Manejo de La Hiperglucemia en La Diabetes Tipo 2

Manejo de la hiperglucemia en la diabetes
tipo 2, 2018. Informe de consenso de la

American Diabetes Association (ADA) y la
European Association for the Study of
Diabetes (EASD)
1. Melanie J. Davies 1 , 2 ,
2. David A. D'Alessio 3 ,
3. Judith Fradkin 4 ,
4. Walter N. Kernan 5 ,
5. Chantal Mathieu 6 ,
6. Geltrude Mingrone 7 , 8 ,
7. Peter Rossing 9 , 10 ,
8. Apostolos Tsapas 11 ,
9. Deborah J. Wexler 12 , 13 y
10. John B. Buse 14 ⇑
+Afiliaciones de autores
1. Autor para correspondencia: John B. Buse, jbuse@med.unc.edu .
1. MJD y JBB fueron copresidentes del Grupo de redacción de declaraciones de consenso. DAD'A., JF,
WNK y DJW fueron los miembros del grupo de redacción de la Asociación Americana de
Diabetes. CM, GM, PR y AT estaban escribiendo miembros del grupo para la Asociación Europea para
el Estudio de la Diabetes.
Diabetes Care 2018 Dic; 41 (12): 2669 - 2701.https://doi.org/10.2337/dci18-0033
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Resumen
La American Diabetes Association y la European Association for the Study of Diabetes convocaron un
panel para actualizar las declaraciones de posición anteriores, publicadas en 2012 y 2015, sobre el
tratamiento de la diabetes tipo 2 en adultos. Una evaluación sistemática de la literatura desde 2014
informó nuevas recomendaciones. Estos incluyen un enfoque adicional en el manejo del estilo de vida y
la educación y el apoyo del autocontrol de la diabetes. Para las personas con obesidad, se recomiendan
los esfuerzos dirigidos a la pérdida de peso, incluidos el estilo de vida, los medicamentos y las
intervenciones quirúrgicas. Con respecto al manejo de medicamentos, para pacientes con enfermedad
cardiovascular clínica, se recomienda un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) o un
agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) con beneficio cardiovascular
comprobado. Para pacientes con enfermedad renal crónica o insuficiencia cardíaca clínica y enfermedad
cardiovascular aterosclerótica, se recomienda un inhibidor de SGLT2 con beneficio comprobado. Los
agonistas del receptor GLP-1 generalmente se recomiendan como el primer medicamento inyectable.
Introducción
Los objetivos del tratamiento para la diabetes tipo 2 son prevenir o retrasar las complicaciones y
mantener la calidad de vida ( Fig. 1 ). Esto requiere el control de la glucemia y el manejo del factor de
riesgo cardiovascular, un seguimiento regular y, lo que es más importante, un enfoque centrado en el
paciente para mejorar la participación del paciente en las actividades de autocuidado ( 1 ). La
consideración cuidadosa de los factores y preferencias del paciente debe informar el proceso de
individualización de los objetivos y estrategias de tratamiento ( 2 , 3 ).
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Figura 1
Ciclo de decisión para el manejo glucémico centrado en el paciente en diabetes tipo 2.
Este informe de consenso aborda los enfoques para el manejo de la glucemia en adultos con diabetes tipo
2, con el objetivo de reducir las complicaciones y mantener la calidad de vida en el contexto del manejo
integral del riesgo cardiovascular y la atención centrada en el paciente. Los principios de cómo se puede
lograr esto se resumen en la Fig. 1 y apuntalan el enfoque de gestión y atención. Estas recomendaciones
generalmente no son aplicables a pacientes con diabetes monogénica, diabetes secundaria o diabetes tipo
1, ni a niños.
Fuentes de datos, búsquedas y selección de estudios
El grupo de redacción aceptó las ediciones 2012 ( 4 ) y 2015 ( 5 ) de esta declaración de posición como
punto de partida. Para identificar nuevas pruebas, se realizó una búsqueda en PubMed de ensayos
clínicos aleatorios (ECA), revisiones sistemáticas y metaanálisis publicados en inglés entre el 1 de enero
de 2014 y el 28 de febrero de 2018; Las publicaciones elegibles examinaron la efectividad o seguridad
de las intervenciones farmacológicas o no farmacológicas en adultos con diabetes mellitus tipo 2. Las
listas de referencias se escanearon en informes elegibles para identificar artículos adicionales relevantes
para el tema. Los detalles sobre las palabras clave y la estrategia de búsqueda están disponibles
en https://doi.org/10.17632/h5rcnxpk8w.1. Los documentos se agruparon según el tema, y los autores
revisaron esta nueva evidencia para informar las recomendaciones de consenso. El borrador de las
recomendaciones de consenso fue revisado por pares (ver "Agradecimientos"), y las sugerencias fueron
incorporadas según lo consideró apropiado por los autores. Sin embargo, aunque basadas en la
evidencia, las recomendaciones presentadas aquí son las opiniones de los autores.
La justificación, la importancia y el contexto del tratamiento hipolipemiante
El manejo del estilo de vida, incluida la terapia de nutrición médica (MNT), la actividad física, la
pérdida de peso, el asesoramiento para dejar de fumar y el apoyo psicológico, a menudo en el contexto
de la educación y el apoyo para el autocontrol de la diabetes (DSMES), son aspectos fundamentales de
la atención de la diabetes. El número creciente de tratamientos para reducir la glucosa —desde
intervenciones conductuales hasta medicamentos y cirugía— y la creciente información sobre sus
beneficios y riesgos ofrecen más opciones para las personas con diabetes y proveedores, pero pueden
complicar la toma de decisiones. En esta declaración de consenso, intentamos proporcionar un enfoque
que resuma una gran cantidad de evidencia reciente para profesionales en los Estados Unidos y Europa.
La hiperglucemia marcada se asocia con síntomas que incluyen micción frecuente, sed, visión borrosa,
fatiga e infecciones recurrentes. Más allá de aliviar los síntomas, el objetivo de reducir la glucosa en
sangre (en adelante, el tratamiento glucémico) es reducir las complicaciones a largo plazo de la
diabetes. Un buen manejo glucémico produce reducciones sustanciales y duraderas en el inicio y la
progresión de las complicaciones microvasculares. Este beneficio se ha demostrado más claramente al
principio de la historia natural de la enfermedad en estudios que usan metformina, sulfonilureas e
insulina, pero está respaldado por estudios más recientes con otras clases de medicamentos. La mayor
reducción del riesgo absoluto (ARR) proviene de mejorar el control glucémico deficiente, y una
reducción más modesta resulta de la casi normalización de la glucemia ( 6) El impacto del control de la
glucosa en las complicaciones macrovasculares es menos seguro. Debido a que los beneficios del control
intensivo de la glucosa emergen lentamente, mientras que los daños pueden ser inmediatos, las personas
con mayor esperanza de vida tienen más que ganar con el control intensivo de la
glucosa. Un objetivo razonable de HbA 1c para la mayoría de los adultos no embarazadas con suficiente
esperanza de vida para ver beneficios microvasculares (generalmente ∼10 años) es de alrededor de 53
mmol / mol (7%) o menos ( 6 ). Los objetivos del tratamiento glucémico deben individualizarse según
las preferencias y objetivos del paciente, el riesgo de efectos adversos de la terapia (p. Ej., Hipoglucemia
y aumento de peso) y las características del paciente, incluidas la fragilidad y las afecciones comórbidas
( 2 ).
La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) es la principal causa de muerte en personas con
diabetes tipo 2 ( 7 ). La diabetes confiere un riesgo sustancial e independiente de ASCVD, y la mayoría
de las personas con diabetes tipo 2 tienen factores de riesgo adicionales como hipertensión, dislipidemia,
obesidad, inactividad física, enfermedad renal crónica (ERC) y tabaquismo. Numerosos estudios han
demostrado los beneficios de controlar los factores de riesgo de ASCVD modificables en personas con
diabetes. Se observan reducciones sustanciales en los eventos de ASCVD y muerte cuando se abordan
múltiples factores de riesgo de ASCVD simultáneamente, con beneficios de larga data ( 8 , 9) La
implementación integral de intervenciones basadas en evidencia probablemente ha contribuido a las
reducciones significativas en los eventos de ASCVD y la mortalidad observada en personas con diabetes
en las últimas décadas ( 10 ). El manejo del riesgo de ASCVD en sus diversas formas es una parte
esencial del manejo de la diabetes que está más allá del alcance de esta declaración, pero los médicos
deben ser conscientes de la importancia del tratamiento multifactorial en la diabetes tipo 2 ( 7 ).
Manejo de la glucosa: monitoreo
El manejo glucémico se evalúa principalmente con la prueba de HbA 1c , que fue la medida estudiada en
los ensayos que demuestran los beneficios de la reducción de glucosa ( 2 ). El rendimiento de la prueba
es generalmente excelente para ensayos y laboratorios con certificación NGSP ( www.ngsp.org )
( 11 ). Como con cualquier prueba de laboratorio, HbA 1c tiene limitaciones ( 2 ). Debido a que existe una
variabilidad en la medición de HbA 1c , los médicos deben ejercer su juicio, particularmente cuando el
resultado está cerca del umbral que podría provocar un cambio en la terapia. HbA 1clos resultados pueden
ser discrepantes de la glucemia media real del paciente en ciertos grupos raciales y étnicos, y en
condiciones que alteran el recambio de glóbulos rojos, como anemia, enfermedad renal en etapa terminal
(ESRD) (especialmente con terapia con eritropoyetina) y embarazo, o si se usa un ensayo
de HbA 1c sensible a las variantes de hemoglobina en alguien con rasgo de células falciformes u otra
hemoglobinopatía. Las discrepancias entre la HbA 1c medida y los niveles de glucosa medidos o
informados deberían provocar la consideración de que uno de estos puede no ser confiable ( 12 ).
El autocontrol regular de la glucosa en sangre (SMBG) puede ayudar con el autocontrol y el ajuste de la
medicación, particularmente en personas que toman insulina. Los planes SMBG deben ser
individualizados. Las personas con diabetes y el equipo de atención médica deben usar los datos de
manera efectiva y oportuna. En las personas con diabetes tipo 2 que no usan insulina, la monitorización
rutinaria de la glucosa tiene un beneficio clínico adicional limitado al tiempo que agrega carga y costo
( 13 , 14) Sin embargo, para algunas personas, el monitoreo de la glucosa puede proporcionar
información sobre el impacto del estilo de vida y el manejo de medicamentos sobre la glucosa y los
síntomas en la sangre, particularmente cuando se combina con educación y apoyo. Las nuevas
tecnologías, como la monitorización continua o instantánea de glucosa, proporcionan más
información. Sin embargo, en la diabetes tipo 2, se han asociado con beneficios modestos ( 15 ).
Principios de cuidado
Recomendación de consenso
 Los proveedores y los sistemas de atención médica deben priorizar la prestación de atención centrada en
el paciente.
Brindar atención centrada en el paciente que reconozca la multimorbilidad y respete y responda a las
preferencias y barreras individuales del paciente, incluidos los costos diferenciales de las terapias, es
esencial para el manejo efectivo de la diabetes ( 16 ). La toma de decisiones compartida, facilitada por
ayudas de decisión que muestran el beneficio absoluto y el riesgo de opciones de tratamiento
alternativas, es una estrategia útil para llegar al mejor curso de tratamiento para un individuo
( 17 - 20 ). Los proveedores deben evaluar el impacto de cualquier intervención sugerida, incluidos los
regímenes de autocuidado, en el contexto del deterioro cognitivo, la alfabetización limitada, las
creencias culturales distintas y los temores individuales o problemas de salud dado su impacto en la
eficacia del tratamiento.
DSMES
 A todas las personas con diabetes tipo 2 se les debe ofrecer acceso a los programas DSMES en curso.
DSMES es una intervención clave para permitir que las personas con diabetes tomen decisiones
informadas y asuman la responsabilidad del manejo diario de la diabetes. DSMES es fundamental para
establecer e implementar los principios de cuidado ( Fig. 1 ). Los programas DSMES generalmente
involucran el contacto cara a cara en sesiones grupales o individuales con educadores capacitados, y los
componentes clave se muestran en la Tabla 1 ( 21 - 25 ). Si bien el DSMES debe estar disponible de
manera continua, las coyunturas críticas cuando debe ocurrir el DSMES incluyen el diagnóstico,
anualmente, cuando surgen complicaciones y durante las transiciones en la vida y la atención ( 22 ).
