2
Acciones de los fármacos I.
Interacciones fármaco y receptor
A. Pazos
I. RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
1. Definición y funciones
Cuando se define un fármaco como una sustancia ca-
paz de modificar la actividad celular, se está afirmando
que el fármaco no origina mecanismos o reacciones des-
conocidos por la célula hasta entonces, sino que se limita
a estimular o a inhibir los procesos propios de la célula.
Para ello, el fármaco primero debe asociarse a molé-
culas celulares con las cuales, y en razón de sus respecti-
vas estructuras moleculares, pueda generar enlaces de
unión que casi siempre son reversibles. Si la unión es muy
intensa o el fármaco provoca grandes modificaciones en
la molécula aceptora, puede hacerse irreversible.
Teóricamente, existen en los diversos órganos subce-
lulares innumerables moléculas con radicales capaces de
asociarse al fármaco y formar un complejo. Con toda pro-
babilidad, muchas de estas asociaciones no originan res-
puesta celular alguna: porque la molécula celular acep-
tora no es modificada por la molécula farmacológica en
una forma que pueda repercutir sobre el resto de la cé-
lula o bien porque la función de la molécula aceptora del
fármaco no es suficientemente importante para operar
un cambio objetivable en la vida celular. Son sitios de fi-
jación inespecífica.
Pero el fármaco se une también a otro tipo de molé-
culas que, una vez modificadas por él, originan cambios
fundamentales en la actividad de la célula (equilibrio
iónico, fenómenos de carácter metabólico, etc.) ya sea en
el sentido de estimulación o en el de inhibición. Las di-
versas acciones de los fármacos se producen por estas
modificaciones celulares. Las moléculas con que los fár-
macos son capaces de interactuar selectivamente, gene-
rándose como consecuencia de ello una modificación
constante y específica en la función celular, se denomi-
nan receptores farmacológicos.
Entre las moléculas celulares con potencial capacidad
de comportarse como receptores farmacológicos se en-
cuentran, lógicamente, aquéllas dotadas en particular
para mediar la comunicación intercelular, es decir, los re-
ceptores que reciben la influencia de sustancias endóge-
nas, como los neurotransmisores y cotransmisores, los
neuromoduladores, las hormonas y otros mediadores en-
dógenos que, liberados por una célula, tienen capacidad
de influir sobre la actividad de otra. Todas estas sustan-
cias codifican la señal que han de transmitir a través de
su receptor.
Los receptores son estructuras macromoleculares de
naturaleza proteica, asociadas a veces a radicales lipídi-
cos o hidrocarbonados, que se encuentran localizados en
gran número en las membranas externas de las células,
en el citoplasma y en el núcleo celular. Entre las res-
puestas funcionales que los receptores pueden desenca-
denar destacan:
a) Modificaciones de los movimientos de iones y,
como consecuencia, de los potenciales bioeléctricos, en
cuyo caso el receptor suele estar ligado a canales iónicos.
b) Cambios en la actividad de múltiples enzimas,
cuando el receptor está conectado a estructuras mem-
branosas o intercelulares capaces de mediar reacciones
químicas, como fosforilación de proteínas, hidrólisis de
fosfoinosítidos, etc.
c) Modificaciones en la producción y/o la estructura
de diversas proteínas, en el caso de receptores con capa-
cidad de modificar los procesos de transcripción y sínte-
sis proteicas.
La generación de la respuesta de un fármaco debida a
la activación de su receptor requiere la puesta en marcha
de un mecanismo efector que suele originar, como ya se
ha señalado, un cambio en el flujo de un ion o en el nivel
de un «segundo mensajero» químico. El receptor pre-
senta, por lo tanto, dos funciones fundamentales: unir al
ligando específico y promover la respuesta efectora. Las
consecuencias moleculares de las interacciones con los re-
ceptores más importantes se analizarán en el capítulo 3.
La mayoría de los fármacos actúan mediante la unión
a receptores específicos que poseen estas características
y comparten las propiedades que se describen a conti-
nuación. Sin embargo, existen fármacos cuyos efectos se
producen en virtud de su interacción con elementos in-
tracelulares y extracelulares difíciles de considerar re-
7
8 Farmacología humana
ceptores en sentido estricto, pero que se comportan como
elementos diana de fármacos. Dentro de este grupo se in-
cluyen: a) los fármacos que actúan inhibiendo la activi-
dad de diversas enzimas (p. ej., la ATPasa Na+/K+-de-
pendiente o la monoaminooxidasa); b) los quelantes, que
fijan diversos cationes; c) los fármacos que son análogos
estructurales de sustancias endógenas y que actúan como
falsos sustratos de enzimas (p. ej., los análogos de bases
púricas y pirimidínicas, con actividad antineoplásica), y
d) los que interfieren en la actividad de los transporta-
dores ligados a los sistemas de recaptación de los neuro-
transmisores.
2. Interacción entre el fármaco (ligando)
y su receptor
2.1. Mecanismo de la interacción
Los dos requisitos básicos de un receptor farmacológico
son la afinidad elevada por «su» fármaco, con el que se fija
aun cuando haya una concentración muy pequeña de fár-
maco, y la especificidad, gracias a la cual puede discrimi-
nar una molécula de otra, aun cuando sean parecidas.
La especificidad con que un fármaco o ligando se une
a su receptor permite analizar las características de su fi-
jación mediante técnicas de marcaje radiactivo del li-
gando. De este modo se consigue detectar su localización
en tejidos, células y estructuras subcelulares, cuantificar
su densidad, precisar la afinidad entre fármaco y recep-
tor, intentar su aislamiento, purificación y cristalización
y analizar su estructura.
La afinidad se debe a la formación de enlaces entre fár-
maco y receptor; el más frecuente es el iónico, pero puede
reforzarse con otros enlaces: fuerzas de van der Waals,
puentes de hidrógeno o interacciones hidrófobas. Ex-
cepcionalmente se pueden formar enlaces covalentes que
son los más firmes y que suelen originar interacciones
irreversibles. En general, la fijación de un fármaco A a su
receptor es de carácter reversible, por lo que puede apli-
carse la fórmula:
k1
A+R AR
k2
donde A = moléculas de fármaco, R = número de recep-
tores libres, AR = complejo fármaco-receptor o número
de receptores ocupados, y k1 y k2 son las respectivas cons-
tantes de la velocidad de formación y desintegración del
complejo. En equilibrio, las velocidades de formación y
disociación son iguales:
[A] · [R] · k1 = [AR] · k2, por lo que:
[A] · [R] k2
———— = —— = KD [1]
[AR] k1
KD es la constante de disociación en equilibrio y su in-
versa es la constante de asociación en equilibrio (KA);
cuando la mitad de los receptores están unidos al fármaco,
es decir, cuando [R] = [AR],
KD = [A]
Puesto que el número total de receptores [Rt] = [R] +
[AR], sustituyendo en [1] tendremos:
[A] [Rt] – [A] [AR] = KD · [AR], y
[A] [Rt] = [AR] [[A] + KD];
por lo tanto,
[AR] [A]
—–— = —————, [2]
[Rt] [A] + KD
o bien
[Rt] [A]
[AR] = ————— [3]
[A] + KD
Cuando [A] = KD, entonces
[Rt]
[AR] = –——,
2
es decir, la concentración de fármaco necesaria para fi-
jarse a la mitad de los receptores es igual a la constante
de disociación. Como su inversa es la afinidad, cuanto me-
nor sea esta concentración, mayor será la afinidad de fi-
jación. La afinidad de un fármaco por su receptor tiene
que ser alta, con valores acordes con los rangos de con-
centración alcanzados por ese fármaco en los tejidos. La
velocidad de asociación es sensible a la temperatura: a
temperaturas bajas la velocidad desciende notablemente.
2.2. Representación gráfica
Las características de la fijación de un fármaco a sus
receptores se estudian mediante cuantificación del nú-
mero de moléculas marcadas y dotadas de actividad es-
pecífica que se fijan a un tejido. Ello permite analizar la
afinidad del fármaco por sus receptores y precisar el nú-
mero de receptores. En efecto, si a la concentración de
fármaco fijado [AR] se la denomina B, a la concentración
total de receptores [AR] + [R] se la designa Bmáx y a la
concentración de A libre (no unido a receptores) se la de-
nomina F, de acuerdo con la ecuación [3]:
Bmáx [F]
[B] = ————— [4]
KD + [F]
Esta ecuación origina una hipérbola rectangular
cuando el eje de ordenadas es el fármaco fijado y el de
 2. Acciones de los fármacos I. Interacciones fármaco y receptor 9

