Mechanistic applications of click

chemistry for pharmaceutical drug

Discovery and drug delivery
Nilesh M. Meghani, Hardik H. Amin and Beom-Jin Lee

Emmanuel Alejandro García Villatoro

Q. Farmaceútica I
2020-1

Drug Discovery Today, 2017, 22 (11), 1604-1619

 Objetivo:
Generar bloques de construcción
modulares, poderosos y
selectivos

Angewandte Chemie International Edition (2001), 40(11), 2004–2021

 Introducción: Características

Reacción rápida y Admite reacciones

Amigable con el Condiciones
selectiva entre acuosas o en fase
ambiente suaves
grupos funcionales orgánica
 Criterios Química Click
• Reacción modular
• Gran alcance
• Altos rendimientos
• Purificación simple
• Materiales con buena disponibilidad
• Condiciones suaves
• Estereospecífica
• Productos deben ser estables en condiciones
fisiólogicas
Karl Barry Sharpless
Q. Click Azida-alquino catalizada por Cobre
Características:
• Generación de 1,2,3 triazoles 1,4
disustituidos
• Es eficiente a temperatura
ambiente
• Catalizador de Ru genera 1,5-
triazoles
• Resiste oxígeno usandoCu(II) y
reductores suaves
Ventajas:
Materias prima estables
Desventajas:
Toxicidad de Cu(I)
Química click bioortgonal
libre de cobre
Tensión angular usada para
promover reacciónes de
cicloadición y de Staudinger

La velocidad de reacción se puede

ajustar cambiando los
sustituyentes
 Química click bioortgonal libre de cobre

Baskin, J. M., Prescher, J. A., Laughlin, S. T., Agard, N. J., Chang, P. V., Miller, I. A., … Bertozzi, C. R. (2007).
Copper-free click chemistry for dynamic in vivo imaging. Proceedings of the National Academy of
Sciences, 104(43), 16793–16797.
Cicloadición Diels-Alder
• Ocurre rápidamente en agua
• Altos rendimientos
• Regio- y estereoselectiva
• Reacción Termoreversible
• Uso en materiales
“autoreparables”

Mauldin, T. and Kessler, M. (2010) Self-healing polymers and composites. Int. Mater. Rev. 55, 317–346
 Química Click Tiol-eno
• Catalizada por una fuente de
radicales
• Susceptible a reacciones
simultanas debido a la
reactividad de los tioles.
• Cinética muy rápida
• Puede ser promovida por
nucleófilos
• Es posible foto-iniciar la reacción

Jaffry, U.; Muñoz Bonilla, A.; Herrasti, P. Click chemistry reactions in polymer synthesis and modification. EN: Polymer Science. Research
advances practical applications and educational aspects. A. Méndez-Vilas, A. Solano (Eds), 2016
Química click y descubrimiento de fármacos
• Provee fácil síntesis de bloques de construcción
 Química click y descubrimiento de fármacos
• Genera derivados o imitadores de
farmacóforos, especialmente triazoles
• Participación en puente de Hidrógeno C—H
• Agente de intercalación por interacción p-p
• Donador de Puente de hidrógeno por N2 y
N3
• Metabólicamente estables (1,4-) o activos
(1,5-)
• Disminuir solubilidad en agua
• No inhiben citocromos
• Producen metabolitos N-oxido, los cuales
pueden ser intermediaries reactivos
Química click y descubrimiento de fármacos
High throughput screening Fragment-based drug discovery
• Limitado número de dianas • Alta modularidad permite la
moleculares con drogas unión eficiente de fragmentos
aprobadas (324) • Productos generados pueden ser
• Librerías generadas por CC probados directamente sin
utilizadas para inhibir enzimas purificación
que podrían llevar a identificar
nuevas familias de enzimas
Química click para la síntesis de inhibidores
enzimáticos
Inhibidores de Cinasas
• Controlan la actividad de • Aumento de eficacia
proteínas, fosforilando anticarcinógenica de curcumunia
aminoácidos serina y treonina por la introddución de un anillo
• Aumento de la selectividad por de triazol (IC50 6-10mM)
la incorporación de azoles
sustituidos

Bioorg. Med. Chem. Lett. 24, 3412–3418

Bioorg. Med. Chem. Lett. 26, 4223–4232

 Inhibidores de
proteasas

• Catalizan hidrólisis de
enlace peptídico
• Actividad desbalanceada →
Artrítis, Alzheimer, cancer,
esclerosis…
• Nuevos inhibidores de
HSP90, inhiben la
proliferación celular
• Química click del
sulfidrilo

Br. J. Cancer 110, 71–82

Inhibidores de glicosidasas
• Catalizan la hidrólisis de enlace
glucósidico
• Iminoazucares son capaces de
inhibición
• Agentes polivalentes mejoran el
efecto de inhibición
 Química click in situ
• Terapia basada en fragmentos, en la cual la diana participa en la síntesis
 Química click in situ

Química Click alquino-azida Inhibidor de Acetilcolinesterasa

• Extremadamente favorecida
• No requiere reactivos
adicionales
• Bioortogonal: Azidas y alquinos
son inertes in vivo

Angew. Chem. 114, 1095–1099

Química click in situ
Inhibidores de desacetilasas histonicas Química click in situ iterativa de péptidos
• Profunda influencia en la
transcripción
Química click
y distribución
de fármacos
Micelas poliméricas acopladas con
doxorubicina
• Sistema activado por enzimas sobreexpresadas en
células cancerosas

Bioconjug. Chem. 22, 2519–2530

Síntesis de peptidotriazoles
• Nuevos sistemas de distribución de fármacos
• Matrices para ingeniería de tejidos
• Biomateriales novedosos

Tetrahedron Lett. 47, 665–669

Acarreadores de Fármacos Inorgánicos
Acarreadores de Fármacos Inorgánicos
Diseño de híbridos de ciclodextrina/MWCNT como plataforma para el encapsulado y distribución de
fármacos basados en guanina

Colloids Surf. B Biointerfaces 123, 264–270

Acarreadores de Fármacos Inorgánicos
Es possible mejorar la solubilidad acuosa de fulerenos acomplandolos por CC a
nanopartículas virales. Los fulerenos son prometedores como acarriadores, agentes de
imagen y fotosensibilizadores

J. Am. Chem. Soc. 131, 17093–17095

 Acarreadores de Fármacos Inorgánicos
Campotecina puede ser cargada en el sistema de GO modificado y liberado en las células
tumorales deseadas. Las modificaciones permiten el aumento de solubilidad del
acarreador

Adv. Funct. Mater. 21, 2754–2763

Perspectivas
• Los criterios estrictos para definir la química click restringe la
diversidad química
• Uso de cobre como catlizador y su potencial toxicidad
• Estrategias de encapsulado
• Estrategias de extracción de Cobre in vivo
• Las azidas sonpotencialmente explosivas
• Reacciones de homoacoplamiento de alquinos
• Limitadas por una base voluminosa
• Generación de librerias extensas (16M) de precursores comerciales:
• ZINClick