La Microbiología como motor de

la Biotecnología
JULIO R. VILLANUEVA *

E S frecuente afirmar en estos días que para entender los mi-

croorganismos los microbiólogos dependen de la bioquímica
y de la biología molecular, pero es al mismo tiempo
gratificante ver que de forma creciente los biólogos moleculares
aprecian la extraordinaria diversidad de los microorganismos
como origen de excelentes estudios y motivo de interesantes
preguntas. La Microbiología demanda también conocimientos de
fisiología, genética, biología de poblaciones, ecología y sobre la
evolución, de tal forma que exige la continua expansión de los
conocimientos de los que la practican. Por esta razón el editor de
una de las obras más caracterizadas de la especialidad, los Annual
Review of Microbiology publicados en Palo Alto, California,
afirmaba recientemente que todos los biólogos, incluso todos los
científicos, son bienvenidos a la Microbiología, un campo en el
que los «visitantes» tienden a quedarse y permanecer. Para los que
llevamos algunas décadas dedicados a la Microbiología es
altamente ilustrativo ver el interés que ha ido despertando esta
ciencia, y apreciar los estímulos que se reciben tanto de los
grandes maestros de la Microbiología como de los continuos y
trascendentales avances que se están alcanzando en este campo.
LA Desde hace años soy un apasionado lector de artículos y de
APORTACIÓN DE obras modernas de Biología y especialmente de las relacionadas
LOS MICROBIOS con la Microbiología. Mi curiosidad por el mundo microbiano y
especialmente por las bacterias, ha ido creciendo sin cesar. En el
Prólogo a una de las ediciones de la obra de Roger Y. Stanier y
colaboradores, de la Universidad de California, titulada The Mi-
crobial World, se puede leer: «Hace unos cien años, Pasteur puso
de manifiesto el papel de los microorganismos en la Naturaleza y
su importancia para el bienestar de la Humanidad. Sus sucesores,
más relacionados con el segundo aspecto que con el primero, hi-
cieron girar la microbiología hacia un campo floreciente de ciencia
aplicada que fue evolucionando completamente aislado del resto
de la biología. Cuando apareció la primera edición de El Mundo
de los Microbios, este largo aislamiento iba llegando a su fin.
* Vilamayor (Asturias), 1928. Nuestra obra tenía la finalidad de acelerar el cambio, presentando
Catedrático de Universidad. Di- la microbiología dentro del marco de los conceptos y de los hechos
rector del Departamento de Mi- de la biología general.» Y se podría añadir que, a partir de enton-
crobiología, Genética, Medicina ces, la biología ha sufrido una sorprendente revolución en la que
Preventiva y Salud Pública.
Universidad de Salamanca.
las bacterias y los virus (después también las levaduras y algunos
hongos filamentosos) han sido los objetos materiales a través de
los cuales se fueron descubriendo las bases moleculares de la fun-
ción celular. En las décadas de los años cincuenta y sesenta, la
bacteria Escherichia coli y sus fagos se constituyeron en los princi-
pales puntos de referencia para encuadrar los fenómenos biológi-
cos a nivel celular y molecular. El impacto de esta revolución se
hizo enseguida evidente en sectores muy diversos, tanto universi-
tarios como industriales, produciéndose un conjunto de grandes
cambios en el ámbito intelectual de la biología en el que la moder-
na microbiología pasó a ocupar un lugar claramente destacado y
de vanguardia.
Las grandes figuras de la Microbiología de finales del siglo pa- DEMASIADAS
sado contaban con demasiadas limitaciones para poder apreciar la LIMITACIONES
función de los microorganismos en la Naturaleza. Los métodos de
obtención de cultivos puros debidos a Roberto Koch y su grupo de
colaboradores permitieron sentar las bases del aislamiento y carac-
terización de los seres microscópicos, principalmente de las bacte-
rias. En poco más de una década, el estudio del papel desempeña-
do por las bacterias como agentes infecciosos centró el interés
microbiológico de aquella época. Sin embargo, algunos científicos