abscisas, el fármaco libre (fig. 2-1 A). Para hallar más fá- A B
200
cilmente la constante de disociación y el número de re-
ceptores se recurre a la representación de Scatchard, que Total
Pendiente

[B](fmol/mg de proteína)
es una línea recta obtenida por una sencilla transforma- 150
1
– KA = – ——
ción de la ecuación [4]: KD
Específica

[B]/[F]
100
[B] – [B] Bmáx
—— = ——— + ——— [5]
[F] KD KD
50 Bmáx
Inespecífica
B
Si la ordenada es –— y la abscisa es B (fig. 2-1 B), la
F
1 2
1
pendiente es el negativo de la afinidad – —— y la abs- 1 2 4 6 8 10 25 50 75 100
KD [A] (nM) [B]

cisa en el origen, o intersección de la recta con el eje X,
expresa el número total de receptores Bmáx.
Al poder analizar la afinidad entre fármaco y receptor,
y cuantificar el número de receptores disponibles, el mé-
todo permite observar las modificaciones que, fisiológica
o patológicamente, pueden sobrevenir sobre ambos pa-
rámetros.
En ocasiones, la unión entre A y R no sigue la ley de acción
de masas, dando lugar a una representación de Scatchard cur-
vilínea (fig. 2-2). Las causas más frecuentes de este fenómeno
son: a) la existencia de más de un sitio de fijación en la pobla-
ción marcada, con valores de afinidad diferentes, y b) interac-
ciones de tipo cooperativo: la fijación de cada molécula del
radioligando afecta la fijación de las sucesivas moléculas, bien
de forma favorecedora (cooperatividad positiva, curva hacia
arriba) o perturbadora (cooperatividad negativa, curva hacia
abajo). Existe una transformación matemática que permite la
identificación de estos fenómenos: el análisis de Hill. Este aná-
Fig. 2-1. Curvas de fijación de un radioligando a su receptor.
A) Saturación de la fijación de un 3H-ligando A en un tejido.
El tejido es incubado con el ligando a concentraciones crecien-
tes, estando A solo (fijación total) o con una concentración ele-
vada de otro ligando no radiactivo (fijación inespecífica, no
saturable). La fijación específica o saturable resulta de la dife-
rencia entre ambos valores: total menos inespecífica. B: fármaco
unido a receptor. B) Representación de Scatchard de la fijación
específica, según los datos obtenidos en A. F: fármaco libre.
A B
Una clase de
Dos clases de sitio de fijación
sitios de fijación con cooperatividad
independiente negativa
[B] / [F]

[B] / [F]

lisis se basa en la ecuación:

B
log ————– = nH log F – nH log KD [6]
Bmáx – B

en la que nH es el coeficiente de Hill. Si el sistema sigue la ley [B] [B]

de acción de masas, este coeficiente debe ser próximo a la uni-
dad. Valores de nH inferiores a la unidad indican la existencia
de más de un sitio de unión o bien la de cooperatividad nega-
tiva.
2.3. Curvas de competición
El método de fijación de radioligandos permite tam-
bién analizar el fenómeno de competencia que se esta-
blece entre dos fármacos que poseen afinidad por un
mismo receptor. Si uno de los fármacos (A) presenta una
alta afinidad conocida y se utiliza en forma radiactiva, la
capacidad de desplazamiento del otro fármaco (I) frente
a la fijación de A es un indicador de la afinidad de I por
el receptor. El perfil de competición se obtiene cuantifi-
cando el porcentaje de la fijación de una concentración
constante de A que va quedando en la muestra a medida
que se le añaden concentraciones crecientes de I en forma
no radiactiva. La disminución de la fijación específica de
A es proporcional al aumento de la concentración de I,
Fig. 2-2. Representaciones de Scatchard curvilíneas. A) La
curvatura se debe a la existencia de dos clases de sitios de fija-
ción independientes entre sí. B) La interacción se produce con
una clase de sitios que interactúan entre sí en la forma de co-
operación negativa.
adoptando esta relación una curva en forma de S inver-
tida cuando se representa en forma semilogarítmica
(fig. 2-3). La concentración capaz de producir el 50 % de
desplazamiento es la IC50. La constante de inhibición (Ki)
indica la afinidad de I:
IC50
Ki = ————— [7]
[A]
1 + ——
KD
donde KD es la constante de disociación de A.
10 Farmacología humana
100
% Fijación de 3H[5-HT]
A B C D
50
0
11 10 9 8
– log [M]
Fig. 2-3. Inhibición producida por los productos A, B, C y D
sobre la fijación del ligando 5-HT a un receptor. Las curvas de
desplazamiento corresponden a la existencia de ligandos que
compiten por la fijación con afinidades diferentes (v. valores
de Ki). (De Pazos A, Palacios JM. Brain Res 1985; 346:205-230,
con autorización.)
Además de determinar la afinidad de un fármaco por
el receptor, los estudios de competición, repetidos para
una serie de fármacos, permiten elaborar el perfil de afi-
nidades farmacológicas por un receptor determinado, lo
que le confiere una identidad propia. Este tipo de análi-
sis tiene especial interés para: a) confirmar que un nuevo
producto, que en estudios funcionales parece actuar me-
diante un receptor determinado, se fija de manera espe-
cífica a él y b) detectar subtipos de receptores, basándose
en el diferente orden de afinidades (Ki) frente a un mismo
radioligando en diferentes tejidos (v. 5).
3. Concepto de fármaco agonista y antagonista
El mero hecho de que un fármaco interactúe específi-
camente y con elevada afinidad con un receptor no es mo-
tivo suficiente para que, de dicha interacción, surja una
acción farmacológica. Para que ello ocurra es preciso que
el fármaco tenga el poder de modificar la molécula re-
ceptora en la forma necesaria a fin de que se desencadene
un efecto. La capacidad del fármaco para modificar el re-
ceptor e iniciar una acción es lo que define su eficacia. El
fármaco que presenta esta característica es denominado
agonista y el que no la presenta, es decir, que se une al
receptor, pero no lo activa, antagonista. Con frecuencia,
pequeños cambios en la estructura de un fármaco modi-
fican su eficacia; por esta razón, dentro de una familia far-
macológica, unos pueden tener propiedades agonistas y
otros, antagonistas.
4. Sitios de fijación y estados de actividad
del receptor
Por definición, tanto los fármacos agonistas como los
antagonistas se fijan a un mismo receptor, por cuya ocu-
pación deben competir. Sin embargo, existen diferencias
entre las propiedades de la unión de los agonistas y los
antagonistas, tanto en lo que se refiere a la afinidad como
a la influencia de otros factores: en muchos casos la fija-
ción de los agonistas al receptor, estudiada mediante ra-
dioligandos, es modificada por la presencia o la ausencia
de diversos iones (en particular, cationes monovalentes
K1(nM) y divalentes) y de nucleótidos de guanina. Por el contra-
—————
A = 0,6 rio, la fijación de antagonistas no se modifica en función
B = 1,5
C = 29,9 de la presencia de estos elementos. Además, la unión de
D = > 3.000
los agonistas a su receptor es más sensible a las modifi-
caciones de temperatura que la de los antagonistas. Es-
tas diferencias reflejan la singularidad de la unión del ago-
7 6 5
nista a su receptor, en tanto que va a originar la respuesta
bioquímica final.
Asimismo, el estudio experimental de la interacción li-
gando-receptor revela a menudo la existencia de dos si-
tios de fijación para un mismo receptor, uno de alta afi-
nidad y otro de baja afinidad, por los cuales el agonista y
el antagonista pueden mostrar diferentes capacidades de
fijación, lo que plantea la complejidad de la competencia
entre ambos fármacos.
Los agonistas reconocen de forma bastante selectiva los si-
tios de alta afinidad, que son los que están directamente impli-
cados en la respuesta funcional, en tanto que los antagonistas
tienden a ocupar ambas poblaciones de sitios (alta y baja afini-
dad). Se ha propuesto que la existencia de estas poblaciones
obedece a diversas conformaciones del receptor. El antagonista
no ocupa necesariamente el mismo sitio que el agonista en la
molécula receptora.
El modelo de sitios de alta y baja afinidad se ha desarrollado
para aquellos receptores cuyo mecanismo de generación de res-
puesta se relaciona con la asociación a una proteína G. Las ca-
racterísticas detalladas de estos mecanismos de transducción se
estudian en el capítulo 3. Hasta cierto punto se puede genera-
lizar el modelo asumiendo la existencia de dos posibles estados
del receptor, activo e inactivo (conformación abierta y cerrada
de un canal, estado de acoplamiento o de desacople a proteína
G). Las posibilidades de desarrollo de este modelo y las pers-
pectivas farmacológicas que abre se exponen con cierto detalle
más adelante (v. II, 3).
5. Subtipos de receptores
Un ligando L puede ejercer una gran variedad de efec-
tos fisiológicos y farmacológicos en función de los diver-
sos sistemas (órganos y tejidos) en los que actúe. Si se de-
muestra que algunas de estas acciones son imitadas
selectivamente por un grupo A de fármacos de su misma
familia, y otras acciones lo son por otro grupo B de con-
géneres, puede sugerirse que L y las sustancias A actúan
sobre un subtipo de receptor distinto del que ocupan, en
el segundo caso, el propio L y sus congéneres B. El ha-
llazgo de antagonistas selectivos para unos y otros efec-
tos confirma la existencia de dichos subtipos (p. ej., re-
ceptores muscarínicos y nicotínicos de la acetilcolina).
Sin embargo, la diferenciación funcional de subtipos
de receptores se realiza con mayor seguridad mediante el
análisis del rango de potencia de agonistas y antagonis-
 2. Acciones de los fármacos I. Interacciones fármaco y receptor 11

