FISIOLOGÍA DE LA SANGRE

LA SANGRE: tejido líquido que corresponde al 8% del peso corporal.

- Tejido líquido que recorre el organismo a través de los vasos sanguíneos.
- Transporta células y todos los elementos necesarios para que el cuerpo humano realice sus funciones
vitales (respirar, formar sustancias, defenderse de agresiones).
- Más viscoso y denso que el agua. Su temperatura rodea los 38° C.

Composición:
- 55% Plasma: de color amarillento, compuesta por:
 Agua (92%): solvente para transportar sustancias.
 Sales (2%): Balance osmótico, regulación de PH (Na+, K+, Ca++, Mg++, Cl-, HCO3-), permeabilidad de
membrana.
 Proteínas Plasmáticas (6%): Balance osmótico (albúmina), coagulación (fibrinógeno), defensa
(inmunoglobulinas). Sintetizadas en el hígado.
 Nutrientes: glucosa, ácidos grasos, vitaminas, hormonas, productos metabólicos.
- 45% Células:
 Glóbulos Rojos (Eritrocitos o Hematíes): transporte de O2 y CO2.
 Glóbulos Blancos (Leucocitos): intervienen en la defensa contra las infecciones.
 Plaquetas (trombocitos): intervienen en la hemostasia (coagulación).

Elementos Formes:
Hematíes (Eritrocitos): en una cantidad de 5.000.000 mm/3 (99%), tiempo de vida 120 días.
- Transportan la hemoglobina que permiten a su vez el transporte de O2 y CO2.
- Contienen Anhidrasa Carbónica que cataliza reacción entre agua y CO2 para formar Ác. Carbónico (H2CO3).
- Responsables del poder amortiguador acidobásico de la sangre, a través de la hemoglobina.

Leucocitos (Glóbulos Blancos): en una porción de 4.000 a 10.000 mm/3.

Plaquetas (Trombocitos): fragmentos celulares, en una cantidad de 150.000 a 450.000 mm/3.

Proteínas Plasmáticas:
- Albumina (58%): responsable de viscosidad, presión osmótica y transportar algunas moléculas.
- Globulinas (38%): cumplen funciones enzimáticas e incluso defensivas.
- Fibrinógeno (4%): responsable de la formación de los coágulos de sangre.

Otros Solutos: iones (Na+, K+, Cl-), glucosa, aminoácidos, oxígeno, desechos (urea, amoniaco, CO2),
reguladores hormonales.

HEMATOPOYESIS: producción de células sanguíneas terminales altamente especializadas.

- Secuencia de cambios bioquímicos y nucleares que ocurren durante proceso de maduración y diferenciación
de los diferentes tipos de células sanguíneas a partir de una célula inicial indiferenciada totipotente.
- Comprende la formación, el desarrollo y la especialización de todas las células sanguíneas funcionales.

Periodo Mesoblástico (5ta. Semana): Islotes sanguíneos del mesodermo extraembrionario del saco vitelino.
- En primeras semanas hasta 2° mes de vida embrionaria, eritrocitos nucleados se producen en saco vitelino.

Periodo Hepático (hasta 2da. Semana de Nacimiento):

- Durante segundo trimestre de gestación, el hígado es el principal órgano productor de eritrocitos.
- También se producen un número razonable en el bazo y en los ganglios linfáticos.

Periodo o fase medular (de 5to. o 6to. Mes):

- En último mes de gestación y tras el nacimiento, eritrocitos se producen exclusivamente en la médula ósea.
- Hasta los 5 años, todos los huesos producen eritrocitos.
- Después de los 20 años, los huesos largos dejan de producir eritrocitos, excepto parte proximal. Solo se
siguen produciendo en la médula de los huesos membranosos (vertebras, costillas, esternón, ilíacos, clavícula).
Medula Ósea:
- Es uno de los órganos más grandes del cuerpo humano, actividad constante. Médula Roja: ACTIVA
- 75% de la médula ósea produce leucocitos y solo 25% de eritrocitos. Médula Amarrilla: INACTIVA

Homing Medular: microambiente anatómico en cavidades sinusoidales de la medula ósea.

- Contiene células de la médula roja.
- Superficie pegajosa y predominio de CO2.
- Además contiene citosinas, factores de crecimientos y moléculas de la matriz extracelular.

ERITROPOYESIS:
- Proceso fisiológico a partir del cual una stems cells (mediante complejos procesos genéticos), se diferencian
hasta una célula eritroide madura que circula en sangre periférica cumpliendo funciones específicas del linaje.