continuaron el trabajo iniciado por Pasteur sobre la función espe-
cífica de los microorganismos en las fermentaciones, trabajo que
había demostrado claramente que los microorganismos pueden
ser agentes específicos de transformaciones químicas en gran esca-
la, e indicaba que el mundo microbiano en su conjunto podría ser
el responsable de una extensa variedad de otros cambios, de natu-
raleza muy diferente. Establecer el papel fundamental que desem-
peñan los microorganismos en los ciclos biológicamente impor-
tantes de la Naturaleza fue tarea ardua y difícil, emprendida por
algunos destacados microbiólogos, principalmente del ámbito eu-
ropeo, aunque a medida que avanzaba nuestro siglo, gran parte
del protagonismo pasó a manos de grandes figuras de la microbio-
logía americana, buena parte de ellas en las Universidades y algu-
nas en la industria, principalmente farmacéutica. Se fue observan-
do que los microorganismos presentan una amplia diversidad
biológica, y que muchos-grupos están especializados en la realiza-
ción de transformaciones químicas que no pueden llevar a cabo ni
las plantas ni los animales. Esta es la razón por la que se ha dado a
los microorganismos un protagonismo y un papel vital en la reno-
vación de la materia de nuestro planeta.
Existen ejemplos notables de especialización fisiológica micro- «CULTIVOS DE
biana, tanto entre las bacterias denominadas autótrofas como en-
tre las heterótrofas. El desarrollo de técnicas para su aislamiento y ENRIQUECIMIENTO»
estudio mediante la puesta en práctica de los «cultivos de enrique-
cimiento», la aplicación en microescala de la selección natural, ha
sido clave para el conocimiento de sus diversas funciones fisiológi-
cas. Estas técnicas constituyen uno de los más poderosos instru-
mentos de experimentación en manos del microbiólogo, algo en lo
que siempre hacemos hincapié ante nuestros alumnos de la espe-
cialidad, pues, en cierto modo, junto con las técnicas de obtención
 de cultivos puros, han supuesto la clave para caracterizar a todos y
cada uno de los microorganismos aislados y lugo aprovecharlo en
la industria o bien en la moderna biotecnología.
Actualmente un gran número de obras de Microbiología o rela-
cionadas con ella, muestran la importancia de los microorganis-
mos tanto por sus propiedades bioquímicas como por su diversi-
dad fisiológica y morfológica. En las décadas últimas se ha puesto
a punto una amplia variedad de técnicas basadas en la selectividad
y en los cultivos de enriquecimiento, desarrolladas bajo el influjo
de Beijerinck, Kluyver y van Niel. Sus ya amplios y siempre cre-
cientes conocimientos sobre el desarrollo y la diversidad de los
microorganismos se han transformado en una fuerza capital para
el diseño y la aplicación de nuevos métodos, de gran utilidad para
la captura y aislamiento de microbios de la Naturaleza. De hecho
el destacado microbiólogo Mortimer P. Starr, de la Universidad de
California y principal editor de la famosa obra The Prokaryotes,
editada en 1981 por Springer-Verlag, subraya en el prólogo de la
misma que la fisiología, la bioquímica y la ecología de los micro-
bios constituyen las facetas más atractivas para el científico.
Dado que posiblemente la historia de los microorganismos
abarca unos 4.000 millones de años, no sorprende que, ante la
gran diversidad de seres microscópicos que existen en nuestros
días, un científico de la categoría de Van Niel, con toda una vida
dedicada a la Microbiología, comentara con frecuencia ante sus
alumnos cuan apasionante es observar una muestra de microorga-
nismos recogida de la Naturaleza y comprobar que sólo es posible
reconocer unos pocos de estos seres. Es por ello interesante subra-
yar con Mortimer P. Starr que el número de microbios «ahora
domesticados y guardados en cautividad» representan tan sólo
una reducidísima parte de los que realmente existen y viven en el
ambiente, en un grado de competencia y de interacción realmente
formidable. A pesar de ello, es evidente el progreso continuo de las
ciencias microbiológicas y su impacto en numerosos campos.