tas. Cuando un grupo de agonistas de una misma familia

Agonista
mantiene un orden de potencia determinado en relación
con algunas respuestas (A) y un orden distinto de poten-
cia en relación con otras (B), se puede afirmar que las res-
puestas A dependen de un subtipo de receptor distinto Receptores Vesícula
cubierta
del activado para provocar las respuestas B. De igual
forma, la existencia de un orden diferente de potencia
para una serie de antagonistas en diversas respuestas in-
dica la existencia de diversos subtipos de receptores
(p. ej., receptores a-adrenérgicos y b-adrenérgicos).
Además de su demostración por métodos funcionales,
también es posible poner de manifiesto la existencia de
subtipos de receptores mediante los estudios de fijación
de radioligandos. En este caso, cuando el orden de afini-
dades (Ki) mostradas por diversos fármacos agonistas y/o
Vesícula Receptor
antagonistas en curvas de competición es diferente en intracelular degradado
(endosoma)
función del sistema o tejido analizado, se puede hablar
de subtipos de sitios de fijación. El orden de Ki debe, en
principio, concordar con el orden de potencia encontrado Aparato
de Golgi
en estudios funcionales.
Síntesis de
receptores
6. Regulación de receptores
Retículo citoplásmico
Los receptores, como moléculas específicas de las cé-
lulas, poseen un ciclo biológico determinado, de forma
que su turnover o velocidad de recambio está definido por
el equilibrio entre los procesos de síntesis, movimiento y
desintegración, dentro de sus sistemas específicos de re- Núcleo
gulación (fig. 2-4). Es posible estudiar la influencia de los
factores que regulan la presencia y la actividad de los re-
Fig. 2-4. Diagrama esquemático del ciclo biológico de los re-
ceptores en un sistema determinado. En lo que se refie-
ceptores de membrana (v. texto). (De Pratt W, Taylor P. The
re a la densidad, esta regulación puede ser por incremen- Basis of Pharmacology. Nueva York: Churchill Livingstone,
to (up-regulation) o por disminución (down-regulation). 1990, con autorización.)
Sin embargo, la modificación del número de recepto-
res no es el único mecanismo de regulación ya que, aun-
que no varíe la cantidad, puede haber modificaciones en hace de forma lenta en el curso de días, tolerancia cró-
la afinidad o, lo que es más importante, en la capacidad nica.
para convertir la ocupación del receptor en respuesta bio- Se habla de desensibilización homóloga cuando la pre-
lógica. sencia del ligando afecta únicamente la capacidad de res-
A continuación se describen los diversos tipos de de- puesta del receptor ocupado por dicho ligando. Esta de-
sensibilización e hipersensibilidad de receptores. Los me- sensibilización puede llevar consigo: a) una disminución
canismos moleculares desencadenantes de estas respues- en la afinidad, como consecuencia del modificaciones
tas se estudian en el capítulo 3. conformacionales del receptor y b) una reducción en el
número de receptores, ya sea por inactivación, secuestro
hacia el interior de la célula, degradación metabólica o
6.1. Desensibilización de receptores
reducción en la síntesis de nuevas moléculas receptoras.
Es la pérdida de respuesta de una célula a la acción de En la desensibilización heteróloga se produce una pér-
un ligando, como resultado de la acción de este ligando dida de respuesta no sólo a la acción del ligando, sino tam-
sobre la célula. La desensibilización es un componente bién a la de agonistas de otros receptores. Por lo tanto, la
importante de la capacidad homeostática en los procesos reducción de la respuesta se debe a cambios tanto en el
de activación celular y tiene evidentes consecuencias de receptor como en los elementos posreceptoriales comu-
carácter fisiológico y patológico. La desensibilización de- nes a diversos tipos de agonistas.
termina que la célula quede protegida frente a la esti-
mulación excesiva o prolongada. En Farmacología, la 6.2. Hipersensibilidad de receptores
desensibilización proviene de la acción del fármaco ago-
nista. Cuando se desarrolla de manera rápida, se la de- Es el incremento de respuesta de una célula a la acción
nomina también tolerancia aguda o taquifilaxia, y si lo de un ligando como resultado de la falta temporal de ac-
12 Farmacología humana

ción de dicho ligando sobre la célula. Es un fenómeno fi-
siológico que se produce con frecuencia cuando se des-
nerva una vía nerviosa o cuando se bloquea un receptor
con fármacos de carácter antagonista, o cuando se deple-
ciona el neurotransmisor de una vía nerviosa. En lo que
se refiere al receptor propiamente dicho, se puede ob-
servar el aumento de su número como consecuencia de
un incremento en el proceso de síntesis o de una dismi-
nución de la degradación y el incremento de la afinidad.
1.1. Relación entre ocupación de receptores
y respuesta farmacológica
La intensidad del efecto farmacológico, EA, producido
por un agonista A como consecuencia de la formación del
complejo AR, define el grado de eficacia del fármaco. La
magnitud de la respuesta de A es una función positiva,
pero no necesariamente lineal, del grado de ocupación de
receptores:

1 2
EA AR
——— = f e · —— [8]
7. Alteraciones de los receptores en patología Emáx Rt
Con frecuencia se detectan modificaciones en la den-
sidad o en las propiedades de los receptores en diversos donde Emáx = efecto máximo y e = eficacia.
procesos patológicos. En muchas ocasiones, la alteración De las ecuaciones [2] y [8] se deduce que:
del receptor es de carácter secundario, bien como res-

5 6
puesta reguladora a cambios en la concentración de su li- EA [A]
——— = f e ————— [9a]
gando natural, bien como una consecuencia de alteracio- Emáx KD + [A]
nes en las poblaciones celulares en las que los receptores
se encuentran. Un ejemplo de la primera situación es la o bien:
disminución de receptores b-adrenérgicos cardíacos en

5 6
la insuficiencia cardíaca congestiva, como consecuencia 1
de la hiperestimulación simpática mantenida. La pérdi- EA = Emáx · f e · ———— [9b]
KD
da de receptores colinérgicos y noradrenérgicos cerebra- 1 + ——
les en ciertas enfermedades neurodegenerativas, como la [A]
enfermedad de Alzheimer, ilustra la segunda posibilidad.
Pero existen otras entidades patológicas que están cau- [A]
sadas primariamente por alteraciones en los receptores o Al parámetro e ————— se lo conoce también con
en sus sistemas efectores. Entre ellas se incluyen la mias- KD + [A]
tenia grave, causada por un déficit inmunitario de recep- el nombre de estímulo (S), de forma que
tores colinérgicos nicotínicos, o alguna forma de diabe-
tes mellitus, en la que existe una depleción de receptores EA
insulínicos de origen autoinmune. De igual forma, varios ——— = f(S) [10]
productos de oncogenes, capaces de transformar células Emáx
normales en neoplásicas, son formas aberrantes de di-
versos receptores. Por último, debe tenerse en cuenta La naturaleza de la función f guarda relación con los
que, además de afectar las moléculas receptoras propia- fenómenos de transducción y amplificación de la res-
mente dichas, los procesos patológicos alteran también puesta ligados a las consecuencias moleculares de la unión
con frecuencia los mecanismos posreceptor que median entre fármaco y receptor (v. cap. 3). La eficacia (e) está
las respuestas funcionales, ya sean los transductores de íntimamente relacionada con el término «actividad in-
señal o los efectores bioquímicos finales. trínseca».
En las ecuaciones [8] y [9a] quedan implícitos los si-
guientes supuestos: a) la combinación de una molécula
de A con el receptor es un estímulo de todo o nada; b) el
II. INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS
efecto farmacológico es proporcional al nivel de estímulo
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
generado, y c) el complejo AR se forma con facilidad y
se disocia con cierta rapidez.
1. Acciones de los fármacos agonistas La eficacia (e) es una magnitud relacionada, por una
parte, con la capacidad intrínseca de A para generar el
El análisis de las relaciones entre concentración de estímulo y, por la otra, con el número total de receptores
agonista y efecto, que se desarrolla a continuación, se basa existentes en el sistema. Por ello, puede considerarse que:
en la teoría ocupacional, es decir, en la asunción de que
el efecto farmacológico es función de la cantidad de re- e = e · Rt [11]
ceptores ocupados. Aunque este modelo es el más acep-
tado comúnmente, existen otros, como el basado en la siendo e una constante propia del fármaco, que indica su
teoría operacional, cuyo desarrollo no se expone en este capacidad de estímulo por unidad receptora y que se de-
caso. nomina eficacia intrínseca.
 2. Acciones de los fármacos I. Interacciones fármaco y receptor 13

Combinando las ecuaciones [9a] y [11], E /Emáx

A
E /Emáx
B
1,0 1,0

5 6
EA e · Rt [A]
——— = f ————— [12] 0,75 0,75
Emáx KD + [A]

que es la ecuación fundamental de las relaciones ocupa-

0,5 0,5 Emáx/2
ción-respuesta farmacológicas. De esta ecuación se de-
duce que la respuesta farmacológica depende de dos va-
riables ligadas al propio fármaco A, e y KD, y de otras dos 0,25 0,25
dependientes del tejido o sistema estudiado, f y Rt. KD KD

