FACTORES QUE MODIFICAN

LOS EFECTOS DE LOS

FÁRMACOS

DR. JOSÉ PÉREZ URIZAR

DIPLOMADO EN FARMACIA, UASLP 2010

 CURVA
CONCENTRACIÓN (DOSIS) - EFECTO
INTENSIDAD DEL EFECTO

EFECTO
MÁXIMO

VARIABILIDAD

POTENCIA

CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO

 FACTORES QUE MODIFICAN LOS
EFECTOS DE LOS FÁRMACOS

CUANTITATIVOS
• Peso corporal
• Edad
• Sexo
• Variables fisiológicas
• Estado patológico
• Vía de administración
• Momento de la administración
• Cambios en la inactivación y excreción del fármaco
• Desarrollo de tolerancia
• Factores ambientales
• Factores genéticos
• Interacciones medicamentosas

CUALITATIVOS
• Alergias
 FACTORES QUE MODIFICAN LOS
EFECTOS DE LOS FÁRMACOS

 Edad
 Composición corporal
 Género
 Fisopatología
 Tolerancia
 Efecto placebo
 Genética
 Variabilidad Farmacocinética (biodisponibilidad)
 Cumplimiento
FARMACOGENÉTICA
 Estudio de los factores genéticos que subyacen a la
variabilidad en la respuesta farmacológica y toxicológica
 Variaciones genéticas en la farmacocinética
 Variaciones genéticas en la farmacodinamia

FARMACOGENÓMICA
 Aplicación de la genómica a la farmacogenética
 Enfoque genómico a la medición de efectos farmacológicos
 Genómica en el descubrimiento de fármacos
 Métodos genómicos para identificar la susceptibilidad en
genes que guíe la selección del mejor tratamiento
farmacológico
COSTOS DEL SISTEMA DE SALUD (USA)
Gasto total $425 mil millones de dolares
75% se emplea en el tratamiento de enfermedades crónicas
 POLIMORFISMO
FARMACOGENÉTICO
 Rasgo monogénico causado por la
presencia en la misma población de mas
de un alelo en el mismo locus y más de un
fenotipo con respecto a la interacción de un
fármaco con el organismo

 Genoma humano: 3 billones de nucleótidos

 1 variación en la secuencia por cada 300

nucleótidos

 80% de polimorfismos en nucléotidos

simples (PNS; ~10 millones)

 ~ 100 000 PNS afectan una función

orgánica
POLIMORFISMO FARMACOGENÉTICO EN LA HIDROXILACIÓN
DE DEBRISOQUINA

FUNCIONAL
NORMAL
ENZIMA
FUNCIONAL
“LENTA”
 POLIMORFISMO
FARMACOGENÉTICO
 Desde 1953 se ha observado un incremento en
polimorfismos genéticos en las enzimas que
metabolizan a los fármacos, entre los que se
encuentran la n-acetil transferasa, s-metil
transferasa y recientemente la familia de
enzimas del citocromo p450
 METABOLISMO
CONJUNTO DE BIOTRANSFORMACIONES
QUE SUFRE UN FÁRMACO
METABOLITOS PUEDEN SER ACTIVOS O
INACTIVOS
ALGUNOS SE ELIMINAN MÁS
RÁPIDAMENTE DEL ORGANISMO QUE EL
FÁRMACO DEL QUE PROVIENEN
 FARMACOS CON METABOLITOS
ACTIVOS
CODEINA: MORFINA
IMIPRAMINA: DESIMIPRAMINA
FENACETINA: PARACETAMOL
DIAZEPAM: N DESMETILDIAZEPAM
PRIMIDONA: FENOBARBITAL
OXICARBAMAZEPINA:
ALBENDAZOL: ALBENDAZOL SULFOXIDO
 REACCIONES DE
BIOTRANSFORMACIÓN

 F. Activo Metabolito Inactivo

 F.Inactivo (pro-fármaco) Metabolito Activo
 F. Activo Metabolito Activo (terapéutico)
 F. Activo Metabolito Activo (tóxico)
REACCIONES DE FASE I: OXIDACIÓN,
REDUCCIÓN, HIDRÓLISIS

EJEMPLOS:
Carbamazepina: Epóxido de Carbamazepina
Fenitoína: Parahidroxifenitoina
Etosuximida: Hidroxietilsuximida
Imipramina: Desimipramina
Amitriptilina: Nortriptilina
 REACCIONES DE
BIOTRANSFORMACIÓN
REACCIONES DE FASE II: CONJUGACIÓN
(GLUCURONIDACIÓN, ACETILACIÓN,
SULFATACIÓN)…CONJUGADOS
HIDROSOLUBLES