DEFINICIÓN Actualmente se estudian los problemas más complejos y difíci-'

Y DESARROLLO les del crecimiento y de la división celular utilizando microorga-
DÉ LA nismos, especialmente bacterias. Las células de muchos de estos
BIOTECNOLOGÍA seres crecen individualizadas, separándose después de la división
celular y por ello resulta difícil cultivar y aislar organismos unice-
lulares en condiciones bien definidas. A diferencia de lo que ocu-
rre con las células o tejidos de organismos superiores, que requie-
ren una variedad de factores de crecimiento, muchas bacterias
crecen en un medio simple y bien definido y se prestan a toda
clase de estudios y manipulaciones en el laboratorio. Por todas
estas razones, en las últimas décadas, los esfuerzos de los científi-
cos se han concentrado en unos pocos tipos de bacterias, situándose
claramente en vanguardia Escherichia coli y organismos afines.
Precisamente por su simplicidad, facilidad de cultivo y carencia de
patogeneidad, esta bacteria se ha constituido en el ser vivo más
estudiado en la actualidad, si se exceptúa el hombre. Sin unas
razones demasiado importantes y en el fondo casuales, E. coli se
ha transformado en el organismo por excelencia de la moderna
Biología Molecular, ciencia a la que ya ha proporcionado copiosos
frutos.
Al hablar de la Biotecnología es preciso subrayar que una de
sus principales facetas, la ingeniería genética, se ha desarrollado
básicamente gracias a estudios realizados con microorganismos.
De hecho son muchas las ventajas con que cuentan los microorga-
nismos sobre otro tipo de células y que los hacen sumamente ade-
cuados para esta clase de investigaciones. A diferencia de lo que
sucede con las células vegetales o animales, que se multiplican
lentamente y son muy exigentes desde el punto de vista nutricio-
nal y de difícil cultivo, los microorganismos y especialmente las
bacterias, se cultivan y crecen fácilmente, incluso a gran escala en
voluminosos tanques de fermentación, sin olvidar que presentan
una gran versatilidad para la utilización de muy variados y diver-
sos sustratos, aspecto este de gran importancia en biotecnología.
La mayoría de los científicos interesados en la biología molecu- ATENCIÓN
lar del crecimiento y de la división celular concentran sus esfuer- A LAS
zos en las bacterias, debido en parte a que sus células son unas 500 BACTERIAS
veces más pequeñas que la célula media de cualquier planta o
animal superior, con un número de moléculas que, en el caso de
las células de E. coli, oscila entre 3.000 y 6.000, de las cuales
aproximadamente la mitad son macromoléculas. Además, se sabe
que esta bacteria cuenta con suficiente DNA para codificar se-
cuencias de aminoácidos correspondientes a unas 3.000 ó 4.000
moléculas de proteínas diferentes, siendo estos conocimientos su-
ficientes para facilitar gran variedad de manipulaciones genéticas;
los datos sobre el metabolismo bacteriano permiten ya alterar a
voluntad los mecanismos reguladores, orientándolos a la síntesis
de aquellos productos más interesantes. La posibilidad de desarro-
llar mulantes superproductores de diferentes sustancias ha contri-
buido a su mayor revalorización, sobre todo al considerar los
avances logrados en la identificación de las vías metabólicas y en
el desarrollo de la ingeniería genética, permitiendo un nuevo enfo-
que biológico. Hoy es posible introducir material genético exóge-
no en una célula microbiana y diseñar prácticamente a voluntad
los pasos metabólicos que han de ser alterados para canalizar su
metabolismo hacia la producción de una determinada sustancia
de interés industrial. Se puede asegurar que el gran esfuerzo dedi-
cado en épocas recientes al estudio de aspectos muy diferentes de
las bacterias (y de las levaduras) constituye una de las principales
razones del progreso tan rápido de la biología molecular y, como
consecuencia, de la moderna biotecnología.
Los avances logrados en citogenética de las levaduras han he-
cho que este grupo de microorganismos pase a ocupar un lugar
importante en los actuales estudios de ingeniería genética, dada la
facilidad con que hoy se realiza toda clase de manipulaciones ge-
néticas y clonaciones moleculares. Pero existe otro grupo de mi-
croorganismos, los virus, que ofrecen también un interés biológico
grande dentro de la biología molecular y la moderna biotecnolo-
gía, sobre todo al actuar como vectores de clonación en numero-
sos experimentos de ingeniería genética. De hecho los virus, y más
concretamente los bacteriófagos, han sido utilizados para llevar a
 cabo la amplificación genética en los trabajos de manipulación
genética. Los métodos modernos de análisis de secuencias nucleo-
tídicas permiten ahora resolver series completas de nucleótidos de
cromosomas de distintas clases de fagos, facilitando así la ingenie-
ría genética.
Otro aspecto al que resulta obligado referirse en este contexto
es al de los plásmidos o elementos genéticos circulares de DNA
bicatenario superenrollado que se replican autónomamente en las
bacterias y que suelen estar presentes también en las levaduras.
Los plásmidos, actualmente bien conocidos, poseen información
genética que codifica numerosas funciones, como la resistencia a
antibióticos y a metales, la fertilidad sexual en bacterias, la forma-
ción de toxinas bacterianas, la degradación de compuestos aromá-
ticos y la producción de algunos antibióticos. La introducción de
material genético externo en los plásmidos ha sido llevada a cabo
con gran profusión en bacterias entéricas y especialmente en E.
coli. Pensando en la biotecnología, estos sistemas ofrecen conside-
rable interés industrial, sobre todo en relación con la síntesis de
aminoácidos de amplio uso comercial.
En este apartado subrayaremos la importancia del desarrollo
de las colecciones de microorganismos, dado el enorme interés
que poseen con fines científicos e industriales. La conservación de
microorganismos es un compromiso difícil pero necesario, y ahora,
de cara a la biotecnología, de la mayor importancia ya que
frecuentemente en las colecciones microbianas hay que manejar
especies portadoras de vectores, plásmidos o virus de gran valor,
que pueden plantear algunos problemas. El uso creciente de los
microorganismos para la producción de sustancias de interés in-
dustrial sólo puede tener éxito si se dispone de cultivos fiables y
auténticos y por ello existe una conciencia cada vez más firme de
que las colecciones proporcionan recursos y servicios que son una
decisiva aportación al desarrollo de la biotecnología. La red inter-
nacional de colecciones de microorganismos (en la que está inte-
grada la Colección Española de Cultivos Tipo, la CECT, con sede
en el Departamento de Microbiología de la Universidad de Valen-
cia) puede ahorrar a los biotecnólogos una enorme cantidad de
trabajo y de recursos económicos que será preciso evaluar adecua-
damente ya que en estas colecciones siempre resulta posible en-
contrar el microorganismo que cumpla las exigencias deseadas
para desarrollar un trabajo específico.

