UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO- FACULTAD DE FARMACIA Y

BIOQUÍMICA

CÁTEDRA DE BIOQUÍMICA

BASES MOLECULARES NEURODEGENERATIVAS.

 La enfermedad de Alzheimer, un • La mayoría de los casos son esporádicos, con
trastorno neurocognitivo, es la causa más un inicio tardío (≥ 65 años).
•
frecuente de demencia.
• Por lo menos 5 locus genéticos distintos,
localizados en los cromosomas 1, 12, 14, 19 y
La enfermedad de Alzheimer produce un
21, influyen en la iniciación y la progresión de
deterioro cognitivo progresivo y se la enfermedad de Alzheimer.
caracteriza por depósitos de beta- •

amiloide y ovillos neurofibrilares en la • En los pacientes afectados, el procesamiento de

la proteína precursora amiloide está alterado y
corteza cerebral y la sustancia gris
conduce al depósito y la agregación fibrilar de
subcortical. beta-amiloide.

El Alzheimer se produce debido a la reducción de la producción cerebral de acetilcolina (un neurotransmisor), lo que provoca
a un deterioro en el rendimiento de los circuitos colinérgicos del sistema cerebral.
Estos son algunos de los elementos que pueden aumentar las probabilidades de padecer esta patología:

 .

SEXO HERENCIA FAMILIAR F.MEDIOAMBIENTAL

- Se estima que un 40 por ciento - El tabaco se ha mostrado como un

-Las mujeres lo padecen con más
de los pacientes con claro factor de riesgo de la
frecuencia, probablemente porque
Alzheimer presenta antecedente patología, al igual que las dietas
viven más tiempo.
s familiares grasas.

F.GENETICO EDAD

- Varias mutaciones en el gen de la proteína precursora

-Afectar a los mayores de 60 o 65 años, pero también se
amiloidea. También podría asociarse con mutaciones
han dado casos entre menores de 40 años.
en el gen de la apolipoproteína E (APOE).
 ALZHEIMER LEVE
Esto incluye el comienzo de un deterioro cognitivo que causa dificultades para recordar
la rutina diaria, como las tareas en el trabajo, el pago de facturas y otras. Debido a que
estos síntomas no son muy graves, los pacientes en esta etapa logran permanecer
funcionales con cierta dificultad. Tardan más en realizar la misma tarea que solían hacer
antes, y esto se convierte en un patrón.

ALZHEIMER MODERADO
Debido a una cantidad significativa de daño neuronal, los síntomas del Alzheimer
moderado son más intensos. La confusión empeora y debido a la cantidad de pérdida de
memoria, se vuelven cada vez más dependientes de los demás. Estas personas, aunque
físicamente ágiles, no pueden realizar tareas rutinarias, ya que los delirios se hacen cargo
del procesamiento sensorial de sus pensamientos.

ALZHEIMER GRAVE
A medida que las placas y los enredos se extienden, las células cerebrales comienzan a
morir. Esto da como resultado la contracción del tejido cerebral. Los pacientes con esta
afección generalmente están postrados en cama y apenas pueden comunicarse.

INFLAMATORIO NO INFLAMATORIO CORTICAL

Además de los síntomas conductuales
y cognitivos, este subtipo exhibe una
alta relación de albúmina sérica a
globulina y un alto nivel de proteína C.
Este subtipo de Alzheimer no exhibe Un subtipo cortical es causado por una
biomarcadores inflamatorios deficiencia de zinc en varias regiones
elevados. Sin embargo, otras del cerebro. Aunque no hay una
anomalías metabólicas generalmente respuesta inflamatoria asociada con
se asocian con esta afección. este subtipo.

DE INICIO TEMPRANO DE INICIO TARDÍO

El subtipo de la enfermedad de Alzheimer que La mayoría de los casos de Alzheimer son de
afecta a personas menores de 65 años se inicio tardío y afectan a personas mayores de 65
conoce como Alzheimer de inicio años La enfermedad de Alzheimer puede afectar
temprano. Esta condición es muy rara (5 de las capacidades cognitivas, físicas y sociales de
cada 100 pacientes con Alzheimer). Los los pacientes. La detección temprana de la
cambios generalmente ocurren cuando los enfermedad es crucial para prevenir o ralentizar
pacientes alcanzan los 40 o 50 años. su progresión.
 El cerebro se observa con atrofia de la corteza, lo que puede evidenciarse en
el adelgazamiento de las circunvoluciones, que se acompaña de
ensanchamiento de los surcos cerebrales, lo que suele ser más pronunciado
en los lóbulos frontales, temporales y parietales. Si la atrofia cortical es muy
pronunciada, puede verse compensada con la dilatación secundaria de los
espacios ventriculares6.