¿Inactivos?.... Generalmente
6-Glucurónido de Morfina…mas potente que el
fármaco original)
 SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA
HEPÁTICO: VIA DEL CITOCROMO P45O

 Monooxigenasas y oxidasas de
acción mixta
 Fracción microsómica del hígado
(retículo endoplásmico)
 Complejo con NADPH-Cit p-450 –
Reductasa
 Regulación de la expresión del Cit
p-450 a nivel transcripcional
 Constitutiva. Nivel basal
 Según el género.
 Según el tejido
 Influencia de inductores
 SISTEMA DE MONOOXIGENASAS DEL
CITOCROMO P45O
 Principal catalizador de las reacciones de transformación de
fármacos

 Desde su origen, hace mas de 3500 millones de años, la familia

del gen citocromo p450 se ha diversificado para encargarse del
metabolismo de un numero creciente de fármacos, toxinas en
alimentos y sustancias ambientales

 En seres humanos se han identificado 12 familias del gen del

citocromo p450

 Las familias 1, 2 y 3 (CYP 1, CYP2 y CYP3) son las enzimas

que intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones de
fármacos
 SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA
HEPÁTICO: VIA DEL CITOCROMO P45O
INDUCIBILI INDUCIBIL
P-450 TEJIDO SUSTRATOS P-450 TEJIDO SUSTRATOS
DAD IDAD
Benzopireno Hígado Halotano
CYP1A1 Varios Si CYP2E1 Si
HIDROCARBUROS Intestino Etanol
AFLATOXINA B1 CYP3A3 Aflatoxina B1
CYP1A2 CAFEINA /3A4 Hígado NIFEDIPINA
Hígado Posible Si
Arilaminas heterocíclicas /3A5 Intestino TESTOSTERONA
FENACETINA/ACETAMINOFEN Ciclosporina
Cumarina
CYP2A6 Hígado Posible
Dietilnitrosamina
CYP2B6 Hígado Posible Ciclofosfamida
Tolbutamida
CYP2C8 Hígado No
R-Mefenitoína
R-Mefenitoína
Hígado
CYP2C9 Tolbutamida
Intestino No
Warfarina
Diclofenac
Hígado Diazepam
CYP2C19 No
Omeprazol
Propranolol
Hígado Debrisoquina
CYP2D6 No
Riñón ESPARTEÍNA
MORFINA
 OXIDACIÓN VIA CITOCROMO
P450
INDUCTORES ENZIMÁTICOS
 Hidrocarburos aromáticos policíclicos, humo de
cigarrillos, carnes asadas: carbono induce familia
CYP1A
 Glucocorticoides y antiepilépticos: CYP 3A4
 Isoniazida, acetona, consumo crónico de etanol:
CYP2E1
 Algunos inductores también inducen la actividad de
enzimas que intervienen en biotransformaciones de
fase II como las glucuroniltransferasas y las
transferasas de glutation
 OXIDACION VIA CITOCROMO P45O
INHIBIDORES ENZIMÁTICOS:
 Quinidina: inhibidor del CYP2D6
 Cimetidina y ketoconazol: inhiben el metabolismo
oxidativo al formar un complejo fuertemente unido con
el hierro del hem del citocromo p450
 Levodopa+ carbidopa (inhibidor dopa descarboxilasa)
 Niveles plasmáticos aumentan
 N-ACETIL TRANSFERASA
HEPÁTICA
DIFERENCIAS EN POBLACIONES:
ACETILADORES RÁPIDOS
ACETILADORES LENTOS
NO HAY DIFERENCIA EN LA CALIDAD DE LA
ENZIMA
DIFERENCIAS EN LA CANTIDAD DE LA
MISMA
 IMPORTANCIA CLINICA DE LA N-
ACETILACIÓN

 Acetiladores lentos son más propensos a

neuropatía periférica así como a síndrome de
lupus eritematoso
 Acetiladores rápidos: daño hepático
 Fármacos: hidralazina, procainamida,
isoniazida, sulfas
FENOTIPO ACETILADOR DE ISONIAZIDA
EN DIFERENTES GRUPOS

POBLACION NUMERO % AC. AC. RAPIDOS AC. RAPIDOS

LENTOS Heterozigotos Homocigotos
% %
Indios sur 1477 59 35.6 5.4
(madras)