 Ver en línea
 Ver ventana emergente
tabla 1
Componentes clave de DSMES ( 21 , 23 - 25 )
Los programas DSMES entregados desde el diagnóstico pueden promover la adherencia a la
medicación, la alimentación saludable y la actividad física, y aumentar la autoeficacia. En la diabetes
tipo 2, la evidencia de alta calidad ha demostrado consistentemente que DSMES es una intervención
rentable en los sistemas de atención médica estudiados. DSMES mejora significativamente los
resultados clínicos y psicológicos, mejora el control glucémico, reduce los ingresos hospitalarios, mejora
el conocimiento del paciente y reduce el riesgo de mortalidad por todas las causas ( 22 , 26 - 31 ). Los
mejores resultados se logran en aquellos programas con un plan de estudios estructurado y basado en la
teoría y con un tiempo de contacto de más de 10 h. Si bien los programas en línea pueden reforzar el
aprendizaje, hay poca evidencia de que sean efectivos cuando se usan solos ( 27 ).
 Se debe considerar específicamente facilitar la adherencia a la medicación al seleccionar medicamentos
para reducir la glucosa.
La adherencia subóptima, incluida la persistencia deficiente, a la terapia afecta a casi la mitad de las
personas con diabetes, lo que lleva a un control de factores de riesgo de enfermedad glucémica y
cardiovascular (CVD) subóptima, así como a un mayor riesgo de complicaciones de diabetes,
mortalidad, ingresos hospitalarios y costos de atención médica ( 32 - 36 ). Aunque esta recomendación
de consenso se centra en la adherencia a la medicación (incluida la persistencia), los principios son
pertinentes a todos los aspectos del cuidado de la diabetes. Múltiples factores contribuyen al uso
inconsistente de la medicación y la interrupción del tratamiento, incluida la falta de eficacia de la
medicación percibida por el paciente, el miedo a la hipoglucemia, la falta de acceso a la medicación y
los efectos adversos de la medicación ( 37) La adherencia a la medicación (incluida la persistencia) varía
según las clases de medicación y la consideración cuidadosa de estas diferencias puede ayudar a mejorar
los resultados ( 38 ). En última instancia, la preferencia del paciente es un factor importante que impulsa
la elección de la medicación. Incluso en los casos en que las características clínicas sugieren el uso de un
medicamento en particular basado en la evidencia disponible de los ensayos clínicos, las preferencias del
paciente con respecto a la vía de administración, los dispositivos de inyección, los efectos secundarios o
el costo pueden impedir su uso por parte de algunas personas ( 39 ).
La inercia terapéutica, a veces denominada inercia clínica, se refiere al fracaso para intensificar la terapia
cuando no se cumplen los objetivos del tratamiento. Las causas de la inercia terapéutica son
multifactoriales, y ocurren a nivel del profesional, el paciente y / o el sistema de atención médica
( 40 ). Las intervenciones dirigidas a la inercia terapéutica han facilitado el control glucémico mejorado
y la intensificación oportuna de la insulina ( 41 , 42 ). Por ejemplo, los equipos multidisciplinarios que
incluyen enfermeras practicantes o farmacéuticos pueden ayudar a reducir la inercia terapéutica
( 43 , 44) Un sistema de atención médica fragmentado puede contribuir a la inercia terapéutica y
perjudicar la prestación de atención centrada en el paciente. Un modelo coordinado de atención crónica,
que incluye el apoyo de autogestión, el apoyo a la toma de decisiones, el diseño del sistema de entrega,
los sistemas de información clínica y los recursos y políticas de la comunidad, promueve la interacción
entre pacientes más capacitados y equipos de atención médica proactivos mejor preparados ( 45 ).
Proceso recomendado para la selección de medicamentos para reducir la glucosa: ¿dónde encajan las
nuevas pruebas de los resultados de los ensayos cardiovasculares?
En declaraciones de consenso anteriores, la eficacia en la reducción de la hiperglucemia, junto con la
tolerabilidad y la seguridad, fueron los factores principales en la selección de medicamentos para reducir
la glucosa. Las preferencias del paciente, los objetivos glucémicos, las comorbilidades, la polifarmacia,
los efectos secundarios y el costo fueron consideraciones importantes adicionales. Para cada individuo,
la elección del medicamento para reducir la glucosa debe basarse en el manejo del estilo de vida,
DSMES y los principios de atención centrados en el paciente descritos en la figura 1 .
La Figura 2 describe nuestro nuevo enfoque de consenso para reducir la glucosa con medicamentos
para la diabetes tipo 2. Debido a la nueva evidencia del beneficio de medicamentos específicos para
reducir la mortalidad, la insuficiencia cardíaca (IC) y la progresión de la enfermedad renal en el contexto
de una ECV establecida , su uso se consideró convincente en este grupo de pacientes. Por lo tanto,
recomendamos que los proveedores consideren un historial de ECV muy temprano en el proceso de
selección del tratamiento. Otros factores afectan la elección de medicamentos para reducir la glucosa,
particularmente en el contexto de la atención centrada en el paciente. Además de las enfermedades
cardiovasculares, se recomienda la consideración temprana de peso, el riesgo de hipoglucemia, el coste
del tratamiento, y otros factores relacionados con el paciente que pueden influir en la selección del
tratamiento ( figuras 2. - 6 ).
Figura 2
Medicamentos reductores de la glucosa en la diabetes tipo 2: enfoque general. CV cardiovascular; DPP-
4i, inhibidor de dipeptidil peptidasa 4; GLP-1 RA, agonista del receptor del péptido 1 similar al
glucagón; SGLT2i, inhibidor de SGLT2; SU, sulfonilurea.
figura 3
Elegir medicamentos para reducir la glucosa en aquellos con ASCVD, HF y CKD establecidos. CV
cardiovascular; DPP-4i, inhibidor de dipeptidil peptidasa 4; GLP-1 RA, agonista del receptor del péptido
1 similar al glucagón; SGLT2i, inhibidor de SGLT2; SU, sulfonilurea.
Figura 4
Elegir medicamentos para bajar la glucosa si es necesario para minimizar el aumento de peso o
promover la pérdida de peso. GLP-1 RA, agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón; DM2,
diabetes tipo 2; SGLT2i, inhibidor de SGLT2; SU, sulfonilurea.
Figura 5
Elegir medicamentos para reducir la glucosa si es necesario, debe minimizar la hipoglucemia. DPP-4i,
inhibidor de dipeptidil peptidasa 4; GLP-1 RA, agonista del receptor del péptido 1 similar al
glucagón; SGLT2i, inhibidor de SGLT2.
Figura 6
Elegir un medicamento para reducir la glucosa si el costo es un problema importante. DPP-4i, inhibidor
de dipeptidil peptidasa 4; SGLT2i, inhibidor de SGLT2; SU, sulfonilurea.
Implicaciones de la nueva evidencia de los ensayos de resultados cardiovasculares

El cambio principal de los informes de consenso anteriores se basa en nuevas pruebas de que los
inhibidores específicos del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) o los agonistas del receptor del
péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) mejoran los resultados cardiovasculares, así como los resultados
secundarios como la insuficiencia cardíaca y la progresión de enfermedad renal, en pacientes con ECV o
ERC establecida. Por lo tanto, un primer paso importante en este nuevo enfoque ( Fig. 3) es considerar la
presencia o ausencia de ASCVD, HF y CKD, afecciones agregadas que afectan al 15-25% de la
población con diabetes tipo 2. Si bien la nueva evidencia que respalda el uso de medicamentos
particulares en pacientes que también tienen ECV establecida o tienen un alto riesgo de ECV se deriva
de grandes ensayos de resultados cardiovasculares (CVOT) que demuestran beneficios sustanciales
durante 2 a 5 años, es importante recordar que cada el juicio constituye un solo experimento. Dentro de
cada clase de drogas, los resultados han sido heterogéneos. No está claro si existen verdaderos efectos de
clase de fármaco con diferentes hallazgos para medicamentos individuales debido a las diferencias en el
diseño y la conducta del ensayo, o si existen diferencias reales entre los medicamentos dentro de una
clase de fármaco debido a las propiedades de los compuestos individuales. Cuando la evidencia actual es
más fuerte para un medicamento específico dentro de una clase, se observa. La Asociación Americana
de Diabetes (ADA)Los estándares de atención médica en diabetes se alinearán con este documento y se
actualizarán para reflejar nuevas pruebas a medida que surjan de ensayos clínicos en curso.
 Entre los pacientes con diabetes tipo 2 que han establecido ASCVD, se recomiendan los inhibidores de
SGLT2 o los agonistas del receptor GLP-1 con beneficio cardiovascular comprobado como parte del
tratamiento glucémico ( Figs. 2 y 3 ).
La ASCVD se define de manera algo diferente entre los ensayos, pero todos los ensayos incluyeron
individuos con ECV establecida (p. Ej., Infarto de miocardio [IM], accidente cerebrovascular, cualquier
procedimiento de revascularización) e incluyeron afecciones relacionadas compatibles con aterosclerosis
clínicamente significativa (p. Ej., Ataque isquémico transitorio, hospitalizado inestable angina,
amputación, insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association [NYHA] clase II – III,>
50% de estenosis de cualquier arteria, enfermedad coronaria sintomática o asintomática documentada
por imagen, ERC con tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] <60 ml min −1 [1.73] −2 ). La mayoría
de los ensayos también incluyeron un grupo de "solo factores de riesgo" con criterios de ingreso basados
en la edad y generalmente la presencia de dos o más factores de riesgo cardíaco ( 46) Los ensayos se
diseñaron para evaluar la seguridad cardiovascular (es decir, la no inferioridad estadística en
comparación con el placebo), pero varios mostraron un beneficio en el resultado de ASCVD (es decir,
superioridad estadística en comparación con el placebo), incluida, en algunos casos, la mortalidad.
Entre los agonistas del receptor GLP-1, liraglutida, estudiada en el ensayo Liraglutide Effect and Action
in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Result Results (LEADER) ( n = 9,340), demostró un ARR de
1.9% con una razón de riesgo (HR) de 0.87 ( IC del 95%: 0,78, 0,97; P = 0,01 para superioridad) para el
resultado compuesto primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y accidente
cerebrovascular no fatal (eventos cardíacos adversos mayores [MACE]) en comparación con placebo
durante 3,8 años. Cada componente del compuesto contribuyó al beneficio, y la FC para la muerte
cardiovascular fue de 0,78 (IC del 95%: 0,66, 0,93; P = 0,007; ARR 1,7%). El ensayo LEADER también
demostró una FC de 0,85 (IC 95%, 0,74, 0,97; P = 0,02; ARR 1,4%) para la mortalidad por todas las
causas ( 47) En el ensayo para evaluar los resultados cardiovasculares y otros resultados a largo plazo
con semaglutida en sujetos con diabetes tipo 2 (SUSTAIN 6) ( n = 3,297), semaglutida en comparación
con placebo demostró una ARR de 2.3% con HR 0.74 para MACE (IC 95% 0.58 , 0.95; P = 0.02 para
superioridad) durante 2.1 años, pero la reducción en los eventos parece ser impulsada por la tasa de
accidente cerebrovascular en lugar de la muerte por ECV ( 48 ). El Estudio de Exenatida de Disminución
de Eventos Cardiovasculares (EXSCEL) comparó la exenatida de liberación prolongada con placebo
durante 3.2 años en 14,752 participantes con diabetes tipo 2. Si bien la medicación era segura (no
inferior), la FC para MACE en todo el ensayo fue de 0,91 (IC del 95%: 0,83 a 1,0; P= 0.06) no alcanza
el umbral de superioridad demostrada versus placebo; La ARR fue del 0,8% ( 49 ). La muerte por todas
las causas fue menor en el brazo de exenatida (ARR 1%, HR 0,86 [IC 95% 0,77, 0,97]), pero no se
consideró estadísticamente significativa en el procedimiento de prueba jerárquico aplicado. La
lixisenatida, un agonista del receptor GLP-1 de acción corta, no demostró el beneficio o daño de la ECV
en un ensayo de pacientes reclutados dentro de los 180 días de la admisión de un síndrome coronario
agudo ( 50 ). En conjunto, parece que entre los pacientes con ECV establecida, algunos agonistas del
receptor de GLP-1 pueden proporcionar un beneficio cardiovascular, con la evidencia del beneficio más
fuerte para la liraglutida, favorable para la semaglutida y menos seguro para la exenatida. No hay
evidencia de beneficio cardiovascular con lixisenatida. Los efectos adversos para la clase se discuten en
la sección " La gama completa de opciones terapéuticas: manejo del estilo de vida, medicación y
manejo de la obesidad ".