ALTERACIONES COGNITIVAS, es decir alteraciones de la memoria y de otras capacidades mentales.

1. Deterioro de la memoria (deterioro de la capacidad para aprender nueva información o recordar información
aprendida previamente.
2. Afasia (alteración del lenguaje)
3. Apraxia (deterioro de la capacidad para llevar a cabo actividades motoras, a pesar de que la función motora está intacta)
4. Agnosia (fallo en el reconocimiento o identificación de objetos, a pesar de que la función sensorial está intacta).
5. Alteración de la ejecución (planificación, secuenciación y abstracción) 6, 8.

ALTERACIONES FUNCIONALES, es decir alteraciones de las capacidades necesarias en la vida diaria, que
representa una pérdida progresiva de independencia.

1. Muchos pacientes se resisten a bañarse o a ducharse.

2. El paciente pierde por completo el sentido del color o la adecuada combinación de la ropa.
3. En muchos casos de la enfermedad de Alzheimer se da una desinhibición sexual. Al mismo tiempo, el deterioro físico,
más la incapacidad de reconocer.
4. el paciente pierde interés por el sexo y eso provoca frustración en la pareja 6, 8 .

ALTERACIONES PSICOLÓGICOS Y DEL COMPORTAMIENTO, es decir síntomas como ansiedad, depresión,

alucinaciones, agresividad, etc.

ANSIEDAD DEPRESION ALUCINACIONES AGRESIVIDAD

Constituye un Son impresiones Es un estado de

Puede explicarse como importante de tensión,
sentimiento de miedo, de sensoriales o preceptivas
la reacción ante la con ansiedad, que se
peligro inminente, cuya que acontecen sin que
consciencia de la propia manifiesta en una
manifestación más exista estimulo real que las
pérdida de capacidades7. hiperactividad de
frecuente es una excesiva provoque9.
preocupación anticipada movimientos y
sobre los conductas molestas9.
acontecimientos7.
  Cerebro es más sensible al estrés oxidativo en comparación con otros órganos, esto debido a su alto índice
metabólico, es decir, a su alto consumo de oxígeno.
 Es un fenómeno típico durante el envejecimiento.
 El ejercicio aeróbico estimula a los sistemas antioxidantes y limita el daño oxidativo en el cerebro.
 El ejercicio es capaz de incrementar la actividad de las enzimas glutatión peroxidasa, superóxido dismutasa y
catalasa en el encéfalo9.


EL EJERCICIO AEROBICO

1. El ejercicio aeróbico incrementa la 3. Los proteasomas también podrían

degradación de proteínas por los estar implicados en el proceso de
proteasomas y la neprilisina, una aprendizaje9.
enzima específica de degradación
del péptido β-amiloide9. 4. Su inhibición en el hipocampo
bloquea el establecimiento de la
2. La activación de los proteasomas memoria a largo plazo9.
cerebrales es importante en la
prevención de la enfermedad de
Alzheimer9.
 La EA se asocia con la disminución del metabolismo cerebral, formación de placas de β-amiloide, formación de
ovillos neurofibrilares intracelulares de proteína Tau hiperfosforilada, neuroinflamación, estrés oxidativo, pérdida
de las conexiones sinápticas, muerte neuronal, atrofia neuronal, esto último que es la base de los síntomas de la
enfermedad.16

Se han descrito 2 procesos de proteólisis de

APP: Amilodoigénico y no amilodoigénico.

En la vía no amiloidogénica

• La enzima α-secretasa escinde la

proteína liberando un fragmento
soluble

• Escinde el α-APPs y otro fragmento

C83 sobre el cual actúa la γ secretasa

dando lugar a p3 y al dominio intracelular

de la APP (AICD).

En la vía amiloidogénica

• La enzima β-secretasa libera un fragmento soluble, el β-APPs y el fragmento carboxiterminal C99.

• Este último fragmento es roto por la γ-secretasa, formándose AICD y el péptido βA (βA40/βA42) a
partir del cual se formarán oligómeros, agregados y placas seniles.

• La escisión a cargo de la γ secretasa se produce dentro de la membrana celular, en los endosomas y

el aparato de Golgi en un proceso único conocido como proteólisis regulada intramembranosa .

El fragmento AICD se dirige al núcleo, mediando la transcripción de determinados genes.

 Un radical libre es un átomo o molécula con uno o más electrones no apareados en el último orbital, capaz de
reaccionar con múltiples biomoléculas a través de su oxidación21.

ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ERO)

Los efectos benéficos de las ERO se presentan a bajas

concentraciones, participando en diferentes funciones
fisiológicas de la célula; como defensa contra agentes
infecciosos y sistemas de señalización celular (mitosis)21.