Caucasicos 1958 58.6 35.9 5.5

Negros 531 54.6 38.6 6.8

Esquimales 485 10.5 43.8 45.7

Japoneses 2141 12 45.3 42.7

Chinos 682 22 49.8 28.2

 FARMACOGENÉTICA
POLIMORFISMO CONDICIÓN CAUSA POBLACIÓN FÁRMACOS
METABÓLICO PATOLÓGICA CARACTERÍSTICA

Acetilación Metabolismo lento: Diferencias en 50 % caucásicos Isoniazida

toxicidad cantidad de n-acetil 10- 20% asiáticos Procainamida
transferasa 0 % indoamericanos Dapsona
Sulfas
Hidroxilación de Baja hidroxilación: Deficiencia en 1 (o 6 – 10% caucásicos Nortriptilina
debrisoquina toxicidad mas) citocromos 1 % asiáticos Metoprolol
(cyp2d6) Mefenitoina
Dextrometorfan
Hidrólisis de Menos Genes anormales. 1 / 250 en todas las
succinilcolina colinesterasa en poblaciones
plasma: Suxametonio
Apnea prolongada
TRANSTORNOS FARMACODINÁMICOS
GENÉTICAMENTE CONDICIONADOS

FÁRMACO
SIGNO CLÍNICO MECANISMO
INVOLUCRADO
Porfiria:
Inducibilidad de
Barbitúricos
Dolor Abdominal ácido -
(inductores)
aminolevulínico-
sintetasa
Deficiencia de glu-6- Nitrofurantoina
Anemia hemolítica fosfato-
deshidrogenasa Primaquina

Resistencia a Hipersensibilidad a
Warfarina
warfarina la vitamina K
Hipertermia maligna Mecanismo Halotano
y rigidez muscular desconocido Suxametonio
Clozapina Clomipramina Perfenacina Teofilina

Caféína Imipramina Tacrina

Antipirina CYP 1A2 Propranolol

Inductores: Sustratos
Inhibidores: Fumar endógenos:
Fluvoxamina Omeprazol  estradiol
Furafilina PAH Uroporfirinógeno III
 Moclobemida Omeprazol
Amitriptilina

Citaprolam Diazepam

Proguanilo
CYP 2C19
Imipramina

% metabolizadores pobres Fármacos Inhibidores:

2 blancos prueba: Fluoxetina
4 negros Mefenitoína Fluovoxamina
10 finlandeses del este (Omeprazol) Ketoconazol
20 orientales (Proguanilo) Moclobemida
 Ciclosporina A Eritromicina
Carbamazepina

Quinidina Terfenadina Tamoxifenos

Bloqueadores
de los canales de Algunas
Calcio CYP 3A4 Benzodiazepinas

Inhibidores: Inductores: Expresión: Fármacos prueba:

Ketoconazol Carbamazepina Intestino Cortisol
Eritromicina Dexametasona delgado e Dapsona
Jug de uva Rifampicina hígado Eritromicina
 -bloqueadores:
Propranolol
Antiarrítmicos:
Metoprolol
Amiodarona
Flecainida
Antidepresivos:
Codeína
Fluoxetina
Neurolépticos: Levomepromazina
Perfenazina Paroxetina
Tioridazina CYP 2 D6 Perfenazina
Quinidina
Tioridazina

% Metabolizadores
pobres: Fármacos prueba
1 negros Debrisoquina
1 orientales Dextrometorfán
7 blancos Esparteína
 CYP 2D6
 Relación debrisoquina / 4-OH-debrisoquina: 0.6-1.5
extenso y 19.3-22.9 pobre
 7% caucásicos son metabolizadores pobres debido
a la presencia de un alelo CYP2D6*4 mutado.
 Poblaciones orientales el alelo esta ausente y por
lo tanto el 1% metabolizadores pobres.
 Asiáticos tienen una menor actividad del CYP2D6
que los caucásicos debido a una mutación
presente en CYP2D6*10 (50% población).
 CYP 2D6
 Dosis de antidepresivos y neurolépticos menores en asiáticos
(riesgo de neuropatía).
 51 metabolizadores pobres y 102 extensos. Diferencias
significativas en personalidad. Metabolizador pobre: mayor
vitalidad, eficiencia y facilidad de toma de decisiones
 “Relacion entre el fenotipo podria apoyar la idea de que la
hidroxilasa de debrisoquina metaboliza substancias endógenas
importantes para el funcionamiento del sistema nervioso central.
 CYP 3 A4
 Metabolismo intestinal
 Jugo de toronja: inhibidor de CYP 3A4, por lo que los
niveles de algunos fármacos se incrementan al ser
administrados conjuntamente:
 Nifedipina, nitrendipina, prazicuantel, sildenafil
¡¡ Gracias por su atención !!

jpurizar@uaslp.mx
¡¡ Gracias por su atención !!

jpurizar@uaslp.mx