Entre los inhibidores de SGLT2, se estudió empagliflozina en comparación con placebo en
Empagliflozina, Ensayo de evento de resultado cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2
(RESULTADO EMPA-REG) en 7.020 participantes con diabetes tipo 2 y ECV. Con una mediana de
seguimiento de 3.1 años, la ARR fue de 1.6% y la FC fue de 0.86 (IC 95% 0.74, 0.99; P = 0.04 para
superioridad) para el punto final compuesto primario de IM no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y
muerte cardiovascular . La ARR fue de 2.2% y la FC fue de 0.62 (IC 95% 0.49, 0.77; P <0.001) para
muerte cardiovascular ( 51 ). La ARR fue de 2.6% y la FC fue de 0.68 (IC 95% 0.57, 0.82; P<0.001) por
muerte por cualquier causa. La canagliflozina en comparación con el placebo se estudió en el Programa
de Estudio de Evaluación Cardiovascular de Canagliflozina (CANVAS) (compuesto por dos ensayos
similares, CANVAS y CANVAS-Renal; n = 10,142) en participantes con diabetes tipo 2, 66% de los
cuales tenían antecedentes de ECV. Los participantes fueron seguidos durante una mediana de 3,6
años. En el análisis combinado de los dos ensayos, el punto final compuesto primario de infarto de
miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular se redujo con canagliflozina (26,9 frente a
31,5 participantes por paciente año con placebo; HR 0,86 [IC 95% 0,75, 0,97]; PAGS= 0.02) para la
superioridad en el análisis agrupado, con hallazgos consistentes en los estudios de componentes. Aunque
hubo una tendencia hacia el beneficio de la muerte cardiovascular, la diferencia con el placebo no fue
estadísticamente significativa en el Programa CANVAS ( 52 ). Para los inhibidores de SGLT2
estudiados hasta la fecha, parece que entre los pacientes con ECV establecida , es probable que haya un
beneficio cardiovascular, con la evidencia de un beneficio moderadamente más fuerte para la
empagliflozina que la canagliflozina. Los efectos adversos para la clase se discuten en la sección " La
gama completa de opciones terapéuticas: manejo del estilo de vida, medicación y manejo de la
obesidad ".
Si bien la evidencia de un beneficio de los resultados de ASCVD para los agonistas del receptor GLP-1
y los inhibidores de SGLT2 se ha demostrado para las personas con ASCVD establecida, la evidencia de
beneficio más allá de la reducción de glucosa no se ha demostrado en aquellos sin ASCVD. De hecho,
en los análisis de subgrupos de estos ensayos, no se ha observado que los individuos de bajo riesgo
tengan un beneficio de ASCVD. Si bien esto puede deberse al corto período de tiempo de los estudios y
la baja tasa de eventos en aquellos sin ASCVD, el hallazgo es consistente en todos los ensayos
informados. En general, los CVOT de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) han
demostrado seguridad, es decir, no inferioridad con respecto al placebo, para el punto final primario de
MACE, pero no beneficio cardiovascular.
La evidencia disponible para la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 y
ECV clínica se deriva de ensayos en los que los participantes no cumplían los objetivos glucémicos
(HbA 1c≥53 mmol / mol [≥7%] al inicio del estudio). Además, la mayoría de los participantes (∼70%
entre los ensayos) fueron tratados con metformina al inicio del estudio. Por lo tanto, recomendamos que
los pacientes con ECV clínica que no cumplan con los objetivos glucémicos individualizados mientras
reciben tratamiento con metformina (o en quienes la metformina esté contraindicada o no sea tolerada)
deben tener un inhibidor SGLT2 o un agonista del receptor GLP-1 con beneficio comprobado para la
reducción del riesgo cardiovascular agregado a su programa de tratamiento. No hay datos de ensayos
clínicos que respalden la prescripción de un inhibidor de SGLT2 o un agonista del receptor de GLP-1
con la intención de reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con HbA 1c<53 mmol / mol (<7%). Los
datos limitados sugieren que no hay heterogeneidad en los beneficios cardiovasculares de los inhibidores
de SGLT2 o los agonistas del receptor de GLP-1 en función de la terapia de reducción de glucosa de
fondo. Por lo tanto, podría decirse que la terapia de reducción de glucosa en pacientes con ECV clínica
no es pertinente en la toma de decisiones clínicas. Sin embargo, puede ser necesario ajustar la dosis o
suspender los medicamentos de fondo para evitar la hipoglucemia al agregar un nuevo agente a un
régimen que contenga insulina, sulfonilurea o terapia con glinida, particularmente en pacientes con
objetivos glucémicos o cerca de ellos. Esfuerzos completos para alcanzar los objetivos de glucemia y
presión arterial y para cumplir con las pautas para dejar de fumar, antiplaquetarios, antiplaquetarios y
antiplaquetarios ( 7) debe continuar después de agregar un inhibidor SGLT2 o un agonista del receptor
GLP-1, ya que tales esfuerzos fueron parte integral de todos los estudios que han demostrado el
beneficio cardiovascular de estos agentes.
 Entre los pacientes con ASCVD en los que la IC coexiste o es de especial preocupación, se recomiendan
los inhibidores de SGLT2 ( Figs. 2 y 3 ).
Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca ( 53 ). En los
resultados EMPA-REG RESULTADO y CANVAS CVOT que probaron los inhibidores de SGLT2, que
inscribieron a participantes con ASCVD,> 85% de los participantes no tenían insuficiencia cardíaca
sintomática al inicio del estudio. Sin embargo, en ambos ensayos hubo una reducción clínica y
estadísticamente significativa en la hospitalización por IC para el inhibidor de SGLT2 en comparación
con el placebo. En el estudio EMPA-REG RESULTADO con empagliflozina ( 54 ), la ARR fue del
1,4% y la FC 0,65 (IC del 95%: 0,50, 0,85), y en el programa CANVAS con canagliflozina, la FC fue
del 0,67 (IC del 95%: 0,52, 0,87), con una tasa de insuficiencia cardíaca hospitalizada de 5,5 frente a 8,7
eventos por 1.000 pacientes-año ( 55) Debido a que la IC no se caracterizó bien al inicio del estudio ni se
adjudicó tan cuidadosamente como lo habría sido en un ensayo diseñado específicamente para evaluar
los resultados de la IC, y debido a que la IC era un punto final secundario en los ensayos, se requieren
más estudios en curso para abordar el problema de manera concluyente. Dicho esto, la reducción
significativa en la hospitalización por insuficiencia cardíaca demostrada en las dos poblaciones de
estudio y la consistencia en dos programas de ensayos independientes nos sugieren que el tratamiento
con inhibidores de SGLT2 en el contexto de la insuficiencia cardíaca clínica puede proporcionar un
beneficio sustancial y debe considerarse específicamente en personas con diabetes tipo 2 y ASCVD y
HF.
En los estudios agonistas del receptor GLP-1 LEADER, SUSTAIN 6 y EXSCEL, no hubo un efecto
significativo sobre la hospitalización por IC con HR 0,86 (IC del 95%: 0,71, 1,06), 1,11 (IC del 95%:
0,77, 1,61) y 0,94 ( IC del 95%: 0,78; 1,13), respectivamente ( 47 - 49 ). Dos estudios a corto plazo de
liraglutida en pacientes con fracción de eyección reducida sugirieron una falta de beneficio en este
contexto ( 56 , 57 ).
Entre los recientes ensayos de resultados de seguridad cardiovascular que probaron los inhibidores de
DPP-4, la Evaluación de saxagliptina de los resultados vasculares registrados en pacientes con diabetes
mellitus-trombólisis en infarto de miocardio 53 (SAVOR-TIMI 53) que evaluó el saxagliptina demostró
un riesgo significativamente mayor de insuficiencia cardíaca, con 3.5 % de riesgo de hospitalización por
IC versus 2.8% para placebo (HR 1.27; IC 95% 1.07, 1.51; P = 0.007) ( 58 ). En el estudio posterior
Examen de los resultados cardiovasculares con alogliptina versus estudio estándar de alogliptina de
alogliptina, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la hospitalización por IC (3,9% frente
a 3,3% con placebo) ( 59), y en el Ensayo de evaluación de los resultados cardiovasculares con
sitagliptina (TECOS), la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca fue del 3,1% tanto en
pacientes tratados con sitagliptina como con placebo ( 60 ).
 Para pacientes con diabetes tipo 2 y ERC, con o sin ECV, considere el uso de un inhibidor de SGLT2
que se haya demostrado que reduce la progresión de la ERC o, si está contraindicado o no se prefiere, un
agonista del receptor GLP-1 que se muestra que reduce la progresión de la ERC ( Figs. 2 y 3 )
Los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal tienen un mayor riesgo de eventos
cardiovasculares. Un número considerable de participantes con un TFGe de 30–60 ml min –1 [1.73 m] –
2
se incluyeron en el RESULTADO EMPA-REG, LONA, LÍDER y SOSTENCIÓN 6. Un hallazgo
importante en los estudios fue la reducción de la ASCVD primaria resultado incluso entre participantes
con ERC en estadio 3 (TFGe 30–60 ml min –1 [1.73 m] –2 ). Para los inhibidores de SGLT2, esto contrasta
con el efecto reductor de glucosa, que disminuye con la disminución de eGFR.
Además de los puntos finales cardiovasculares primarios, la mayoría de los CVOT inhibidores de
SGLT2 y agonistas del receptor GLP-1 informaron beneficios en los puntos finales renales, aunque
como resultados secundarios. El beneficio del resultado renal ha sido más pronunciado y consistente
para los inhibidores de SGLT2. RESULTADO DE EMPA-REG (empagliflozina) demostró un ARR
6.1%, HR de 0.61 (IC 95% 0.53, 0.70) para el resultado compuesto de nefropatía nueva o que empeora
(progresión a la albúmina urinaria / cociente de creatinina> 33.9 mg / mmol [> 300 mg / g], duplicación
de creatinina sérica y ESRD, o muerte por ESRD). El componente de resultado más frecuente fue el
desarrollo de albuminuria sostenida, pero los otros componentes se redujeron significativamente en
relación con el placebo ( 61).) CANVAS (canagliflozina) informó una FC de 1.7 (IC 95% 1.51, 1.91)
para la regresión de la albuminuria y una reducción del riesgo del 40% en el resultado compuesto de
TFGe, ESRD o muerte renal (5.5 versus 9.0 participantes por 1,000 pacientes- años; HR 0,60; IC del
95%: 0,47 a 0,77) ( 52 ). Se están realizando ensayos adicionales con puntos finales renales primarios en
poblaciones renales de alto riesgo. La evaluación de los efectos de la canagliflozina en los resultados
renales y cardiovasculares en participantes con nefropatía diabética (CREDENCE) que examinó la
canagliflozina en la ERC con proteinuria se ha detenido en un análisis provisional planificado para
lograr el punto final primario de eficacia ( 62 ).
En LEADER y SUSTAIN 6, el agonista del receptor GLP-1 liraglutida se asoció con un ARR de 1.5% y
un HR de 0.78 (IC 95% 0.67, 0.92) para nefropatía nueva o que empeora ( 63 ), y semaglutida demostró
un ARR de 2.3 % y una FC de 0.64 (IC 95% 0.46, 0.88) para nefropatía nueva o que empeora ( 48 ). La
progresión de la albuminuria fue el componente más frecuente del punto final renal compuesto, mientras
que los otros componentes (duplicación de la creatinina sérica, ESRD o muerte renal) no contribuyeron
sustancialmente al beneficio. En los CVOT del inhibidor DPP-4, se ha demostrado que los inhibidores
DPP-4 son seguros desde una perspectiva renal, con una reducción moderada de la albuminuria ( 64 ).
La gama completa de opciones terapéuticas: manejo del estilo de vida, medicación y manejo de la
obesidad
Esta sección resume las terapias de estilo de vida, medicamentos y manejo de la obesidad que reducen la
glucosa o mejoran otros resultados en pacientes con diabetes tipo 2. Una discusión más completa de
estos temas está disponible en otros lugares ( 3 , 21 , 65 ). Para obtener más detalles sobre los
medicamentos para la pérdida de peso y la cirugía metabólica, consulte la sección " Manejo de la
obesidad más allá de la intervención del estilo de vida ". La información básica sobre las opciones
específicas en cada categoría de terapia se resume en la Tabla 2 .
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Tabla 2
Medicamentos y terapias reductoras de la glucosa disponibles en los EE. UU. O Europa y características
específicas que pueden guiar las opciones de tratamiento individualizado en adultos no embarazadas con
diabetes tipo 2
Las intervenciones en el estilo de vida, que incluyen MNT y actividad física, son efectivas y seguras
para mejorar el control de la glucosa en la diabetes tipo 2. Por estas razones, se recomiendan como
terapias de primera línea desde el momento del diagnóstico y como terapia combinada para pacientes
que también requieren medicamentos para reducir la glucosa o cirugía metabólica. El manejo del estilo
de vida debe ser parte de la discusión en curso con las personas con diabetes tipo 2 en cada visita.
Manejo de estilo de vida
 Se debe ofrecer un programa individualizado de MNT a todos los pacientes.
Terapia de nutrición médica
MNT comprende educación y apoyo para ayudar a los pacientes a adoptar patrones de alimentación
saludable. El objetivo de MNT es controlar la glucosa en sangre y los factores de riesgo cardiovascular
para reducir el riesgo de complicaciones relacionadas con la diabetes y preservar el placer de comer
( 21 ). Dos dimensiones básicas de MNT incluyen la calidad de la dieta y la restricción energética. Las
estrategias dirigidas a cada dimensión pueden mejorar el control glucémico.
