.1. Mecanismo de acción del cannabidiol

El Cannabidiol actúa como antagonista de los receptores CB 1 y CB 2, y se sugiere

que actúe como un agonista inverso y un modulador alostérico negativo de estos

receptores. Por lo tanto, el Cannabidiol aumenta la actividad de los complejos

mitocondriales. Además, el CDB muestra efectos antioxidantes y antiinflamatorios y

evita la destrucción de las vainas de mielina en el axón70. De esta manera el

Cannabidiol tiene eficacia terapéutica en los pacientes con esclerosis múltiple.

Figura N° 13. Mecanismos de acción del CD

Fuente: Peres F, et al. Cannabidiol as a Promising Strategy to Treat and Prevent Movement
Disorders? Rev. Pharmacology. 2018; 9 (482): 2- 1270.

4.2. Efecto de los cannabinoide en la remielinización en la enfermedad de EM

La mayoría de los datos indican que la activación de los receptores CB 1 reduce los

déficits como la espasticidad, el temblor o el dolor neuropático, mientras que

36
los receptores CB 2 también regulan los aspectos inflamatorios relacionados con la

progresión de la enfermedad de EM71.

Por lo tanto, las estrategias dirigidas a reducir o ralentizar el proceso de

desmielinización y neurodegeneración serán sin duda beneficiosas para la EM.

Además, los cannabinoides suprimen la producción de moléculas inflamatorias por

los astrocitos y las células microgliales, incluyendo IL-1β, TNF-α y NO72,73.

Finalmente, la activación de los receptores cannabinoides ejerce efectos protectores

sobre las neuronas y oligodendrocitos y suprime las respuestas inflamatorias crónicas

a través de la atenuación de mediadores proinflamatorios. Por lo tanto, los

cannabinoides pueden modular la progresión de las enfermedades

desmielinizantesError! Reference source not found..

Figura N° 14. Puntos de interacción de los receptores CB 2 con la patogénesis de las

enfermedades de EM

37
 Fuente: Arevalo A, et al. Los receptores de cannabinoides CB 2 como un objetivo emergente para
las enfermedades desmielinizantes. Br J Pharmacol. 2008; 153 (2): 216-22574.

CAPÍTULO V

METODOLOGÍA

5.1. Métodos de investigación

5.1.1. De acuerdo al fin que se persigue

La presente investigación es básica, porque está orientada a un fin netamente

cognoscitivo, ampliando el conocimiento científico, explorando nuevas teorías y

transformando las ya existentes.

5.1.2 De acuerdo al diseño de contrastación

Descriptivo, bibliográfica porque constituye una excelente introducción a todos los

otros tipos de investigación, además de que constituye una necesaria primera etapa de

todas ellas, puesto que ésta proporciona el conocimiento de las investigaciones ya

existentes –teorías, hipótesis, experimentos, resultados, instrumentos y técnicas

usadas- acerca del tema o problema que el investigador se propone investigar o

resolver.

5.2. Técnicas de investigación

Se realiza una exhaustiva revisión bibliográfica relacionada con las sustancias cannabinoides

y sus derivados sintéticos, haciendo especial hincapié en la forma de interactuar con el

organismo y los efectos que provocan dichas interacciones. Concretamente, se estudiarán sus

38
efectos neuroantiinflamatorio y analgésico lo que conlleva al efecto neuroprotector en

enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer esclerosis múltiple.

Para la realización de este trabajo se realizó, inicialmente, un estudio de los tratados clásicos

sobre la materia, completándose con una búsqueda bibliográfica en las bases de datos

Pubmed, Scopus, catálogo Fama de la universidad de Sevilla y Science Direct. Esta última

información obtenida se filtró teniendo en cuenta sobre todo dos características

fundamentales: estudios publicados en los últimos cinco años y estudios en los que las

palabras clave apareciesen en el título y/o resumen. Se consideraron válidos todos aquellos

artículos que, tras su minuciosa lectura, servían al propósito general de este trabajo.

Para el desarrollo de la búsqueda bibliográfica se seleccionaron las siguientes palabras clave:

“Esclerosis múltiple”, “Cannabis” y “Cannabinoides”. Para poder obtener estos términos en

lenguaje científico para realizar la búsqueda en las bases de datos, buscamos los descriptores

en DeCS. Después de obtener los descriptores, en inglés y castellano, utilizamos un

descriptor como raíz y los otros dos como descriptores secundarios enlazándolos con el

booleano “AND” para obtener una búsqueda que incluyera los tres términos.

Se realiza una búsqueda de la literatura científica con criterios de inclusión y exclusión

específicos en las bases de datos IBECS, EBSCohost y PubMed/Medline.