En contraparte, el efecto dañino de los radicales libres en los

sistemas biológicos produce EO generado por la deficiencia
de antioxidantes e incremento de las ERO. El EO es el
resultado de reacciones metabólicas que utilizan 0 2 y
representa una alteración en el equilibrio pro-oxi-
dante/ontioxidante en los sistemas vivos con capacidad de
oxidar biomoléculos (lípidos, proteínas, ADN) e inhibir su
estructura y función normal21.

ESTRÉS OXIDATIVO

 Es un fenómeno biológico, que se  Desempeña un papel importante en muchos

presenta cuando se incrementa padecimientos y enfermedades
excesivamente la producción de neurodegenerativos como la enfermedad de
radicales libres o especies reactivas Parkinson. Un desequilibrio entre la
y disminuyen los sistemas producción de especies reactivas de oxígeno
antioxidantes endógenos. Esta y los sistemas antioxidantes, y se considera
pérdida del balance óxido- actualmente como un mecanismo patogénico
reducción en el organismo produce importante en la enfermedad de Parkinson
daño celular severo que puede (EP)23.
llevar a la muerte celular22.

ESTRÉS PEROXIDATIVO

 Se debe a exceso de ión superóxido (O2−) o agua oxigenada (H2O2) y se detecta en tejido cerebral, sangre
y líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes con EP.
 La sustancia negra está sometida a intenso estrés peroxidativo, pues muestra un notable incremento de
marcadores oxidativos como lípidos peroxidados, 8-hidroxiguanosina (marcador de estrés oxidativo del
ADN), proteínas carboniladas y productos de lipooxidación avanzada23.
 Estudios con LCR muestran un importante descenso de la actividad de diversas enzimas antioxidantes
relacionadas con peroxidación en los pacientes con EP23.
 El glutatión (GSH) que es la molécula intracelular más importante en cuanto a la eliminación de
hidroperóxidos en el cerebro, se encuentra disminuido en el Parkinson, así como tras la eliminación por
conjugación de otros metabolitos tóxicos productos del estrés oxidativo como el 4-HNE23.
EVIDENCIA DE ESTRÉS OXIDATIVO EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

La hipótesis del estrés oxidativo en la neurodegeneración se basa en el desequilibrio entre la formación de

radicales libres y los procesos antioxidantes.SUPERÓXIDO ÓXIDOpor
Este desequilibrio provoca daño celular NÍTRICO
aumento(NO)
de la
DISMUTASA
lipoperoxidación de las membranas y alteraciones (SOD)
de su permeabilidad 24
.

HIERRO EN LA
SUSTANCIA NEGRA
En la Enfermedad de Parkinson, el
contenido de hierro (que
aumenta la producción de
radicales libres por la vía de
Fenton) es significativamente
mayor en la sustancia negra que
en otras áreas cerebrales y que en
controles, y los sistemas para
neutralizar los radicales libres de
oxígeno que producen las
neuronas dopaminérgicas serían
ineficaces24.
En los homogeneizados de SN de
pacientes parkinsonianos se ha
encontrado además un aumento
en la actividad superóxido
dismutasa (SOD) en la pars
compacta. La SOD, junto con la
catalasa y la glutatión
peroxidasa, son las enzimas
responsables de la degradación
del O2- y el H2O225.
En la producción de daño
oxidativo en la Enfermedad de
Parkinson. El NO se produce a
través de la oxidación de L-
arginina por la NADH. Esta
reacción está catalizada por la
monoxigenasa denominada óxido
nítrico sintasa (NOS). En la SN,
existen pocas neuronas que
contengan NOS. La acción tóxica
del NO puede estar mediada por
la formación de peroxinitrito
(ON00-) que deriva de la
interacción del NO con radicales
superóxidos25.

ANTIOXIDANTES EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

La posible implicación de los mecanismos de estrés oxidativo en la patogénesis de la Enfermedad de Parkinson, ha

llevado a investigar el papel de los compuestos antioxidantes en la defensa frente a la enfermedad25.
Se han llevado a cabo diversos estudios que han examinado
el papel de los antioxidantes de la dieta en la protección
frente a la EP. Se ha postulado que la ingesta de
antioxidantes en altas cantidades podría reducir el riesgo de
padecer EP o enlentecer el curso de la enfermedad. Sin
embargo, los datos de los distintos trabajos son
inconsistentes. Se ha apuntado que el consumo de alimentos
ricos en vitamina E (a-tocoferol) en épocas tempranas de la
vida, podría disminuir el riesgo de EP 25.
DOCENTE: Dra. Miriam Elizabeth Gutiérrez Ramos
ALUMNOS: Enco Caballero, Adolfo
Escobar Hoyos, Bectsy
Flores Zavaleta, Gianella
Fabian Rojas,Editha
Florian Alva, Yoao
Gervacio Otiniano, Lucinda
Gómez Sarachaga, Gerald