CALIDAD DE LA DIETA Y PATRONES DE ALIMENTACIÓN.
No existe una proporción única de carbohidratos, proteínas y consumo de grasas que sea óptima para
todas las personas con diabetes tipo 2. En cambio, hay muchas buenas opciones y las pautas
profesionales generalmente recomiendan patrones de alimentación seleccionados individualmente que
enfatizan los alimentos de beneficio demostrado para la salud, que minimizan los alimentos de daño
demostrado y que se adaptan a las preferencias del paciente y las necesidades metabólicas, con el
objetivo de identificar hábitos alimenticios saludables que sean factible y sostenible Tres ensayos de un
patrón de alimentación mediterránea informaron modesta pérdida de peso y la mejora del control
glucémico ( 66 - 68) En uno de estos, las personas con diabetes de nueva aparición asignadas a un patrón
de alimentación mediterránea bajo en carbohidratos tenían un 37% menos de probabilidades de requerir
medicamentos para bajar la glucosa durante 4 años en comparación con los pacientes asignados a una
dieta baja en grasas (HR 0,63 [95% CI 0,51, 0,86]). Un metaanálisis de ECA en pacientes con diabetes
tipo 2 mostró que el patrón de alimentación mediterráneo redujo la HbA 1c más que las dietas de control
(diferencia media −3.3 mmol / mol, IC 95% −5.1, −1.5 mmol / mol [−0.30%, IC 95% −0,46%, −0,14%])
( 69 ). Las dietas bajas en carbohidratos, bajo índice glucémico y altas en proteínas, y la dieta de
Enfoques dietéticos para detener la hipertensión (DASH) mejoran el control glucémico, pero el efecto
del patrón de alimentación mediterráneo parece ser el mayor ( 70 - 72) Las dietas bajas en carbohidratos
(<26% de la energía total) producen reducciones sustanciales de HbA 1c a los 3 meses (−5.2 mmol / mol,
IC 95% −7.8, −2.5 mmol / mol [−0.47%, IC 95% −0.71% , −0.23%]) y 6 meses (4.0 mmol / mol, IC
95% −6.8, −1.0 mmol / mol [−0.36%, IC 95% −0.62%, −0.09%]), con efectos decrecientes a los 12 y 24
meses; no se observó beneficio de la restricción moderada de carbohidratos (26–45%) ( 73 ). Se ha
demostrado que los patrones de alimentación vegetarianos reducen la HbA 1c , pero no la glucosa en
ayunas, en comparación con los no vegetarianos ( 74 ). Los ensayos muy recientes de diferentes patrones
de alimentación en la diabetes tipo 2 también han incluido la reducción de peso, lo que obstaculiza las
conclusiones firmes sobre la contribución distintiva de la calidad de la dieta.
 Todos los pacientes con sobrepeso y obesidad con diabetes deben ser informados sobre los beneficios
para la salud de la pérdida de peso y alentados a participar en un programa de manejo intensivo del estilo
de vida, que puede incluir la sustitución de alimentos.
RESTRICCIÓN DE ENERGÍA NO QUIRÚRGICA PARA LA PÉRDIDA DE PESO.
Si un paciente desea apuntar a la remisión de la diabetes tipo 2, particularmente dentro de los 6 años
posteriores al diagnóstico, los programas de control de peso basados en evidencia a menudo son
exitosos.
Las estrategias no quirúrgicas más efectivas para la reducción de peso incluyen la sustitución de
alimentos y el asesoramiento intensivo y sostenido (p. Ej., 12 a 26 sesiones de asesoramiento individual
durante 6 a 12 meses). Entre los adultos con diabetes tipo 2, el reemplazo de comidas (825–853 kcal /
día [3,450–3,570 kJ / día] dieta de fórmula durante 3–5 meses) seguido por la reintroducción gradual de
alimentos y el asesoramiento intensivo resultaron en un peso ajustado a placebo de 9 kg pérdida al año y
altas tasas de remisión de diabetes (46% frente a 4%; odds ratio [OR] 19.7 [IC 95% 7.8, 49.8]) en
comparación con la mejor práctica habitual ( 75 ). En términos de intervenciones conductuales
intensivas, el ensayo Action for Health in Diabetes (Look AHEAD) ( 76)) asignaron al azar a 5.145
pacientes con sobrepeso u obesidad con diabetes tipo 2 a un programa de estilo de vida intensivo que
promovió la restricción de energía, incorporando reemplazos de comidas para inducir y mantener la
pérdida de peso, junto con una mayor actividad física en comparación con la educación y el apoyo
estándar para la diabetes en el grupo de control. Después de 9.6 años, la pérdida de peso fue mayor en el
grupo de intervención (8.6% vs. 0.7% al 1 año; 6.0% vs. 3.5% al final del estudio;
ambos P <0.05). HbA 1cTambién cayó en el grupo de intervención a pesar de un menor uso de
medicamentos para reducir la glucosa. Las tasas de eventos cardiovasculares no se redujeron, pero hubo
muchos otros beneficios. En un ensayo de 12 meses, 563 adultos con diabetes tipo 2 que fueron
asignados al azar a Weight Watchers en comparación con la atención estándar tuvieron una pérdida de
peso neto del 2.1% (−4.0% vs. −1.9%; P <0.001), un 5.3 mmol / mol (−3.5 vs. +1.8 mmol / mol; P =
0.020) mejora absoluta neta en HbA 1c (0.48% [−0.32% vs. + 0.16%]), y una mayor reducción en el uso
de medicamentos para reducir la glucosa (−26 % vs. + 12%; P <0.001) ( 77 ). Programas similares han
dado lugar a 3 kg pérdida neta de peso durante 12-18 meses ( 78 - 80 ).
Actividad física
RECOMENDACIÓN DE CONSENSO
 El aumento de la actividad física mejora el control glucémico y debe fomentarse en todas las personas
con diabetes tipo 2.
El ejercicio aeróbico, el entrenamiento de resistencia y la combinación de ambos son efectivos para
reducir la HbA 1c en aproximadamente 6.6 mmol / mol (0.6%) ( 81 - 84 ). De estas modalidades, alguna
evidencia sugiere que el ejercicio aeróbico y la combinación de ejercicio aeróbico y entrenamiento de
resistencia pueden ser más efectivos que el entrenamiento de resistencia solo ( 85 ), pero esto sigue
siendo controvertido. Al considerar las intervenciones de ejercicio, se requieren consideraciones
especiales para las personas con ECV, retinopatía o nefropatía no controlada y neuropatía severa. Una
amplia gama de actividades físicas, incluidas las actividades de tiempo libre (por ejemplo, caminar,
nadar, hacer jardinería, trotar, tai chi y yoga) pueden reducir significativamente la HbA 1c ( 86- 90 ). En
general, la supervisión del ejercicio y las estrategias de motivación, como la monitorización mediante un
contador de pasos, puede mejorar el efecto del ejercicio sobre la HbA 1c en comparación con el consejo
solo ( 84 , 91 ). La combinación de cambio en la dieta para la reducción de peso y el ejercicio físico
mejora la hiperglucemia y reduce los factores de riesgo cardiovascular más que las intervenciones
dietéticas o la actividad física sola ( 92 ).
Medicamentos para bajar la glucosa
Metformina
La metformina es un medicamento oral que reduce la glucosa en plasma a través de múltiples
mecanismos. Está disponible como una formulación de liberación inmediata que generalmente se
administra dos veces al día y como formulaciones de liberación prolongada para la administración una
vez al día o dos veces al día. Las formulaciones son igualmente efectivas sin diferencias consistentes en
el perfil de efectos secundarios ( 93 ). Las dosis de metformina de liberación inmediata comienzan en
500 mg una o dos veces al día con las comidas y deben aumentarse según lo tolerado a una dosis
objetivo de 1,000 mg dos veces al día. La dosis diaria máxima es de 2.550 mg en los EE. UU. Y 3.000
mg en la Unión Europea, aunque las dosis superiores a 2.000 mg generalmente se asocian con poca
eficacia adicional y peor tolerabilidad ( 94) Los síntomas gastrointestinales son comunes y dependen de
la dosis, y pueden mejorar con el tiempo o con la reducción de la dosis. La metformina no debe usarse
en pacientes con una TFGe <30 ml min –1 [1.73 m] –2 y la reducción de la dosis debe considerarse cuando
la TFGe es <45 ml min –1 [1.73 m] –2 ( 95 - 97 ). Se debe tener precaución cuando existen condiciones
que pueden reducir la TFGe. Las ventajas de la metformina incluyen su alta eficacia, bajo costo, riesgo
mínimo de hipoglucemia cuando se usa como monoterapia y la posibilidad de una pérdida de
peso. Algunos estudios han sugerido un beneficio para prevenir la ECV ( 98 ), pero esto no ha sido
respaldado por los resultados de un metanálisis reciente ( 99).) Sin embargo, la metformina puede
reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular en comparación con la terapia con sulfonilurea ( 100 ). Se
han informado casos raros de acidosis láctica, generalmente en el contexto de una enfermedad grave o
lesión renal aguda. Por lo tanto, la metformina debe omitirse en caso de enfermedad grave, vómitos o
deshidratación. La metformina puede dar como resultado una menor concentración sérica de vitamina
B 12 ; por lo tanto, generalmente se recomienda el monitoreo periódico y la suplementación si los niveles
son deficientes, particularmente en aquellos con anemia o neuropatía ( 101 ). Debido a su alta eficacia en
la reducción de HbA 1c , buen perfil de seguridad y bajo costo, la metformina sigue siendo el
medicamento de primera línea para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Inhibidores de SGLT2
Los inhibidores de SGLT2 son medicamentos orales que reducen la glucosa en plasma al mejorar la
excreción urinaria de glucosa ( 102 ). La eficacia reductora de la glucosa de estos medicamentos
depende de la función renal. El inicio y la continuación de los inhibidores de SGLT2 están restringidos
por eGFR y requieren un monitoreo intermitente de la función renal (consulte la información de
prescripción de la Agencia Europea de Medicamentos y la Administración de Alimentos y
Medicamentos de EE. UU. Para obtener las recomendaciones actuales). Estos medicamentos son de alta
eficacia para reducir la glucosa en el contexto de la función renal normal ( 51 , 52 , 103) Todos los
inhibidores de SGLT2 están asociados con una reducción de peso y presión arterial. Solos o con
metformina, no aumentan el riesgo de hipoglucemia. La empagliflozina y la canagliflozina tienen
beneficios cardíacos y renales en pacientes con ASCVD establecido o con alto riesgo. Los beneficios
cardíacos y renales se han demostrado hasta una TFGe de 30 ml min –1 [1.73 m] –2 , aunque actualmente
ninguno de los inhibidores de SGLT2 ha sido aprobado para su uso por reguladores con una TFGe
inferior a 45 ml min –1 [1.73 m ] –2 (consulte la sección " Proceso recomendado para la selección de
medicamentos para reducir la glucosa: ¿dónde encajan las nuevas pruebas de los resultados de los
ensayos cardiovasculares? ") ( 51 , 52 ,61 ) La clase se asocia con un mayor riesgo de infecciones
genitales micóticas (principalmente vaginitis en mujeres, balanitis en hombres)
( 51 , 52 , 104 , 105 ). Los informes de casos de cetoacidosis diabética con inhibidores de SGLT2 en la
diabetes tipo 2 continúan suscitando preocupación, aunque el aumento de las tasas no se ha confirmado
en ensayos grandes ( 102 , 106) Por lo tanto, los inhibidores de SGLT2 se deben usar con precaución y
se debe proporcionar educación adecuada al paciente para aquellos con deficiencia de insulina. Los
inhibidores de SGLT2 se han asociado con un mayor riesgo de lesión renal aguda, deshidratación e
hipotensión ortostática; Se debe tener precaución cuando los inhibidores de SGLT2 se usan en
combinación con diuréticos y / o inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de
angiotensina. La canagliflozina se ha asociado con un mayor riesgo de amputación de miembros
inferiores (6,3 canagliflozina frente a 3,4 por 1000 pacientes-año con placebo después de 3,1 años; HR
1,97 [IC 95% 1,41, 2,75]) ( 52 ). De manera similar, se ha informado riesgo de fractura con
canagliflozina (15.4 vs. 11.9 participantes con fractura por 1,000 años-paciente; HR 1.26 [IC 95% 1.04,
1.52]) ( 52) No está claro si la amputación y las fracturas son efectos de clase.