DEFINIR LA La Biotecnología ha sido definida de muchas maneras por par-

BIOTECNOLOGÍA te de científicos y por las organizaciones nacionales o internacio-
nales. Una de las definiciones más aceptadas es la de la OECD que
subraya la aplicación de la Ciencia y la ingeniería a la elaboración
de materiales por agentes biológicos, con el fin de suministrar bie-
nes y servicios. En realidad, la biotecnología es una actividad in-
dustrial y económica que hace uso y explota organismos vivos
principalmente microscópicos.
El hombre ha explotado la biotecnología durante miles de años
en un amplio campo de actividades relacionadas principalmente
con las fermentaciones de bebidas alcohólicas y con la producción
de alimentos en industrias lácteas y de panadería, así como para el
tratamiento de residuos urbanos e industriales. Sin embargo, el
auténtico responsable del denominado actualmente «biotechno-
logy boom» es, sin duda, el progreso microbiológico conectado
con la genética y la bioquímica y bien representado por las técni-
cas del DNA recombinante. Estas técnicas, no sólo ofrecen la pers-
pectiva de mejorar los procesos existentes y los productos, sino
que proporcionan la posibilidad de desarrollar productos total-
mente nuevos que con anterioridad no era posible obtener, al mis-
mo tiempo que facilitan la realización de nuevos procesos. Como
han subrayado destacados especialistas, la tecnología del DNA re-
combinante es una consecuencia del gran apoyo proporcionado a
la biología molecular a lo largo de varias décadas, tanto en Europa
como en los Estados Unidos. Salta a la vista que tales apoyos han
facilitado descubrimientos que están afectando radical y decisiva-
mente a la humanidad.
Varios son los sectores en los que se han producido avances AVANCES
importantes relacionados con la biotecnología y, aunque destaca RELACIONADOS
por las consecuencias de su uso y aplicaciones la ingeniería genéti- CON LA
ca con la tecnología del DNA recombinante, es preciso mencionar BIOTECNOLOGÍA
también campos como el de la biocatálisis, tanto por el uso de
enzimas como por la utilización de microorganismos intactos o de
sus fracciones, o incluso de células de seres superiores inmoviliza-
das. Otros campos de gran interés se relacionan con la inmunolo-
gía, especialmente por el uso de anticuerpos monoclonales, y no
hay que olvidar la tecnología de las fermentacioines, en cierto
modo ya clásica, aunque mejorada en años recientes. Un sector
más nuevo es el de la bioelectroquímica que, posiblemente, reser-
va aspectos interesantes aún por descubrir.
La biotecnología ha demostrado que las aplicaciones científicas
van íntimamente unidas al trabajo de investigación básica, y tam-
bién es preciso tener en cuenta la naturaleza extraordinariamente
multidisciplinar e interdisciplinaria de la biotecnología, tan clara-
mente expresado en la figura 1 adjunta, que aparece en muchas
obras de la especialidad.
Y si la interdisciplinaridad es una característica peculiar de la
biotecnología, no lo es menos el carácter internacional de esta
ciencia ya que su progreso se basa en muchas áreas prometedoras,
desarrolladas tanto por científicos como por técnicos e ingenieros.
Estos aspectos de colaboración interdisciplinar de carácter interna-
cional son precisamente los que se dan en un cierto número de
industrias multinacionales establecidas en años recientes y que se
expanden sin cesar por todo el mundo con un impacto social real-
mente impresionante.
Es bien sabido que la moderna ciencia de la biotecnología tiene
viejas raíces y un enorme potencial de futuro, aspecto sobre el que
han escrito y escriben mucho científicos destacados y de vanguar-
dia. Basta revisar las referencias bibliográficas de algunas de las
obras más conocidas de la especialidad para confirmar lo mencio-
nado. En años recientes ha habido un formidable incremento del
interés y de las actividades en el área, algo que se ha reflejado
ampliamente tanto en el desarrollo de compañías biotecnológicas
como en la constitución de comisiones gubernamentales encarga-
 das de examinar el potencial del sector, y no es de menor impor-
tancia la introducción de cursos universitarios en biotecnología así
como el hecho de que los gobiernos de las naciones más avanza-
das, e incluso de otras en acentuado proceso de desarrollo, hayan
comprometido presupuestos elevados con el fin de dirigir y catali-
zar el desarrollo de la biotecnología.
Existe ya toda una filosofía sobre las ciencias biotecnológicas y
en ella están implicados muchos intereses científicos y comercia-
les, con sectores de desarrollo considerados unos como ya clásicos
y otros muy revolucionarios y actuales. Es preciso, sin embargo,
recordar que la industria cervecera de fermentación se considera
aún, en términos monetarios y comerciales, como la industria bio-
tecnológica más importante, con una producción anual que se
acerca al billón de litros y con un valor próximo a los 22 billones
de pesetas. Todos estos procesos dependen de los mecanismos uti-
lizados por algunos microorganismos para crecer y reproducirse
en condiciones anaeróbicas, procesos que llevan el sello de Louis
Pasteur quien, hace un siglo, estableció las bases de futuros desa-
rrollos en el área de la microbiología aplicada o industrial y, por lo
tanto, de la biotecnología.