Stem Cell → Progenitor Eritroide → Precursor Eritroide → Célula Eritroides Madura

Eritrona: totalidad de elementos eritroides en todos los estadios madurativos de desarrollo.

(Eritropoyesis)

(Granulopoyesis)
Migratorias

Monopoyesis

Mieloides
(Mielopoyesis)
Hemocitoblasto

Linfopoyesis

- Células sanguíneas se forman a partir de 1 solo tipo de célula llamado Célula Precursora Hematopoyética Pluripotencial
- Células en estado intermedio son muy parecidas a las células precursoras pluripotenciales aunque ya están
comprometidas con una línea celular particular, recibiendo el nombre de Células Precursoras Comprometidas.
- Una célula precursora comprometida que produzca eritrocitos se llama Unidad formadora de colonias de eritrocitos
(CFU-E).

Inductores del crecimiento: controlan crecimiento y reproducción de diferentes células precursoras, son 4.
- Interleucina 3 favorece crecimiento y reproducción de casi todos los tipos de células precursoras comprometidas.
- Inductores solo favorecen el crecimiento de las células más no su diferenciación.

Inductores de diferenciación: proteínas que hacen que células precursoras comprometidas se diferencie uno o más
pasos hacia la célula sanguínea adulta.

- Formación de inductores de crecimiento y diferenciación está controlada por factores externos a la médula ósea. En el
caso de los eritrocitos, la exposición de la sangre a bajas cantidades de oxígeno por un periodo largo induce el
crecimiento, diferenciación y producción mucho mayor de eritrocitos. En el caso de los leucocitos, las infecciones.
Estadios de diferenciación de eritrocitos: formación de eritrocitos maduros en 5 días.
- Primera célula de la serie eritrocítica es el proeritroblasto, formado a partir de la CFU-E
- Los proeritroblasto se dividen muchas veces hasta formar los eritrocitos maduros:
 1ra. Generación: Eritroblastos Basófilos → se tiñen con colorantes básicos y
contienen poca hemoglobina.
 Siguientes generaciones, la célula se llena de hemoglobina a una concentración
de 34%, núcleo se condensa y su resto final se absorbe o se expulsa, se
absorbe el retículo endoplasmático.
 Reticulocitos → contiene un pequeña cantidad de material basófilo que
corresponde al aparato de Golgi, mitocondrias y algunas organelas
citoplasmáticas. Durante este estadio, la célula pasa de la médula ósea a los
capilares sanguíneos mediante diapédesis (se exprime a través de los poros de
la membrana capilar).
 De 1-2 días reticulocitos en sangre pasan a ser un eritrocito maduro.

Control de la Eritropoyesis:
- Factores de crecimiento hematopoyéticos que controlan proceso de multiplicación y diferenciación de
progenitores pluripotenciales a CFU-B y CFU-E: GM-CSF (estroma medular), IL3 (Linfocitos T) y EPO.
- Oxigenación tisular es el regulador más importante de la producción de eritrocitos.
- La eritropoyetina estimula la producción de eritrocitos y su formación aumenta en respuesta a la hipoxia.
- Siempre se dispone del número adecuado de eritrocitos para transportar suficiente oxígeno.
- Las células no se hacen tan numerosas como para impedir el flujo sanguíneo.

Elementos Reguladores de la Eritropoyesis:

- Fase Eritropoyetina Independiente: microambiente, EPO, Kit ligando, IGF-1 y GATA 1 y 2, citosinas IL9, IL11.
- Fase Eritropoyetina Dependiente (en fase celular morfológicamente reconocible como eritroblasto): Solo EPO.

Eritropoyetina:
- Hormona que estimula y regula la eritropoyesis, encargada de producción de eritrocitos maduros.
- Actúa sobre la CFU-B para promover su diferenciación a eritroblasto y formar proeritroblasto.
- Producida principalmente por el riñón (90%) aunque también por otros órganos como el hígado.
- Producida por disminución del O2 atmosférico, anemia, disminución de la afinidad del oxígeno por
hemoglobina, etc.
- Hipoxia aumenta su producción.
- Noradrenalina, adrenalina y varias prostaglandinas estimulan su producción.
- En general actúa sobre UFB-E, UFC-E, Proeritroblasto y eritroblasto basófilo.