Agonistas del receptor GLP-1
Los agonistas del receptor GLP-1 se administran actualmente por inyección subcutánea. Estos
medicamentos estimulan la secreción de insulina y reducen la secreción de glucagón de manera
dependiente de la glucosa, mejoran la saciedad y promueven la pérdida de peso ( 107 , 108 ). Las
diferencias estructurales entre los agonistas del receptor GLP-1 afectan la duración de la acción, y su
formulación y dosificación pueden afectar la eficacia para reducir la glucosa y reducir el peso, así como
el perfil de efectos secundarios y los efectos cardiovasculares ( 109 ). Dulaglutida, exenatida de
liberación prolongada y semaglutida se administran una vez a la semana ( 108 , 109) Liraglutida y
lixisenatida se administran una vez al día, y exenatida está disponible en una formulación dos veces al
día. Los agonistas del receptor de GLP-1 tienen una alta eficacia reductora de glucosa, pero con
variación dentro de la clase de fármaco ( 110 , 111 ). La evidencia sugiere que el efecto puede ser mayor
para semaglutida una vez a la semana, seguido de dulaglutida y liraglutida, seguido de cerca por
exenatida una vez por semana, y luego exenatida dos veces al día y lixisenatida ( 110 , 112 - 116 ). Los
medicamentos de acción corta exenatida dos veces al día y lixisenatida tienen mayores efectos
posprandiales, al menos después de las comidas con las que se administran. Todos los agonistas del
receptor GLP-1 reducen el peso ( 110); la reducción varía de aproximadamente 1,5 kg a 6,0 kg durante
aproximadamente 30 semanas de terapia ( 110 , 117 ). Se ha demostrado que la liraglutida y la
semaglutida mejoran los resultados cardiovasculares ( 47 , 48 ) (consulte la sección " Proceso
recomendado para la selección de medicamentos para reducir la glucosa: ¿dónde encajan las
nuevas pruebas de los resultados de los ensayos cardiovasculares? "). Los efectos secundarios más
comunes de los agonistas del receptor GLP-1 son náuseas, vómitos y diarrea, aunque estos tienden a
disminuir con el tiempo. Los agonistas del receptor de GLP-1 tienen un riesgo mínimo de hipoglucemia,
pero pueden aumentar el potencial hipoglucémico de la insulina y las sulfonilureas cuando se combinan
con esos medicamentos ( 118).) Contrariamente a las señales tempranas, los agonistas del receptor GLP-
1 no parecen aumentar sustancialmente el riesgo de pancreatitis, cáncer de páncreas o enfermedad ósea
( 119 ). Están asociados con un mayor riesgo de eventos de vesícula biliar ( 120 ). La semaglutida se
asoció con un aumento de las complicaciones de la retinopatía en el ensayo SUSTAIN 6 (HR 1.76, IC
95% 1.11, 2.78), en gran parte entre aquellos con retinopatía basal que tuvieron una mejora rápida del
control glucémico ( 48 ). Si bien esta observación permanece sin explicación, este también es un efecto
reconocido de la intensificación del control glucémico con insulina.
Inhibidores de DPP-4
Los inhibidores de DPP-4 son medicamentos orales que aumentan la secreción de insulina y reducen la
secreción de glucagón de manera dependiente de la glucosa. Tienen una eficacia moderada para reducir
la glucosa ( 121 , 122 ). Los inhibidores de DPP-4 son bien tolerados, tienen un efecto neutral sobre el
peso y tienen un riesgo mínimo de hipoglucemia cuando se usan como monoterapia ( 123 ). Sin
embargo, cuando se agrega a la terapia con sulfonilurea, el riesgo de hipoglucemia aumenta un 50% en
comparación con la terapia con sulfonilurea sola ( 124 ). La dosis recomendada para cada inhibidor de
DPP-4 se determina y debe ajustarse en función de la función renal; La linagliptina es la excepción ya
que tiene una excreción renal mínima. Tasas raras pero aumentadas de pancreatitis ( 125) y se han
informado efectos secundarios musculoesqueléticos ( 126 ). Los CVOT demostraron la seguridad
cardiovascular pero no el beneficio cardiovascular de tres inhibidores de DPP-4 (saxagliptina, alogliptina
y sitagliptina), así como los desequilibrios con respecto a la insuficiencia cardíaca para saxagliptina y
alogliptina ( 127 , 128 ) (consulte la sección " Proceso recomendado para medicamentos para
reducir la glucosa" Selección: ¿dónde encajan las nuevas pruebas de los resultados de los ensayos
cardiovasculares? ").
Tiazolidinedionas
Las tiazolidinedionas (TZD) (pioglitazona y rosiglitazona) son medicamentos orales que aumentan la
sensibilidad a la insulina y tienen una alta eficacia para reducir la glucosa ( 129 - 131 ). Las TZD
aumentan el colesterol HDL ( 132 , 133 ), y se ha demostrado que la pioglitazona reduce los puntos
finales cardiovasculares ( 132 , 134 - 138 ) y la esteatohepatitis hepática ( 139 ), pero sin evidencia
concluyente de beneficio. Las TZD están asociadas con la mejor evidencia entre los medicamentos
reductores de la glucosa para la durabilidad glucémica ( 140 ). Sin embargo, estos beneficios notables
deben equilibrarse con las preocupaciones de seguridad con respecto a la retención de líquidos y la
insuficiencia cardíaca congestiva (136 , 140 , 141 ), aumento de peso ( 132 , 136 , 140 - 142 ), fractura
ósea ( 143 , 144 ) y, posiblemente, cáncer de vejiga ( 145 ). El tratamiento con dosis más bajas (p. Ej.,
Pioglitazona 15-30 mg) mitiga el aumento de peso y el edema, pero no se han evaluado los beneficios y
los daños más amplios del tratamiento con dosis bajas de TZD.
Sulfonilureas
Las sulfonilureas son medicamentos orales que reducen la glucosa al estimular la secreción de insulina
de las células β pancreáticas. Son económicos, están ampliamente disponibles y tienen una alta eficacia
para reducir la glucosa ( 146 ). Las sulfonilureas se usaron como parte del régimen de reducción de
glucosa en el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS) ( 147 ) y Acción en Diabetes y
Enfermedad Vascular: Ensayos de Evaluación Controlada por MR Preterax y Diamicron (ADVANCE)
( 148 ), que demostraron reducciones en complicaciones microvasculares Las sulfonilureas están
asociadas con el aumento de peso y el riesgo de hipoglucemia y la disminución de la titulación de la
dosis para reducir el riesgo de hipoglucemia da como resultado una HbA 1c más alta ( 146 , 149 , 150) Se
sabe que las sulfonilureas están asociadas con una falta de efecto duradero sobre la disminución de la
glucosa ( 144 , 151 ). El aumento de peso asociado con las sulfonilureas es relativamente modesto en
grandes estudios de cohortes y la incidencia de hipoglucemia severa es menor que con la insulina
( 152 ). Las diferencias importantes entre las sulfonilureas afectan tanto la seguridad como la
eficacia. La glibenclamida (conocida como gliburida en los EE. UU. Y Canadá) tiene un mayor riesgo de
hipoglucemia en comparación con otras sulfonilureas ( 153 ). La glipizida, la glimepirida y la gliclazida
pueden tener un menor riesgo de hipoglucemia en comparación con otras sulfonilureas ( 152 , 154) Los
resultados cardiovasculares adversos con sulfonilureas en algunos estudios observacionales han
generado preocupación, aunque los hallazgos de revisiones sistemáticas recientes no han encontrado un
aumento en la mortalidad por todas las causas en comparación con otros tratamientos activos
( 152 ). Como las sulfonilureas de nueva generación parecen conferir un menor riesgo de hipoglucemia y
tienen un costo, eficacia y perfiles de seguridad favorables, las sulfonilureas siguen siendo una opción
razonable entre los medicamentos para reducir la glucosa, particularmente cuando el costo es una
consideración importante. La educación del paciente y el uso de dosis bajas o variables con sulfonilureas
de última generación pueden usarse para mitigar el riesgo de hipoglucemia. La mayor precaución a este
respecto está garantizada para las personas con alto riesgo de hipoglucemia, como los pacientes mayores
y las personas con ERC.
Insulina
Numerosas formulaciones de insulina están disponibles con diferentes duraciones de acción. Las
insulinas humanas (NPH, regular [R] y combinaciones premezcladas de NPH y R) son insulina humana
derivada de ADN recombinante, mientras que los análogos de insulina se han diseñado para cambiar el
inicio o la duración de la acción. La principal ventaja de la insulina sobre otros medicamentos reductores
de la glucosa es que la insulina reduce la glucosa de una manera dependiente de la dosis en un amplio
rango, a casi cualquier objetivo glucémico limitado por la hipoglucemia. Las formulaciones más
antiguas de insulina también han demostrado una reducción en las complicaciones microvasculares y
con un seguimiento a largo plazo, mortalidad por todas las causas y muerte relacionada con la diabetes
( 147 , 155) Más allá de la hipoglucemia, las desventajas de la insulina incluyen el aumento de peso y la
necesidad de inyección, titulación frecuente para una eficacia óptima y monitoreo de glucosa ( 156 ).
La efectividad de la insulina depende en gran medida de su uso apropiado; selección y entrenamiento de
pacientes; ajuste de dosis para cambios en la dieta, actividad o peso; y titulación a objetivos de glucosa
aceptables y seguros. Las formulaciones de insulina de acción intermedia y prolongada tienen diferentes
tiempos de inicio, duraciones de acción y riesgos de hipoglucemia. Sin embargo, la forma en que se
administra la insulina, incluida la dosis, el momento de la inyección y los objetivos glucémicos, tiene un
mayor impacto en los efectos adversos de la insulina que las diferencias entre las formulaciones de
insulina.
INSULINA BASAL
La insulina basal se refiere a la insulina de acción más prolongada que está destinada a cubrir el
requerimiento de insulina metabólica basal del cuerpo (que regula la producción de glucosa hepática), en
contraste con la insulina en bolo o prandial, que está destinada a reducir las excursiones glucémicas
después de las comidas. La insulina basal es la formulación de insulina inicial preferida en pacientes con
diabetes tipo 2. Las opciones incluyen la administración una o dos veces al día de insulina NPH o
detemir de acción intermedia y la administración una vez al día de glargina (U100 o U300) o degludec
(U100 o U200). Los análogos de insulina de acción prolongada (degludec [U100 o U200], glargina
[U100 y U300], detemir) tienen un riesgo absoluto moderadamente menor de hipoglucemia en
comparación con la insulina NPH, pero cuestan más ( 157 - 160) Sin embargo, en entornos del mundo
real donde los pacientes son tratados con objetivos de tratamiento convencionales, el inicio de NPH en
comparación con Determir o glargina U100 no aumentó las visitas al departamento de emergencias o los
ingresos hospitalarios relacionados con la hipoglucemia ( 161 ). Al comparar las insulinas humanas y
análogas, las diferencias de costos pueden ser grandes, mientras que las diferencias en el riesgo de
hipoglucemia son modestas y las diferencias en la eficacia glucémica son mínimas.
Degludec se asocia con un menor riesgo de hipoglucemia severa en comparación con la insulina glargina
U100 cuando se dirige al control glucémico intensivo en pacientes con diabetes tipo 2 de larga data con
alto riesgo de ECV; diferencia de incidencia absoluta de 1.7% durante 2 años (razón de tasa
0.60; P <0.001 para superioridad; OR 0.73; P <0.001 para superioridad) ( 162 ). Las formulaciones
biosimilares ahora están disponibles para glargina con un perfil de eficacia similar y menor costo
( 163 ). No se ha demostrado que la insulina reduzca el riesgo de ECV ( 156 ), pero los datos sugieren
que la glargina U100 y degludec no aumentan el riesgo de MACE ( 162 , 164 ).
Se encuentran disponibles formulaciones concentradas de degludec (U200) y glargina (U300) que
permiten la inyección de un volumen reducido, una conveniencia para los pacientes con dosis más
altas. La glargina U300 se asocia con un menor riesgo de hipoglucemia nocturna en comparación con la
glargina U100, pero requiere una dosis de glargina 10 a 14% más alta para una eficacia equivalente
( 165 - 167 ).
No todos los pacientes tienen su glucosa en sangre adecuadamente controlada con insulina basal. En
particular, los pacientes con mayor pretratamiento HbA 1c , mayor IMC, mayor duración de la
enfermedad y un mayor número de medicamentos orales para reducir la glucosa tienen más
probabilidades de requerir una terapia intensificada ( 168 ).
OTRAS FORMULACIONES DE INSULINA.
Las formulaciones de insulina de acción corta y rápida administradas a la hora de las comidas se usan
generalmente para intensificar la terapia de insulina basal en pacientes que no cumplen los objetivos
glucémicos. Las opciones incluyen insulina regular humana, varios análogos (aspart, glulisina y lispro),
formulaciones (insulina aspart más rápida, lispro U200), biosimilares (lispro) e insulinas con diferentes
vías de administración (inhalado). Los análogos de insulina de acción rápida tienen un riesgo
moderadamente menor de hipoglucemia en comparación con la insulina regular humana, pero a un costo
más alto. Existen varias formulaciones premezcladas de insulinas análogas y humanas que se siguen
utilizando ampliamente en algunas regiones, aunque tienden a tener un mayor riesgo de hipoglucemia en
comparación con la insulina basal sola ( tabla 2 y figura 7 ).