Criterios de inclusión (CI):

® CI-1: fecha de publicación entre 2015 y 2019

® CI-2: estudios realizados con humanos

39
 Criterios de exclusión (CE):

® Personas menores de 18 años, porque esta patología se manifiesta con más

frecuencia en personas entre 20-40 años.

RESULTADOS QUE SE ESPERAN

Se esperan obtener una información científica, didáctica y de calidad para contribuir en

nuevas investigaciones de los beneficios de Cannabis sativa en esclerosis múltiple.

40
 CRONOGRAMA

Junio Julio Agosto Setiembre

Actividades Semanas Semanas Semanas Semanas

1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4

Elección del
tema de x
investigación

Revisión
X x
bibliográfica

Elaboración de
la monografía
de x x X

investigación

Presentación de
la monografía
x
de
investigación

Ejecución y
recolección de x X
datos

Procesamiento
x
y análisis de la
información

Presentación x
del trabajo final

41
 PRESUPUESTO

Recursos Disponibles

Cantidad Unidades Equipamiento Y Bienes Total

02 Unidad Computadora portátil Hp 4000,00

02 Unidad Memoria USB Hp 32GB 80,00

01 Unidad Impresora Hp 1200,00

TOTAL 5280,00

Recursos no disponibles

Materiales de Oficina y Escritorio

30 Unidad Fólderes Manila 15.00

2 Unidad Libretas de Anotaciones 30,00

5 Unidad Lapiceros 5,00

2 Unidad Portalaminas 15,00

2 Unidad Resaltadores 5,00

100 unidades Impresiones 50, 00

TOTAL 120,00

Servicios de Terceros

42
2000 unidad Fotocopias 500,00

500 unidad Impresiones 400,00

1500 Horas Internet 200,00

04 unidad Empastados 300,00

01 personas Estadístico 300,00

02 personas Transporte 50,00

TOTAL 1750,00

Resumen del presupuesto

Recursos Disponibles 5280, 00

Recursos No Disponibles 1870, 00

TOTAL 7150, 00

43
 CONCLUSIONES

En los últimos años se ha demostrado el gran potencial de las sustancias cannabinoides

(Tetrahidrocannabinol y Cannabidiol) en aplicaciones terapéuticas más allá de su uso

analgésico o antiemético, esto es, en enfermedades neurodegenerativas en las que pueden

no solo disminuir los síntomas, sino frenar el proceso de la enfermedad. Además, la

posible aplicación como neuroprotector abre aún más puertas a su uso, siendo

particularmente notable la creciente actividad investigadora realizada en los últimos 5

años.

Los últimos ensayos clínicos demuestran que, en la mayoría de las enfermedades

neurodegenerativas como la esclerosis múltiple la interacción con el receptor CB2 de

forma exclusiva es la que da una respuesta positiva en la neuroprotección.

En la esclerosis múltiple el efecto protector de los agonistas de CB 2 y CB1 en las células

neurales es una ventaja notable, dada nuestra comprensión actual de los receptores CB 2 y

CB1 la patogénesis de los trastornos desmielinizantes inmunomediados u otros, estos

receptores parecen tener un potencial interés terapéutico.

44
 RECOMENDACIONES

 Realizar investigaciones sobre cannabis sativa y su efecto neuroprotector en otras

enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson entre otras que afectan el

sistema nervioso central.

 Indagar sobre la opción terapéutica que deberían ser revisadas y subsanadas si se

pretende generalizar este producto como un medicamento de uso habitual.

 Realizar estudios de farmacovigilancia para demostrar que los medicamentos que

contienen cannabinoides sean una alternativa terapéutica de primera línea en

enfermedades neurodegenerativas.

45
 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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55
 ANEXOS

Anexo N° 01. Esquema general del metabolismo primario y secundario en Cannabis

sativa16.

Fuente: Flores I, Verpoorte R. Secondary metabolism in Cannabis. Phytochem Rev. 2008; 7 (3): 615-

63916-

56
Anexo N° 02. Ilustración botánica de Cannabis sativa

Fuente: Blair D, Trimen H. Las plantas medicinales. 2da ed. Londres. 1880,

57
Anexo 03. Representación esquemática de los receptores CB1 y CB2 y su interacción

de lo cannabinoides en el cáncer.

Fuente: Arevalo A, Garcia D, Rubio A, Gomez O, Molina F, Molina E. Los receptores de cannabinoides

CB 2 como un objetivo emergente para las enfermedades desmielinizantes: de las interacciones

neuroinmunes a las estrategias de reemplazo celular. Br J Pharmacol. 2008; 153 (2): 216-225.

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