Funciones:
 Regula las fases de maduración de células Eritroides.
 Aumenta la producción acortando tiempo de división o de maduración (ambos).
 En senos medulares favorece la salida de eritrocitos maduros.
 Estimula la liberación temprana de los reticulocitos.
 Aumenta velocidad de síntesis de hemoglobina: envía transferrina hacia precursores en desarrollo, mediante la
transferencia del Fe de la transferrina a los precursores eritroides.

Hemoglobina:
- Hemoproteina que se encuentra en los glóbulos rojos.
- Pigmento rojo que le aporta el color a la sangre.
- Función: captar el oxígeno y transportarlo desde los pulmones a través de la sangre a todos los tejidos.
- Proteína tetramérica (estructura cuaternaria).
- 1 gr de Hemoglobina transporta 1,39 ml de O2
- Compuesta por 4 subunidades proteicas (globulinas) cada una asociada a un grupo Hem.
- Presentan una parte Proteica (Globulina) y una Prostética (Hem).
- Peso molecular es de 64 a 68 kDa (64.000 a 68.000 g/mol).
- Componente principal de los eritrocitos, con una concentración de 34g/dl. (34%).
Síntesis del HEM: producción diaria de 300 mg.
- Comienza en los proeritroblasto y continúa incluso en los reticulocitos hasta convertirse en eritrocitos maduros.
- Succinil-CoA se una a glicina para formar un Pirrol, 4 Pirroles se combinan formando la protoporfirina IX que se
combina con hierro para formar molécula hemo, molécula hemo se une a cadena polipeptídica larga (globina)
sintetizada por los ribosomas para formar una cadena de hemoglobina (subunidad de hemoglobina), 4 de ellas se unen
mediante enlaces débiles para formar la molécula de hemoglobina completa.
- Conformada por átomos de carbono, nitrógeno e hidrógeno más un átomo de hierro en estado ferroso (cada cadena).
- Átomo de hierro: en el centro de la protoporfirina, se encuentra en estado reducido (ferroso, Fe++).

Estructura Primaria (Orden de los Aa en una cadena):

- Depende de la secuencia de uniones covalente de aminoácidos que forman cada cadena globínica (polipeptídica):
 Cadena α-globina: 141 residuos, Arg posición C-terminal.
 Cadena β-globina: 146 residuos, His posición C-terminal.

Estructura Secundaria:
- Cadenas polipeptídicas forman enlaces entre sí.
- Estructura helicoidal (α hélice).
- Formación de enlaces de hidrógeno entre diferentes grupos de una misma cadena.
- Presenta 8 segmentos helicoidales, designados de la A a la H.
- Segmentos cortos que permiten su plegamiento caracterizados por presencia de residuo de prolina.

Estructura Terciaria:
- La hélice se distorsiona y forma una estructura tridimensional.
- Localización de residuos polares (hidrofílicos) hacia el exterior y no polares (hidrofóbicos) hacia el interior.
- Bolsillo hidrofóbico para el Hem en Hélice E-F.
- Numerosos enlaces covalentes entre Hem y aminoácidos que lo rodean que lo rodean.

Estructura Cuaternaria:
- Distintas subunidades se ensamblan.
- Estructura final: dimensiones: 64 x 55 x 50 A.
- 4 subunidades están unidas por medio de los enlaces débiles (enlaces de H, interacciones no polares, enlaces salinos).
- Uniones entre subunidades globínicas:
 Cadenas diferentes tienen puntos de contacto (α1β1 o α2β2 y α1β2 o α2β1).
 Cadenas iguales no tienen uniones.
- Bolsillo central para 2,3 DPG entre las 2 cadenas β (N-terminal val, H21 his, EF6 lis).
- Varia durante la oxigenación y desoxigenación por cambios en la posición del átomo de hierro en el anillo porfirinico:
 Forma tensa: desoxigenada → disminución de la fijación de oxígeno.
 Forma relajada: oxigenada → favorece la fijación de hemoglobina.

Estado desoxigenado o reducido: Estado Oxigenado:

- Desoxi-Hb se le asigna la forma T (tensa). - Oxi-Hb se le asigna la forma R (relajada).
- Enlaces salinos (8) entre el último y penúltimo aminoácidos - Se rompen enlaces salinos en regiones C-Terminal α1β2
de cadena peptídica (Arg. His. Tyr). - Desprendimiento del 2,3-DPG

Funciones de la Hemoglobina:
- Una molécula de hemoglobina transporta 4 moléculas de O2 (8 átomos) que se unen a los 4 átomos de hierro.
- Unión de moléculas de oxígeno fácilmente en los pulmones → afinidad elevada por el oxígeno.
- Transporte del oxígeno y su liberación en los tejidos → baja afinidad por el oxígeno.
- Depender de la presión parcial de O2: pO2.
- Excelente amortiguador ácido básico.