Figura 7
Intensificante a las terapias inyectables. FRC, combinación de relación fija; GLP-1 RA, agonista del
receptor del péptido 1 similar al glucagón; FBG, glucosa en sangre en ayunas; FPG, glucosa en plasma
en ayunas; max, max; PPG, glucosa posprandial.
Otros medicamentos para bajar la glucosa

Otros medicamentos orales para reducir la glucosa (es decir, meglitinidas, inhibidores de la α-
glucosidasa, colesevelam, bromocriptina de liberación rápida, pramlintida) no se usan comúnmente en
los EE. UU. Y algunos no tienen licencia en absoluto en Europa. No ha surgido información científica
importante sobre estos medicamentos en los últimos años. Sus características básicas se enumeran en
la Tabla 2 .
Manejo de la obesidad más allá de la intervención del estilo de vida
Medicamentos para bajar de peso
Varias pautas de práctica clínica recomiendan medicamentos para bajar de peso como un complemento
opcional al manejo intensivo del estilo de vida para pacientes con obesidad, particularmente si tienen
diabetes ( 169 - 171 ). Otros no ( 172 ). Se ha encontrado que varios medicamentos y combinaciones de
medicamentos aprobados en los Estados Unidos o Europa para la pérdida de peso mejoran el control de
la glucosa en personas con diabetes ( 173 , 174 ). Un medicamento para reducir la glucosa, la liraglutida,
también está aprobado para el tratamiento de la obesidad en una dosis más alta ( 175 ). El costo, los
efectos secundarios y la modesta eficacia limitan el papel de la farmacoterapia en el control del peso a
largo plazo.
Cirugía Metabólica
RECOMENDACIÓN DE CONSENSO
 La cirugía metabólica es una opción de tratamiento recomendada para adultos con diabetes tipo 2 y 1 )
un IMC ≥40.0 kg / m 2 (IMC ≥37.5 kg / m 2 en personas de ascendencia asiática) o 2 ) un IMC de 35.0–
39.9 kg / m 2 (32.5–37.4 kg / m 2 en personas de ascendencia asiática) que no logran una pérdida de peso
duradera y una mejora en las comorbilidades con métodos no quirúrgicos razonables.
La cirugía metabólica es muy efectivo en la mejora de control de la glucosa ( 176 - 178 ) y, a menudo
produce la remisión de la enfermedad ( 179 - 182 ). Los efectos pueden mantenerse durante al menos 5
años ( 177 , 182 ). Los beneficios incluyen una reducción en la cantidad de medicamentos reductores de
glucosa necesarios para alcanzar los objetivos glucémicos ( 178 , 179 ).
Varias guías de práctica clínica y declaraciones de posición recomiendan considerar la cirugía
metabólica como una opción de tratamiento para adultos con diabetes tipo 2 y 1 ) un IMC ≥40.0 kg /
m 2 (IMC ≥37.5 kg / m 2 en personas de ascendencia asiática) o 2 ) un IMC de 35.0–39.9 kg / m 2 (32.5–
37.4 kg / m 2 en personas de ascendencia asiática) que no logran una pérdida de peso duradera y una
mejoría en las comorbilidades con métodos no quirúrgicos razonables ( 65 , 183 ). Debido a que el IMC
basal no predice los beneficios quirúrgicos sobre la glucemia o los resultados difíciles y la mejora en el
control glucémico ocurre temprano a través de mecanismos independientes del peso ( 183), la cirugía
metabólica se puede considerar para aquellos con un IMC de 30.0–34.9 kg / m 2 (27.5–32.4 en personas
de ascendencia asiática) que no logran una pérdida de peso duradera y una mejora en las comorbilidades
con métodos no quirúrgicos razonables.
Los efectos adversos de la cirugía bariátrica, que varían según el procedimiento, incluyen
complicaciones quirúrgicas (p. Ej., Fugas anastomóticas o de la línea de grapado, hemorragia
gastrointestinal, obstrucción intestinal, necesidad de reoperación), complicaciones metabólicas tardías
(p. Ej., Desnutrición proteica, deficiencia mineral, deficiencia de vitaminas, anemia, hipoglucemia) y
reflujo gastroesofágico ( 184 , 185 ). Los pacientes que se someten a cirugía metabólica pueden estar en
riesgo de consumo de sustancias, incluido el uso de drogas y alcohol y el consumo de cigarrillos
( 186 ). Las personas con diabetes que se presentan para cirugía metabólica también tienen mayores tasas
de depresión y otros trastornos psiquiátricos importantes ( 187) Estos factores deben evaluarse antes de
la operación y durante el seguimiento. La cirugía metabólica debe realizarse en centros de gran volumen
con equipos multidisciplinarios con experiencia en el tratamiento de la diabetes y la cirugía
gastrointestinal. Se debe proporcionar a los pacientes apoyo a largo plazo en el estilo de vida y
monitoreo rutinario de micronutrientes y estado nutricional después de la cirugía ( 188 , 189 ).
Poniendo todo junto: estrategias para la implementación

Para un número creciente de pacientes, la presencia de comorbilidades específicas (p. Ej., ASCVD, HF,
CKD, obesidad), problemas de seguridad (p. Ej., Riesgo de hipoglucemia) o entorno de atención médica
(p. Ej., Costo de los medicamentos) exigen un enfoque específico para elección de medicamentos para
reducir la glucosa. Estos se consideran en las Figs. 2 - 6 . Para los pacientes que no alcanzan su objetivo
de HbA 1c , es importante volver a enfatizar las medidas de estilo de vida, evaluar la adherencia y
organizar un seguimiento oportuno (p. Ej., Dentro de 3 a 6 meses) ( Fig. 1 ).
Monoterapia inicial
 La metformina es el medicamento inicial preferido para reducir la glucosa para la mayoría de las
personas con diabetes tipo 2.
La metformina sigue siendo la opción preferida para iniciar la medicación para reducir la glucosa en la
diabetes tipo 2 y debe agregarse a las medidas de estilo de vida en pacientes recién diagnosticados. Esta
recomendación se basa en la eficacia, seguridad, tolerabilidad, bajo costo y amplia experiencia clínica
con este medicamento. Los resultados de un subestudio de UKPDS ( n = 342) mostraron beneficios del
tratamiento inicial con metformina en los resultados clínicos relacionados con la diabetes, con menos
hipoglucemia y aumento de peso que con insulina o sulfonilureas ( 98 ).
Terapia de combinación inicial comparada con la adición gradual de medicación para reducir la
glucosa
 La adición gradual de medicamentos para reducir la glucosa generalmente se prefiere a la terapia de
combinación inicial.
En la mayoría de los pacientes, la diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, una consecuencia
generalmente atribuida a una disminución constante de la capacidad secretora de insulina. El impacto
práctico de la pérdida gradual de la función de las células β es que lograr un objetivo glucémico con la
monoterapia generalmente se limita a varios años. La terapia gradual (es decir, agregar medicamentos a
la metformina para mantener la HbA 1c en el objetivo) está respaldada por ensayos clínicos ( 3 ). Si bien
existe cierto apoyo para la terapia de combinación inicial debido a la mayor reducción inicial de
HbA 1c que la que puede proporcionar la metformina sola ( 190 , 191), existe poca evidencia de que este
enfoque sea superior a la adición secuencial de medicamentos para mantener el control glucémico o
retrasar la progresión de la diabetes. Sin embargo, dado que la efectividad absoluta de la mayoría de los
medicamentos orales rara vez excede una reducción de 11 mmol / mol (1%) en HbA 1c , se puede
considerar la terapia de combinación inicial en pacientes que presentan niveles de HbA 1c superiores a 17
mmol / mol (1.5%) por encima su objetivo Las formulaciones de dosis fija pueden mejorar la adherencia
a la medicación cuando se usa la terapia combinada ( 192 ), y pueden ayudar a lograr objetivos
glucémicos más rápidamente ( 100) Los posibles beneficios de la terapia combinada deben sopesarse
frente a la exposición de los pacientes a múltiples medicamentos y posibles efectos secundarios, un
mayor costo y, en el caso de medicamentos combinados fijos, una menor flexibilidad en la dosificación.
Elección de medicamentos para reducir la glucosa después de metformina
 La selección de medicamentos añadidos a metformina se basa en la preferencia del paciente y las
características clínicas. Las características clínicas importantes incluyen la presencia de ASCVD
establecida y otras comorbilidades tales como HF o CKD; el riesgo de efectos adversos específicos de la
medicación, particularmente hipoglucemia y aumento de peso; así como seguridad, tolerabilidad y costo
( Figs. 2 - 6 ).
Como se detalla en la sección " Medicamentos para bajar la glucosa ", los medicamentos para bajar la
glucosa que se pueden agregar a la metformina tienen distintos perfiles de acción, eficacia y efectos
adversos ( 100 , 193 ). La introducción temprana de insulina basal está bien establecida, en particular
cuando los niveles de HbA 1c son muy altos (> 97 mmol / mol [> 11%]), hay síntomas de hiperglucemia
o hay evidencia de catabolismo continuo (p. Ej., Pérdida de peso ) Esta constelación de síntomas puede
ocurrir en la diabetes tipo 2, pero sugiere deficiencia de insulina y aumenta la posibilidad de diabetes
autoinmune (tipo 1) o diabetes pancreatogénica en la cual la insulina sería la terapia preferida. Si bien
esto sigue siendo la estrategia habitual para los pacientes cuando HbA 1clos niveles son muy altos, los
inhibidores de SGLT2 ( 194 ) y los agonistas del receptor de GLP-1 ( 195 ) han demostrado eficacia en
pacientes con niveles de HbA 1c superiores a 75 mmol / mol (9%), con los beneficios adicionales de la
reducción de peso y la reducción del riesgo de hipoglucemia .
La evidencia de los ensayos clínicos respalda el uso de varios de los inhibidores de SGLT2 y agonistas
del receptor de GLP-1 como terapia complementaria para personas con diabetes tipo 2 con HbA 1c > 53
mmol / mol (> 7%) y ECV establecida ( 48 , 51 , 52 ). Sin embargo, dado que sólo el 15-20% de los
pacientes con diabetes tipo 2 se ajusta a las características de los pacientes en estos ensayos, otras
características clínicas deben tenerse en cuenta en la mayoría hora de seleccionar los medicamentos de
segunda añadir a la metformina ( figuras 2. - 6 ) ( 149 , 196 - 204 ).
Las sulfonilureas y la insulina están asociadas con un mayor riesgo de causar hipoglucemia y no serían
preferidas para pacientes en quienes esto es un problema. Además, la hipoglucemia es angustiante y, por
lo tanto, puede reducir la adherencia al tratamiento ( Fig. 5 ). Para pacientes que priorizan la pérdida de
peso o el mantenimiento de peso ( Fig. 4), las consideraciones importantes incluyen la reducción de peso
asociada con los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor de GLP-1, la neutralidad de peso de
los inhibidores de DPP-4 y el aumento de peso asociado con sulfonilureas, insulina basal y TZD. Una
consideración importante para la sociedad en general y para muchos pacientes en particular es el costo
de los medicamentos; Las sulfonilureas, la pioglitazona y las insulinas humanas recombinantes son
relativamente económicas, aunque su costo puede variar de una región a otra. Los costos de adquisición
a corto plazo, el costo del tratamiento a más largo plazo y la rentabilidad deben considerarse en la toma
de decisiones clínicas cuando los datos están disponibles ( Fig. 6 ).
Intensificación más allá de dos medicamentos
 La intensificación del tratamiento más allá de la terapia dual para mantener los objetivos glucémicos
requiere considerar el impacto de los efectos secundarios de los medicamentos sobre las comorbilidades,
así como la carga del tratamiento y el costo.