0 0
1.2. Curva dosis-efecto 0 2 4 6 8 10 10–2 10–1 100 101 102
[A], escala aritmética [A], escala logarítmica
La representación gráfica en la que se relacionan la
concentración de A y la respuesta farmacológica resul- Fig. 2-5. A y B) Curvas teóricas dosis-respuesta en las que el
tante como fracción del efecto máximo alcanzable origina efecto se representa como porcentaje de la respuesta máxima.
una curva dosis-respuesta. Las propiedades de dicha KD es la constante de disociación del fármaco [A] en el equili-
curva se analizan clásicamente a partir de la ecuación [9a] brio (v. texto).
y suponiendo que f sea lineal. En este caso, si la concen-
tración se expresa en forma aritmética, la curva es hiper-
bólica, comienza en el origen y se aproxima asintótica- Surge así el concepto de receptores de reserva para definir la
mente a Emáx (fig. 2-5 A). Si la concentración de A se población de receptores cuya ocupación no es necesaria para
expresa en forma logarítmica, la representación adquiere lograr el efecto máximo. La existencia de dicha población de re-
la forma de una curva sigmoidea simétrica que se acerca ceptores se demuestra mediante estudios de bloqueo parcial
asintóticamente al valor 0 y al valor máximo (fig. 2-5 B); irreversible, que ponen de manifiesto cómo un fármaco conti-
es simétrica aproximadamente en el punto en el que se núa alcanzando el mismo efecto máximo a pesar de estar inac-
consigue el 50 % del efecto máximo, obteniéndose en di- tivada una parte de los receptores del sistema (fig. 2-6). La cuan-
cho punto la pendiente máxima de la curva: en esa por- tía de la población de receptores de reserva puede variar
dependiendo no sólo del tejido en el que se estudie, sino tam-
ción central, la curva se aproxima a una línea recta.
bién en función del agonista utilizado. Así pues, debe enten-
Una representación doble recíproca origina una trans- derse que dicha población es virtual y corresponde a recepto-
formación en forma de recta. res no requeridos para lograr el efecto máximo de un fármaco
La posición lateral de la curva a lo largo del eje de abs-
cisas indica la potencia y se relaciona con la afinidad del
fármaco por su receptor. A mayor potencia, menor can-
tidad de fármaco será necesaria para conseguir un efec- E/Emáx
1
to determinado. En el caso teórico en que f es lineal de
1
acuerdo con [9b], EA = –— Emáx cuando KD = A, es decir,
2
la concentración de fármaco necesaria para conseguir la
mitad del efecto máximo expresa la KD y, por lo tanto, la
afinidad. Dicha concentración se denomina dosis eficaz 0,5
[B] = 0 0,001 0,01
50 o DE50.
La pendiente de la curva indica el nivel de variación
de dosis para modificar el grado de respuesta. Por último, 0,1
el efecto máximo alcanzado se relaciona con la capacidad
de producción de la respuesta farmacológica (fig. 2-5 B);
para un mismo sistema, dicho efecto máximo puede con-
siderarse como un indicador de la eficacia. 10–2 10–1 100 101 102
[A]

1.3. Receptores de reserva
Dado que la función f que relaciona la proporción de recep-
tores ocupados y la respuesta es, con frecuencia, no lineal, ello
indica que un fármaco agonista puede alcanzar el efecto má-
ximo sin necesidad de ocupar todos los receptores del sistema.
Fig. 2-6. Curvas dosis-efecto para un agonista completo A solo
y con concentraciones crecientes de un bloqueante irreversi-
ble del receptor B. Obsérvese que el efecto máximo se man-
tiene hasta que se bloquea de forma irreversible una gran pro-
porción de receptores, ilustrando así el concepto de receptores
de reserva.
14 Farmacología humana

determinado en un sistema determinado. No constituye, por lo Emáx KAKB + KB [A] + KA [B]

tanto, una fracción de receptores que deban considerarse fun- o también

1 2
cionalmente independientes o diferentes.
A medida que la función f se aparta de la linealidad y se uti- ——
EAB = f eA · Rt ——————————
1 [14b]
lizan fármacos agonistas capaces de producir respuestas con ba-
1 2
Emáx KA [B]
jos niveles de ocupación, los valores de DE50 y KD se separan, 1 + —— 1 + ——
y la estimación funcional de la afinidad a partir de la DE50 de la [A] KB
curva dosis-efecto se vuelve inexacta.
De lo expuesto anteriormente se deduce que la eficacia in- Si se denomina A1 a la concentración de agonista capaz de
trínseca de diversos agonistas en un mismo sistema puede ser producir una respuesta determinada en ausencia del antago-
diferente y, por lo tanto, éstos pueden producir efectos iguales nista B, y A2 a la concentración de agonista necesaria para pro-
con proporciones de ocupación diferentes. En este sentido, se ducir, en presencia de B, la misma respuesta que A1, compa-
puede diferenciar, al menos, entre agonistas completos, aque- rando [14b] y [9b] se obtiene finalmente:
llos altamente eficaces, capaces de producir efectos con una baja
proporción de receptores ocupados, y agonistas parciales, aque- A2 [B]
—— = —— + 1 [15]
llos que presentan bajos niveles de eficacia y producen efectos A1 KB
máximos menores que el agonista completo. La utilización de
los primeros permite identificar la existencia de una población Esta ecuación cuantifica la relación entre la presencia de an-
de receptores de reserva, que se reduce claramente cuando se tagonista y el incremento de la concentración de agonista ne-
usa un agonista parcial. cesario para mantener el nivel de respuesta, ilustrando que la
cuantía de dicho incremento es directamente proporcional a la
concentración y la afinidad del antagonista.
2. Acciones de los fármacos antagonistas A2
Si a la razón de concentraciones (o de dosis) —— se la de-
Cuando dos fármacos, A y B, poseen afinidad por un nomina dr, se obtiene: A1
mismo receptor y actúan de forma simultánea, se inter-
fieren mutuamente para ocupar el receptor. En un sis- [B]
dr – 1 = ——
tema determinado, si la eficacia intrínseca eB de B es me- KB
nor que la eA de A, la ocupación de receptores por parte
de B restará intensidad al efecto que conseguiría A si ac- y obteniendo logaritmos:
tuase solo. El fármaco B se convierte entonces en un an- log (dr – 1) = log [B] – log KB [16]
tagonista competitivo de A.
La interacción de ambos fármacos con los receptores que define una recta conocida como recta de Schild. El análisis
será: de esta recta permite determinar la naturaleza competitiva del
antagonismo y calcular la constante de afinidad del antago-
[A] + [B] + [R] [AR] + [BR] ! Efecto nismo. Cuando dr = 2, –log KB (pKB) = –log [B]; esto corres-
ponde al valor de pA2, un parámetro empírico que estima la
constante de disociación en equilibrio del antagonista.
y el efecto total resultante de la acción de A y B será:

eA · Rt · KB [A] + eB · Rt · KA [B]
1 2
EAB 2.2. Agonistas parciales
—— = f ——————————————
[13] En el caso de los agonistas parciales, estos fármacos
Emáx KAKB + KB [A] + KA [B] producirán cierto efecto farmacológico cuando se admi-
nistren solos, aunque sin alcanzar el efecto máximo de los
agonistas completos. Si actúan simultáneamente con otro
2.1. Antagonistas puros agonista de mayor eficacia, el efecto resultante de las ac-
ciones de ambos mostrará una familia de curvas como la
Si se representa gráficamente la relación entre el efecto representada en la figura 2-7 B: las curvas se cruzan en el
conseguido por dosis crecientes del agonista A con varias punto que corresponde a la eficacia máxima del agonista
concentraciones constantes del antagonista puro B, se ob- parcial. La respuesta al agonista completo o puro a con-
tiene una familia de curvas que alcanzan, todas ellas, el centraciones por debajo de las que corresponden al punto
máximo efecto posible: el antagonismo es vencible con de cruce, en presencia del agonista parcial, no llega a ser
sólo aumentar suficientemente la dosis del agonista. aditiva (entre agonista puro y agonista parcial). A con-
Dado que la eficacia intrínseca eB del antagonista com- centraciones de agonista puro por encima del punto de
petitivo puro es 0, las curvas tienen la misma forma desde cruce, la respuesta total será inferior a la que correspon-
el origen y son paralelas (fig. 2-7 A), y la ecuación [13] se dería si no estuviera presente el agonista parcial: es en-
convierte en: tonces cuando el agonista parcial muestra plenamente su
capacidad antagonista, que será tanto mayor cuanto más
eA · Rt · KB [A]
1 2
EAB elevada sea su concentración; el antagonismo, en cual-
—— = f ——————————— [14a]
 2. Acciones de los fármacos I. Interacciones fármaco y receptor 15

EAB A EAB B
1,0 1,0

0,8 0,8

0,6 0,6
[B] = 0 1 4 16 64 [B] = 0 1 4 16 64

0,4 0,4

eA = 1 eA = 1
eB = 0 eB = 0,25
0,2 0,2

0 0
1 2
10 –1 100 10 10 10 –1 100 101 102
[A] [A]

Fig. 2-7. Curvas teóricas dosis-efecto obtenidas mediante asociación de concentraciones crecientes del agonista completo A con
concentraciones fijas de un antagonista B puro (A) o de un agonista parcial B (B). Cada curva corresponde a una concentración di-
ferente de B.

quier caso, es vencible. puesta. Sin embargo, a medida que se incrementa la con-
centración del antagonista, el desplazamiento hacia la de-
recha se acompaña de una progresiva reducción del efecto
2.3. Antagonismo no competitivo
máximo (fig. 2-8).
Cuando el antagonista B actúa sobre un sitio de fija-
ción íntimamente relacionado con el receptor, pero dife-
2.4. Antagonismo irreversible
rente del de reconocimiento del agonista, se produce un
fenómeno de antagonismo no competitivo. En este caso, El antagonismo irreversible se produce cuando la fija-
la acción del agonista queda anulada, sin que el incre- ción del antagonista al receptor es muy intensa, por ejem-
mento de su concentración permita alcanzar una ocupa- plo, en uniones de tipo alquilo. Este antagonismo es
ción máxima de receptores. Las curvas dosis-respuesta tiempo-dependiente, puesto que cuanto más prolongado
obtenidas por A en presencia de B pueden variar consi- sea el contacto del tejido con el antagonista, mayor será
derablemente en función del tejido utilizado, debido a la la magnitud del antagonismo. Los antagonistas irreversi-
distinta eficiencia del acoplamiento entre estímulo y res- bles generan curvas dosis-respuesta similares a las de los
antagonistas no competitivos, es decir, una depresión del
efecto máximo que no es vencible mediante el incremento
de la concentración del agonista.
Respuesta

2.5. Antagonismo funcional

Cuando dos fármacos, A y B, actúan sobre diferentes
Respuesta (%)

Estímulo receptores, generando respuestas sobre un mismo sis-

tema efector, puede suceder que de la interacción de B
[B] = 0 1 3 5 20 100
con su receptor resulte una acción que impida o interfiera
en la respuesta provocada por A al unirse al suyo. En este
caso se produce un antagonismo funcional, en el que B
se comporta como un antagonista no competitivo, pro-
500
duciéndose una depresión del efecto máximo alcanzado
(fig. 2-9).