Destrucción de la Hemoglobina:
- Cuando eritrocitos estallan, liberan la hemoglobina la cual es fagocitada por los macrófagos de todo el organismo, en
especial por las células de Kupffer del hígado y los macrófagos del bazo y la médula ósea.
- Macrófagos liberan el hierro de la hemoglobina que vuelve a la sangre para ser transportado por medio de la
transferrina a la médula ósea para la formación de nuevos eritrocitos o al hígado u otros tejidos para su almacenamiento
en forma de ferritina.
- La porción porfirina es transformada por los macrófagos en el pigmento biliar bilirrubina, que se libera a la sangre y
después es liberada a través de secreción hepática. (Urobilina a través de la orina que le da su color amarrillo y
estercobilina a través de las heces fecales).
Hierro: utilizado en el metabolismo de las células.
- Importante para la formación de la hemoglobina, así como también otros elementos esenciales.
- Distribución:
 Uso: Hemoglobina y mioglobina.
 Deposito: ferritina (en hígado, bazo) y hemosiderina (Insoluble y NO reusable).
- Cantidad de hierro en el organismo es de 4 - 5 gramos: 65% en hemoglobina, 4% en mioglobina, 1% en
compuestos hemo que favorecen oxidación celular, 0,1% combinado con transferrina en plasma y el 15 - 30%
se almacena para su uso posterior en forma de ferritina (Hierro de depósito, pequeños).
- Transferrina: β globulina con dos radicales para fijar hierro, concentración normal de 230 mg/dl. Transporta
hierro del plasma (90%) y lo transfiere a los precursores eritroides en médula ósea, donde se une fuertemente
a receptores de Eritroblastos donde es endocitada. Transportada a través de la bilis al tracto gastrointestinal.
- Transporta electrones, se une a cofactores esenciales para reacciones metabólicas básicas (oxigenación y reducción)
- En mitocondrias se sintetiza el hemo y la hemoglobina.
- Catalizador de la oxigenación, hidroxilación y otros procesos metabólicos fundamentales.
- Es toxico en su forma libre y en cantidades excesivas.
- El hierro se absorbe en el Duodeno y Yeyuno de 1 a 2 mg/día:
 Hemínico: (5 - 35%): presente en hemoglobina, mioglobina y de fuentes carnes, más fácil de absorber.
 No Hemínico: férrico debe pasar a ferroso (reducción), presente en legumbres y vegetales de hoja
verde representan 90% de la dieta, ferritina y hemosiderina, 2 al 20% se absorbe, se une a ácidos
grasos como el ascórbico para su mayor absorción. Filatos y tanatos inhiben su absorción. Captado
por la transferrina en tubo digestivo.

Funciones:
- Necesario para división celular y formación del Hemo.

Vitamina B12: Cobalamina o Cianocobalamina.

- Estructura: 4 grupos pirrólicos reducidos unidos a un átomo de cobalto central, unido a su vez a un
nucleótido, el 5,6 dimetil-benzoimidazol y un grupo ciano. Esta estructura es llamada núcleo de corrina.
- Grupo ciano le da el nombre de Cianocobalamina, pero puede ser remplazado por otros radicales.
- En plasma presente como metilcobalamina, 5-deoximetilcobalamina e hidroxicobalamina.
- Resiste altas temperaturas, manteniéndose a pH entre 4 y 7, pero se destruye a pH mayor.
- Importante para metabolismo, formación de eritrocitos y mantenimiento del SNC.
- Principal fuente es la sintetizada por hongo, bacterias y algas.
- Se encuentra en huevos, carne, leche, hígado, pescados y otros productos marinos.
- Anemia Perniciosa: no se absorbe vitamina B12 en aparato digestivo.

Transporte:
- Necesita factor intrínseco formado por células parietales de glándulas gástricas para ser absorbida 2 en íleon.
- En sangre es transportada unida a cobalofilinas o fijadores R, las cuales son 3: transcobalamina I, II y III.
- Transcobalamina I lleva B12 endógena desde tejidos periféricos al hígado, principal transportadora de B12 endógena,
fija del 80 al 90%, producida por granulocitos, principalmente mielocitos.
- Transcobalamina II es la más importante, llevando la vitamina desde el hígado a todos los tejidos metabólicamente
activos, principal proteína transportadora de B12, producida por el hígado, macrófagos y enterocitos ileales, fija 6 al 20%.
- Transcobalamina III presenta función fisiológica no conocida.