La falta de una respuesta sustancial a una o más terapias sin insulina debería plantear el problema de la
adherencia y, en aquellos con pérdida de peso, la posibilidad de que el paciente tenga diabetes
autoinmune (tipo 1) o diabetes pancreatogénica. Sin embargo, es común en personas con diabetes de
larga data requerir más de dos agentes reductores de glucosa, a menudo incluyendo insulina. En
comparación con la base de conocimiento que guía la terapia dual de la diabetes tipo 2, hay menos
evidencia que guíe estas elecciones ( 205) En general, la intensificación del tratamiento más allá de dos
medicamentos sigue los mismos principios generales que la adición de un segundo medicamento, con el
supuesto de que la eficacia de los medicamentos tercero y cuarto será generalmente menor de lo
esperado. Ninguna combinación específica ha demostrado superioridad, excepto aquellas que incluyen
insulina y agonistas del receptor de GLP-1 que tienen amplios rangos de eficacia glucémica. A medida
que se agregan más medicamentos, existe un mayor riesgo de efectos adversos. Es importante tener en
cuenta las interacciones entre medicamentos y si la complejidad del régimen puede convertirse en un
obstáculo para el cumplimiento. Finalmente, con cada medicamento adicional viene un aumento en los
costos, lo que puede afectar la carga del paciente, el comportamiento de toma de medicamentos y la
efectividad de los medicamentos ( 193 , 205 - 211)
Si bien la mayoría de los pacientes requieren la intensificación de los medicamentos para reducir la
glucosa, algunos requieren la reducción de los medicamentos o la interrupción de la medicación,
particularmente si la terapia es ineficaz o está exponiendo a los pacientes a un mayor riesgo de efectos
secundarios como hipoglucemia o cuando los objetivos glucémicos han cambiado debido a un cambio en
circunstancias clínicas (p. ej., desarrollo de comorbilidades o incluso envejecimiento saludable). Un
principio rector es que, para todas las terapias, la respuesta debe revisarse a intervalos regulares, incluido
el impacto en la eficacia (HbA 1c, peso) y seguridad; la terapia debe suspenderse o reducirse la dosis si
hay beneficios mínimos o si el daño supera cualquier beneficio. En particular, es importante suspender o
reducir la dosis de medicamentos que tienen un mayor riesgo de hipoglucemia cuando se inicia un nuevo
tratamiento para reducir la glucosa (estilo de vida o medicamentos) ( Fig. 7 ) ( 40 ). Los niveles
de HbA 1c por debajo de 48 mmol / mol (6,5%) o sustancialmente por debajo del objetivo glucémico
individualizado deben provocar la consideración de suspender o reducir la dosis de medicamentos con
riesgo de hipoglucemia o aumento de peso.
Adición de medicamentos inyectables
 En pacientes que necesitan un mayor efecto reductor de glucosa de un medicamento inyectable, los
agonistas del receptor GLP-1 son la opción preferida a la insulina. Para pacientes con hiperglucemia
extrema y sintomática, se recomienda la insulina ( Fig. 7 ).
Consulte las secciones “ Insulina ” e “ Insulina basal ” en “ Medicamentos para bajar la glucosa ”
para obtener más detalles sobre los medicamentos.
Los pacientes a menudo prefieren combinaciones de medicamentos orales a medicamentos
inyectables. La gama de combinaciones disponibles con los medicamentos orales actuales permite a
muchas personas alcanzar objetivos glucémicos de forma segura. Sin embargo, actualmente no hay
evidencia de que una sola medicación o combinación tenga efectos duraderos y, para muchos pacientes,
los medicamentos inyectables se vuelven necesarios dentro de los 5 a 10 años posteriores al diagnóstico
de diabetes.
La evidencia de los ensayos que comparan los agonistas del receptor GLP-1 y la insulina (basal,
premezclada o bolo basal) muestra una eficacia similar o incluso mejor en la reducción
de HbA 1c ( 212 , 213 ). Los agonistas del receptor de GLP-1 tienen un menor riesgo de hipoglucemia y
están asociados con reducciones en el peso corporal en comparación con el aumento de peso con
insulina ( 212 , 214) Algunos agonistas del receptor GLP-1 permiten inyecciones una vez a la semana,
en lugar de inyecciones diarias o más frecuentes de insulina. En base a estas consideraciones, un
agonista del receptor GLP-1 es la opción preferida en un paciente con un diagnóstico definitivo de
diabetes tipo 2 que necesita terapia inyectable. Sin embargo, la tolerabilidad y el alto costo de los
agonistas del receptor GLP-1 son limitaciones importantes para su uso. Si se necesita una reducción
adicional de la glucosa a pesar de la terapia con un agonista del receptor GLP-1 de acción prolongada, la
adición de insulina basal es una opción razonable ( 215 , 216 ).
Alternativamente, la adición de insulina a los regímenes de medicación oral está bien establecida. En
particular, el uso de insulina basal en combinación con medicamentos orales es efectivo y tiene menos
hipoglucemia y aumento de peso que las combinaciones que usan formulaciones de insulina
premezcladas o insulina prandial ( 217 ). Un enfoque estándar para optimizar los regímenes de insulina
basal es valorar la dosis en función de una concentración objetivo de glucosa en ayunas, que es un índice
simple de efectividad. Tanto la insulina NPH como los análogos de insulina de acción prolongada son
eficaces para controlar la glucosa en ayunas, aunque las formulaciones análogas basales muestran
riesgos reducidos de hipoglucemia, particularmente durante la noche, cuando se valoran al mismo
objetivo de glucosa en ayunas que la insulina NPH ( 157 , 218 ).
Más allá de la insulina basal
 Los pacientes que no pueden mantener objetivos glucémicos con insulina basal en combinación con
medicamentos orales pueden intensificar el tratamiento con agonistas del receptor GLP-1, inhibidores de
SGLT2 o insulina prandial ( Figs. 7 y 8 ).
Figura 8
Considerando la terapia oral en combinación con terapias inyectables. CAD: cetoacidosis
diabética; DPP-4i, inhibidor de dipeptidil peptidasa 4; GLP-1 RA, agonista del receptor del péptido 1
similar al glucagón; SGLT2i, inhibidor de SGLT2; SU, sulfonilurea.
Se ha convertido en una práctica común abordar el uso de insulina en personas con diabetes tipo 2
siguiendo los paradigmas establecidos desarrollados para aquellos con diabetes tipo 1. Esto incluye
múltiples inyecciones diarias con dosis de análogos de insulina antes de las comidas que se ajustan
según la glucosa en sangre ambiental y los constituyentes de las comidas. Si bien esto es razonable para
las personas con diabetes tipo 2 que son delgadas, insulinopénicas y sensibles a la insulina exógena,
ignora las diferencias sustanciales en la fisiopatología entre la mayoría de las personas con diabetes tipo
2 y diabetes tipo 1. La mayoría de las personas con diabetes tipo 2 son obesas y resistentes a la insulina,
requieren dosis mucho mayores de insulina y experimentan tasas más bajas de hipoglucemia que
aquellas con diabetes tipo 1. En pacientes con diabetes tipo 2, el aumento de peso es un efecto
secundario particularmente problemático del uso de insulina. La evidencia reciente respalda la
efectividad de las combinaciones de insulina con medicamentos reductores de la glucosa que no
aumentan el peso corporal. Por ejemplo, los inhibidores de SGLT2 se pueden agregar a los regímenes de
insulina para reducir los niveles de glucosa en sangre sin aumentar las dosis de insulina, el aumento de
peso o la hipoglucemia (219 - 221 ). En un metanálisis que estudió la combinación de inhibidores de
SGLT2 o inhibidores de DPP-4 con insulina, la combinación de inhibidor de SGLT2-insulina se asoció
con una mayor reducción de HbA 1c , una ventaja en términos de peso corporal y sin aumento en las tasas
de hipoglucemia ( 222 , 223 ). Dependiendo de la HbA 1c basal , el perfil glucémico y la respuesta
individual, la dosis de insulina puede necesitar reducirse para prevenir la hipoglucemia al agregar un
inhibidor de SGLT2.
La combinación de insulina basal y un agonista del receptor GLP-1 tiene una alta eficacia, con evidencia
reciente de ensayos clínicos que demuestran los beneficios de esta combinación para reducir la HbA 1c y
limitar el aumento de peso y la hipoglucemia en comparación con los regímenes intensificados de
insulina ( 224 , 225 ). La mayoría de los datos provienen de estudios en los que se agrega un agonista del
receptor GLP-1 a la insulina basal. Sin embargo, existe evidencia de que la insulina agregada a un
agonista del receptor GLP-1 también puede reducir efectivamente la HbA 1c , aunque se obtienen algunos
resultados de aumento de peso ( 215 ). Las combinaciones de cociente fijo de insulina y agonistas del
receptor de GLP-1 están disponibles y pueden disminuir el número de inyecciones en comparación con
la administración de los medicamentos por separado ( 226- 228 ).
Un enfoque final para el manejo de la glucemia cuando la insulina basal más los medicamentos orales es
insuficiente para alcanzar los objetivos de HbA 1c es intensificar los regímenes de insulina ( Figs.
7 y 8 ). El DSMES centrado en la terapia con insulina es particularmente útil cuando se considera la
terapia intensiva con insulina. Se debe considerar la derivación a un equipo de especialistas en diabetes
en los casos en que el proveedor se siente incómodo o no está familiarizado con la intensificación, los
malos resultados continúan a pesar de la intensificación o los pacientes tienen otros problemas que
complican la intensificación. Los regímenes intensificados de insulina incluyen 1 ) una o más
inyecciones diarias de insulina de acción rápida o corta antes de las comidas (insulina prandial) o 2)
cambiar a una o tres administraciones diarias de una combinación fija de insulina de acción corta y larga
(insulinas premezcladas o bifásicas) ( 229 , 230 ). Al agregar insulina prandial, administrar una
inyección con la comida más grande del día es un enfoque simple y seguro ( 231 ). Con el tiempo, si los
objetivos glucémicos no se cumplen con una dosis diaria de insulina prandial, se pueden agregar
inyecciones prandiales adicionales a otras comidas ( 232 ). Los resultados de los metanálisis sugieren
una reducción moderadamente mayor de HbA 1c con regímenes baso-prandiales en comparación con los
regímenes de insulina bifásica, pero a expensas de un mayor aumento de peso ( 233 - 235) Aunque
todavía se usa comúnmente, generalmente no abogamos por los regímenes de insulina premezclados,
particularmente aquellos administrados tres veces al día, para el uso de rutina cuando se intensifican los
regímenes de insulina ( Fig. 7 ).
La infusión continua de insulina usando bombas de insulina puede tener un papel en una pequeña
minoría de personas con diabetes tipo 2 ( 236 ).
Acceso y costo
 El acceso, el costo del tratamiento y la cobertura del seguro deben tenerse en cuenta al seleccionar
medicamentos para reducir la glucosa.
La disponibilidad de medicamentos para reducir la glucosa, los sistemas de apoyo al paciente y los
dispositivos de monitoreo de glucosa en la sangre pueden variar en todo el mundo, dependiendo de la
economía, cultura y sistema de atención médica de una región. El costo y el acceso a nuevos
medicamentos e insulina siguen siendo problemas importantes en todo el mundo. Aunque la economía
de la atención de la diabetes es compleja e incluye en términos generales los costos para la sociedad de
las complicaciones diabéticas y los resultados a largo plazo, el costo de los medicamentos y la
asequibilidad del tratamiento son a menudo la base principal para la toma de decisiones. Dentro de los
sistemas de atención médica, la variación en la cobertura de medicamentos se basa en diferentes
evaluaciones de costo-efectividad. Esto da lugar a enormes disparidades en el costo de los medicamentos
nuevos y antiguos para reducir la glucosa en algunos países, lo que limita el acceso a la gama completa
de terapias para la diabetes en grandes segmentos de la población, y creando un sistema de tratamiento
de dos niveles. Dado que el manejo glucémico sigue siendo la piedra angular de la prevención de las
complicaciones de la diabetes, estas disparidades plantean cuestiones de equidad, equidad y salud
pública en general. No obstante, el uso de agentes menos costosos, como metformina, sulfonilureas e
insulina humana, siguen siendo opciones eficaces (Las figs. 2 y 6 ). Redoblar los esfuerzos de gestión
del estilo de vida también puede tener un gran impacto, pero la intervención y el apoyo conductual
también pueden ser costosos, y las barreras socioeconómicas para mejorar el estilo de vida están bien
descritas ( 237 ).
Tecnología emergente
Hay un llamado creciente al uso de tecnología y telemedicina para mejorar la salud de los pacientes
( 238 ). Se pueden digitalizar muchos tipos de entradas, como los niveles de glucosa en sangre, el tiempo
dedicado al ejercicio, los pasos, la ingesta de energía, las dosis de medicamentos administrados, la
presión arterial y el peso. Los patrones en estas variables pueden identificarse mediante software, lo que
lleva a recomendaciones de tratamiento específicas compatibles con algoritmos en tiempo real. La
telemedicina incorpora múltiples tipos de servicios de comunicación, como video bidireccional, correo
electrónico, mensajes de texto, teléfonos inteligentes, tabletas, monitores inalámbricos, herramientas de
soporte de decisiones y otras formas de tecnologías de telecomunicaciones. Los resultados en general
sugieren una mejora modesta en el control glucémico ( 239 , 240 ).
Brechas clave de conocimiento

A pesar de más de 200 años de investigación sobre el manejo del estilo de vida de la diabetes y más de
50 años de investigación de efectividad comparativa en diabetes, aún quedan innumerables preguntas no
respondidas sobre el manejo de la diabetes tipo 2. En el contexto de nuestras recomendaciones actuales
de consenso, la siguiente es una discusión incompleta de los problemas molestos que deben abordarse.
Las áreas en evolución de la investigación actual proporcionarán mejoras en el cuidado de la diabetes y
albergarán grandes esperanzas de nuevos tratamientos.