–4 –3 –2 –1 0 1 2
log ([A]/KA ) 2.6. Antagonismo químico
Fig. 2-8. Efecto de diversas concentraciones de un antago- Este tipo de antagonismo no está relacionado con la
nista no competitivo B sobre la respuesta farmacológica pro- interacción fármaco-receptor, sino que se debe al hecho
vocada por un agonista A. (De Kenakin TP, 1987, con autoriza- de que el antagonista reacciona químicamente con el ago-
ción.) nista, neutralizándolo e impidiendo, por lo tanto, que
16 Farmacología humana

EAB [B] = 0
1
K1
Kobs = —————
0,25 1 + [T]/K2
0,75 En este caso, K2 sería la resultante de 2 constantes: un factor,
0,67
denominado M, que regula la capacidad espontánea de acopla-
miento de R (inactivo) con T y otro factor, a, definidor del equili-
brio entre el fármaco A y el receptor ya preacoplado RT (activo).
0,5
1,5 Cuando el fármaco A favorece el paso del receptor al estado
activo (o formación del complejo ternario) y, por lo tanto, la ge-
4
neración del efecto fisiológico del sistema, se corresponde con
0,25 el definido clásicamente como agonista (ya sea completo o par-
8
cial, en función de su eficacia). Un antagonista puro muestra la
misma afinidad por ambos estados del receptor, sin modificar
0
el equilibrio entre ambos ([R] y [RT] en el caso de receptores
10–1 100 101
acoplados a transductores). Por último, pueden existir fárma-
[A]
cos con afinidad preferente por el estado inactivo (con tenden-
Fig. 2-9. Antagonismo funcional. Curvas obtenidas mediante cia a desestabilizar el complejo ternario): estos fármacos, que
combinación de concentraciones crecientes del agonista A (abs- muestran eficacia negativa, se conocen como antagonistas ne-
cisas) con concentraciones fijas de B. Cada curva corresponde gativos o agonistas inversos y su efecto farmacológico es el
a una concentración diferente de B. opuesto al de los agonistas puros.
El fármaco agonista tiene un valor de a > 1. En el caso del
pueda ejercer sus efectos. Ello origina la denominada in- antagonista puro a = 1, mientras que para el antagonista nega-
compatibilidad química. tivo a < 1.
Existen datos que sugieren la existencia de cierto grado de
isomerización espontánea desde R hasta R* con la consiguiente
3. Relaciones entre estados de actividad y eficacia respuesta funcional. Además, se ha demostrado para algunos re-
ceptores asociados a proteínas G que la mutación de ciertos ami-
Como se ha comentado anteriormente, un receptor R se noácidos de su secuencia da lugar a la generación de respuesta
puede encontrar en 2 estados, activo e inactivo. El agonista efectora en ausencia de antagonista. Todos estos resultados su-
modifica el receptor con el fin de generar una determinada res- gieren la existencia de cierto nivel de actividad receptorial cons-
puesta fisiológica: este proceso puede considerarse una isome- titutiva, al menos para aquellos receptores asociados a proteínas
rización del receptor desde el estado R hasta el R*, enten- G, y hacen necesario introducir un factor más de complejidad en
diéndose este último como el receptor transformado tras la el desarrollo del modelo ternario. En este mismo sentido, es de
unión al agonista. El cambio de R a R* podría ser el paso de especial interés la reciente identificación de mutaciones activa-
estado cerrado a abierto para un canal o la formación de un doras en la secuencia de receptores proteína G-dependientes en
complejo ternario [ART] con la proteína de acoplamiento T. algunas entidades patológicas caracterizadas por una marcada
Este planteamiento asume que R* no es idéntico a R y que, por hiperfunción de los sistemas efectores.
lo tanto, el equilibrio entre A y R no puede definirse sólo por
el valor de KD del fármaco A.
Por esta razón se define un valor de constante de disociación BIBLIOGRAFÍA
observada (Kobs):
Badía A. Análisis de la interacción funcional fármaco-receptor: ago-
nismo y antagonismo. En: García Sevilla JA, ed. Receptores para
Kobs
Neurotransmisores. Barcelona: Ediciones en Neurociencias, 1996.
Barturen F, García Sevilla JA. El problema de los receptores de reserva
K1 K2
[A] + [R] [AR] [AR*] en el análisis de datos farmacológicos. En: Badía A, Domínguez-Gil
A, Garzón J, eds. Tratamiento de datos en farmacología. Barcelona:
Fundación Dr A Esteve, 1989.
donde K1 corresponde a la KD del fármaco A, tal y como se ha Bylund DB, Yamamura HI. Methods for receptor binding. En: Yama-
definido previamente, y K2 es una constante que define el pro- mura HI, Enna SJ, Kuhar MJ, eds. Methods in Neurotransmitter Re-
ceso de isomerización de R. En el caso de receptores que re- ceptor Analysis. Nueva York: Raven Press, 1990.
quieren acoplamiento a transductores proteicos para generar Kenakin TP. Pharmacologic analysis of drug-receptor interaction.
efecto (como es el caso de las proteínas G), la ecuación puede Nueva York: Raven Press, 1993.
expresarse así: Kenakin TP, Bond A, Bonner TI. Definition of pharmacological re-
ceptors. Pharmacol Rev 1992; 44: 351-362.
Kobs Lefkowitz RJ, Cotecchia S, Samana P, Costa T. Constitutive activity of
receptors coupled to guanine nucleotide regulatory proteins. Trends
K1 K2 Pharmacol Sci 1993; 14: 303-308.
[A] + [R] [AR] + [T] [ART] Miralles A, García Sevilla JA. Caracterización de receptores mediante
la unión de radioligandos. En: García Sevilla JA, ed. Receptores para
Neurotransmisores. Barcelona: Ediciones en Neurociencias, 1996.
siendo T la proteína transductora. Si se asume que la cantidad
Molinoff PB, Wolfe BB, Weiland GA. Quantitative analyses of drug-
de complejo ternario necesaria para la producción de efecto es receptor interactions. II. Determination of the properties of recep-
muy pequeña, en comparación con la concentración total de tor subtypes. Life Sci 1981; 29: 427-433.
transductor: Ruffolo RR. Important concepts of receptor theory. J Auton Pharma-