Ingestas de referencia en la dieta para la Vitamina B12:

- Ingesta normal mixta provee 5 µg diarios, el 0,05 a 0,2% se pierde a través de heces, orina y piel.
- 0,25 a 1 µg es suficiente para un adulto sano, reservada en individuo normal es de 3.000 mcg (en el hígado).
- Bebés (ingesta adecuada):
 0 - 6 meses: 0.4 microgramos por día (mcg/día).
 7 - 12 meses: 0.5 mcg/día.
- Niños:
 1 - 3 años: 0.9 mcg/día.
 4 - 8 años: 1.2 mcg/día.
 9 - 13 años: 1.8 mcg/día.
- Adolescentes y adultos:
 Hombres y mujeres de 14 años en adelante: 2.4 mcg/día.
Funciones de la Vitamina B12:
- Síntesis de ADN: cofactor de enzimas para síntesis de desoxiuridilato y timidilato.
- Neutraliza pequeñas cantidades de cianuro.
- Dona grupos metil para síntesis de ácidos nucleicos, histonas, fosfolípidos y neurotransmisores.
- Síntesis y mantenimiento de la mielina.
- Interviene en la síntesis de ADN generando suficiente cantidad de folato como coenzima de la timidilato sistetasa.
- Intermediario en transferencia del grupo metilo del 5,metil-FH4 a la homocisteína, según siguiente reacción:
Homocisteina + 5metilTH4 metiltransferasa metionina + FH4
Metilcobalamina
Al faltar Cobalamina, no se forma suficiente FH4, que es el sustrato para la síntesis de los poliglutamatos de folato y por
lo tanto para la formación de la coenzima, impidiendo la formación de análogos de folato, como el formilo para la síntesis
de purinas y el metileno para la síntesis de timidina con la interferencia de la síntesis de ADN.

- Interviene en una etapa del catabolismo de propionato durante la isomerización de metilmalonil CoA a Succinil CoA:
Metilmaloni CoA metilmalonilCoA mutasa Succinil Coa
5-deoxiadenosil-cobalamina
El defecto en síntesis de la vaina de mielina que se observa en el déficit de Vitamina B12 debido a la incorporación de
ácidos grasos por acumulación de Propionil CoA.

Ácido Fólico: Ácido Pteroilglutamico o poliglutamico, vitamina B9, folatos.

- Estructura compuesta por: pteridina, ácido paraaminobenzoico y ácido glutámico (5 a 6 grupos).
- Todas las formas fisiológicas están reducidas en aniño de Pteridina dando lugar al FH2 y FH4.
- Presenta unidad de carbono en posición 5 o 10, manteniendo puente entre estas dos posiciones.
- Dieta provee 200 a 400 µg diarios de folato.
- Perdida basal diaria es de 60 µg.
- Se absorbe principalmente en el Yeyuno y también en el duodeno.
- Forma parte de la circulación portal que lo lleva al hígado.
- El 5,metil-FH4 (forma en sangre) se une a la albumina, L2-macroglubulina y transferrina, queda 1/3 libre.
- Forma activa es FH4
- Se secreta a través de la bilis.

Ingestas de referencia en la dieta para el Ácido Fólico:

- Fuentes alimenticias del folato incluyen frijoles y legumbres, cítricos y sus jugos, granos enteros, hortalizas de hoja
verde, leche, carne de aves, cerdo, mariscos e hígado.
- Se calculan reservas en el organismo de 5mg.
- Requerimiento diario es de 20 mcg para el lactante y 30 mcg para los niños.
- En la adolescencia se aumenta de 50 a 100 mcg.
- El adulto requiere 200 mcg.
- Embarazo aumenta requerimiento a 400 mcg.

Funciones:
- FH4 funciona como una coenzima en diferentes vías metabólicas, transfiriendo unidades de un solo carbón.
- Unidades que transfiere: grupos metilo, metileno, formilo o formimino (la fuente es la serina).
- Síntesis de timidina y purinas reacción esencial para la síntesis de ADN.
- Es básico para la formación del grupo Hem.
- Brinda beneficios al aparato cardiovascular, al sistema nervioso y a la formación neurológica fetal.
- Otras vías metabólicas como:
 Catabolismo de histidina
 Síntesis de metionina, purina, timidina, 5-hidroximetilcitosina.
 Reacciones dependientes de pteridina
 Hidroxilación de fenilalanina y triptófano.