 Ciencia de implementación. Las herramientas disponibles para prevenir y tratar la diabetes han mejorado
enormemente. Sin embargo, la implementación de una innovación efectiva se ha quedado atrás.
 Ciencia básica. Nuestra comprensión de los mecanismos básicos de la diabetes, el desarrollo de
complicaciones y el tratamiento de ambos, aunque avanza continuamente, ha puesto de relieve cuánto no
sabemos.
 Medicina personalizada / de precisión. Aunque prometedores, estos enfoques de ómnicos y big data que
abordan factores tanto personales como ambientales y su interacción no se realizan en gran medida en el
cuidado de la diabetes y requerirán grandes inversiones y coordinación para tener un impacto.
 Informática Los beneficios y el papel de una mejor monitorización de la glucosa y otras variables
apalancadas con enfoques basados en informática en tiempo real para adaptar el tratamiento de forma
individual tiene un gran potencial pero no se ha dilucidado.
 Sobrepeso / obesidad. La terapia actual es claramente inadecuada. La innovación en métodos e
implementación transformaría la prevención y el cuidado de la diabetes. Comprender la biología,
psicología y sociología de la obesidad para identificar enfoques farmacológicos, conductuales y políticos
para prevenir y tratar esta causa principal de diabetes tipo 2 es esencial.
 Gestión del estilo de vida y DSMES. Aunque los beneficios de estos enfoques son claros, se necesitan
mejores paradigmas sobre cómo apuntar, individualizar y mantener los efectos.
 Función de células β. Preservar y mejorar la función de las células β se percibe como el santo grial de la
diabetes y, sin embargo, las técnicas efectivas no se desarrollan adecuadamente.
 Investigación traslacional. Existe una gran brecha entre el conocimiento obtenido de los ensayos clínicos
y la aplicación de esa información en la práctica clínica. Esta brecha debe llenarse con estudios
pragmáticos y otros diseños que incluyan costos, medidas de preferencia del paciente y otras medidas de
resultado registradas por el paciente. Los pacientes y otras partes interesadas deberían tener más
información sobre los diseños y resultados de los ensayos. Los diseños pragmáticos mejorarán la
generalización de los resultados y reducirán los costos. Una mejor aplicación de la "evidencia del mundo
real" complementará la evidencia de ensayos aleatorios.
 Desarrollo de fármacos. Los nuevos medicamentos requerirán una demostración de una amplia eficacia
para la glucosa, comorbilidades y / o complicaciones, así como seguridad y tolerabilidad para competir
en el mercado.
 Complicaciones La esteatohepatitis, la insuficiencia cardíaca, la ERC no albuminúrica, la enfermedad
mental crónica y otros problemas emergentes son complicaciones en la diabetes que pueden suplantar en
importancia e impacto la enfermedad microvascular y macrovascular clásica. Se necesita con urgencia
comprender las estrategias óptimas de diagnóstico, detección y tratamiento.
Otras áreas de importancia incluyen una mejor segmentación de la "diabetes tipo 2", así como un
diagnóstico apropiado de diabetes secundaria, que debería permitir una individualización más informada
de la atención. Se necesitan urgentemente mejores datos sobre enfoques óptimos para el manejo de la
diabetes en pacientes adultos frágiles y adultos mayores, considerando la controversia en torno a los
objetivos glucémicos y los beneficios y daños de los tratamientos específicos desde el manejo del estilo
de vida hasta los medicamentos. Los enfoques actuales para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en
adolescentes y adultos jóvenes no parecen alterar la pérdida de la función de las células β y la mayoría
de los individuos en este grupo de edad pasan rápidamente a la terapia con insulina. Los estudios para
guiar la terapia óptima en esta población emergente con un riesgo terriblemente alto de discapacidad
temprana es una necesidad inmediata.
Hay preguntas duraderas que continúan desafiando el desarrollo de pautas. Por ejemplo, ¿la metformina
proporciona beneficios cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 al inicio de la historia natural
de la diabetes, como sugiere el UKPDS? ¿El papel de metformina como manejo de medicamentos de
primera línea está realmente basado en evidencia o es un capricho de la historia? Aunque la justificación
de la terapia de combinación temprana dirigida a los niveles normales de glucemia en la diabetes
temprana es seductora, la evidencia de ensayos clínicos para apoyar combinaciones y objetivos
específicos es esencialmente inexistente. Como las implicaciones de costo para estos enfoques son
enormes, se necesitan pruebas desesperadamente. Se están implementando diferentes modelos de
atención a nivel mundial. Es esencial definir enfoques óptimos rentables para la atención,
particularmente en el manejo de pacientes (multimorbilidad).
Surgen nuevas preguntas de los recientes estudios de resultados cardiovasculares. ¿Los beneficios
cardiovasculares y renales de los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor de GLP-1
demostrados en pacientes con ECV establecida se extienden a pacientes de bajo riesgo? ¿Existe un
beneficio adicional del uso de agonistas del receptor GLP-1 e inhibidores de SGLT2 para la prevención
de eventos cardiovasculares y renales? Si es así, ¿en qué poblaciones?
Abordar estas y otras preguntas clínicas vitales requerirá una inversión adicional en investigación básica,
traslacional, clínica y de implementación. Será necesario desarrollar paradigmas de investigación más
eficientes en términos de tiempo y costo para abordar los puntos finales centrados en el paciente a través
de la reforma regulatoria y el aprovechamiento de la informática y el aprendizaje coordinado de los
sistemas de atención médica. La creciente carga de la enfermedad metabólica cardiorenal en términos de
incidencia, prevalencia y costo es una amenaza existencial para la sociedad. La atención urgente para
mejorar la prevención y el tratamiento es esencial.
El manejo de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 se ha vuelto extraordinariamente complejo con la
cantidad de medicamentos reductores de glucosa disponibles actualmente. La toma de decisiones y el
apoyo centrados en el paciente y los esfuerzos constantes para mejorar la dieta y el ejercicio siguen
siendo la base de todo el manejo glucémico. Se recomienda el uso inicial de metformina, seguido de la
adición de medicamentos para reducir la glucosa basados en las comorbilidades y preocupaciones de los
pacientes, mientras esperamos respuestas a las muchas preguntas que quedan.
Información del artículo

Expresiones de gratitud.Los autores desean agradecer a Mindy Saraco (Director Asociado,
Comunicación Científica y Médica), Gedeon Topacio (Gerente de Finanzas y Proyectos, Programas de
Investigación y Científicos), y Erika Berg (Directora, Asuntos Científicos y Médicos) de la Asociación
Americana de Diabetes. como Mary Hata (Asistente Ejecutiva) y Petra Niemann (Asistente Ejecutiva)
de EASD por su ayuda con el desarrollo del informe de consenso y las reuniones / presentaciones
relacionadas. Los autores también desean agradecer a Mike Bonar (Director Creativo) y Charlie Franklin
(Asistente de Diseño) del Centro de Diabetes Leicester, Leicester, Reino Unido, quienes brindaron un
apoyo considerable en la redacción y modificación de las cifras. Los autores también reconocen a
Francesco Zaccardi (PhD, Clinical Research Fellow, University of Leicester, Leicester, Reino Unido). )
y David Kloecker (Estudiante de Medicina, Universidad de Leicester) que ayudó a extraer artículos de
PubMed e identificar registros relevantes por título y resumen; Francesco Zaccardi ayudó a definir la
estrategia de búsqueda inicial y a preparar el archivo Excel. Los autores agradecen a los revisores
invitados que hicieron comentarios sobre un borrador anterior de este informe: Amanda Adler (Hospital
de Addenbroke, Cambridge, Reino Unido), Kåre I. Birkeland (Universidad de Oslo, Oslo, Noruega),
James J. Chamberlain (St. Mark's Hospital, Salt Lake City, UT), Jill P. Crandall (Albert Einstein College
of Medicine, Nueva York, NY), Ian H. de Boer (Universidad de Washington, Seattle, WA), Stefano Del
Prato (Universidad de Pisa , Pisa, Italia), George Dimitriadis (Universidad de Atenas, Atenas, Grecia),
Sean Dinneen (Universidad Nacional de Irlanda, Galway, Irlanda), Vivian A.
Fondos. Esta actividad fue financiada por la Asociación Americana de Diabetes y la Asociación
Europea para el Estudio de la Diabetes.
Dualidad de intereses.MJD informa los honorarios personales y las subvenciones de Boehringer
Ingelheim, Janssen, Novo Nordisk y Sanofi y los honorarios personales de AstraZeneca, Eli Lilly,
Gilead Sciences Ltd., Intarcia / Servier, Merck Sharp & Dohme, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
y Takeda Pharmaceuticals International Inc DAD'A. informa honorarios personales de Eli Lilly, Merck,
Novo Nordisk e Intarcia y subvenciones de Merck y Ligand durante la realización del
estudio; honorarios personales de Eli Lilly, Merck, Novo Nordisk e Intarcia y subvenciones de Merck y
Ligand fuera del trabajo presentado. JF no tiene nada que revelar. La aportación de JF en este informe de
consenso es desde su propia perspectiva y el informe no refleja la opinión de los Institutos Nacionales de
Salud, el Departamento de Salud y Servicios Humanos, o el Gobierno de los Estados Unidos. WNK no
tiene nada que revelar. CM informa subvenciones y honorarios personales de Novo Nordisk, subsidios y
honorarios personales de Sanofi, subsidios y honorarios personales de Merck Sharp & Dohme, subsidios
y honorarios personales de Eli Lilly and Company, subsidios y honorarios personales de Novartis,
honorarios personales de Bristol-Myers Squibb , honorarios personales de AstraZeneca, subsidios y
honorarios personales de Boehringer Ingelheim, honorarios personales de Hanmi Pharmaceuticals,
subsidios y honorarios personales de Roche Diagnostics, subsidios y honorarios personales de
Medtronic, subsidios y honorarios personales de Intrexon, subsidios y honorarios personales de Abbott,
y honorarios personales de UCB, fuera del trabajo presentado. GM informa subvenciones y tarifas
personales de Novo Nordisk, tarifas personales de Johnson & Johnson y tarifas personales de Fractyl
Inc., durante la realización del estudio. PR informa subvenciones y apoyo no financiero y de otro tipo de
Novo Nordisk, subvenciones y otro apoyo de AstraZeneca, otro apoyo de Bayer, otro apoyo de
Boehringer Ingelheim, otro apoyo de Merck Sharp & Dohme y otro apoyo de Eli Lilly, durante la
realización del estudio . AT informa apoyo no financiero de la Asociación Europea para el Estudio de la
Diabetes durante la realización del estudio; subvenciones y otro tipo de apoyo de Boehringer Ingelheim,
subvenciones y otro tipo de apoyo de Novo Nordisk, otro tipo de apoyo de Novartis, subvenciones y otro
tipo de apoyo de Sanofi, subvenciones y otro tipo de apoyo de AstraZeneca, subvenciones de GSK y
otras formas de apoyo de la Fundación Europea para el Estudio de Diabetes, fuera del trabajo
presentado. DJW no tiene nada que revelar. JBB ha proporcionado consultas a Adocia, AstraZeneca, Eli
Lilly, GI Dynamics, Intarcia, MannKind, NovaTarg, Novo Nordisk, Senseonics y vTv Therapeutics con
tarifas pagadas a la Universidad de Carolina del Norte. Ha recibido subvenciones de AstraZeneca,
Johnson & Johnson, Novo Nordisk, Sanofi y vTv Therapeutics. Es consultor de Neurimmune AG. Tiene
opciones sobre acciones en Mellitus Health, PhaseBio y Stability Health. Está respaldado por una
subvención de los Institutos Nacionales de Salud (UL1TR002489). No se informaron otros posibles
conflictos de interés relevantes para este artículo. y estabilidad de la salud. Está respaldado por una
conflictos de interés relevantes para este artículo. y estabilidad de la salud. Está respaldado por una
conflictos de interés relevantes para este artículo.
Contribuciones de autor. Todos los autores fueron responsables de redactar el artículo y revisarlo
críticamente para contenido intelectual importante. Todos los autores aprobaron la versión que se
publicará.
Disponibilidad de datos. Los detalles de la estrategia de búsqueda, los resultados y la clasificación de
los artículos incluidos están disponibles en https://dx.doi.org/10.17632/h5rcnxpk8w.1 .
Notas al pie
 Este artículo aparece en un podcast disponible en http://www.diabetesjournals.org/content/diabetes-core-
update-podcasts .
 Este artículo se publica simultáneamente en Diabetes Care y Diabetologia por la American Diabetes
Association y la European Association for the Study of Diabetes.
 © 2018 American Diabetes Association y European Association for the Study of Diabetes.
http://www.diabetesjournals.org/content/license
Los lectores pueden usar este artículo siempre que el trabajo se cite correctamente, el uso sea educativo
y sin fines de lucro, y el trabajo no se modifique. Más información está disponible
en http://www.diabetesjournals.org/content/license .

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