LA INDUSTRIA El mayor hito de la relativamente moderna industria biotecno-

DÉLOS lógica para la generación de productos de alto valor añadido es, sin
ANTIBIÓTICOS lugar a dudas, el desarrollo de la industria de antibióticos, origina-
da fundamentalmente a partir del descubrimiento de las propieda-
des quimioterapéuticas de la penicilina por Alexander Fleming
con la colaboración de Florey y Chain, en 1940. Publicaciones
recientementes destacan que el volumen de ventas alcanzado por
la industria de los antibióticos rebasa ya ampliamente los 4,5 billo-
nes de pesetas.
El tercer sector en importancia corresponde al tratamiento de
basuras y de productos de desecho que tanto volumen han adqui-
rido en todas las ciudades del mundo moderno. El tratamiento de
estos materiales tan cuantiosos sometidos a digestión anaeróbica
por una flota un tanto heterogénea, en un proceso que eventual-
mente genera biogás, ha llegado a constituir, en los últimos tiem-
pos y en algunas partes del mundo, un factor de gran trascedencia,
casi decisivo, en el amplio sector del consumo de energía. Vale la
pena subrayar que, sólo en China, hay más de 18 millones de
generadores de biogás en áreas rurales, que están incidiendo de
forma considerable sobre la población, contribuyendo en cierto
modo a salir del subdesarrollo.
En las últimas décadas, ha habido mejoras decisivas en los
procesos de fabricación de productos tales como los aminoácidos,
en la obtención de las denominadas SCP («single cell proteins»),
en la transformación de esteroides así como en el cultivo de célu-
las vegetales y animales. En especial la producción de aminoácidos
por procesos microbiológicos aeróbicos se ha expandido conside-
rablemente, siendo el glutamato monosódico y la lisina los de ma-
yor volumen e importancia como suplementos alimenticios. Las
cifras calculadas para 1988, en el caso de estos dos aminoácidos,
alcanzan volúmenes de 150.000 y IS.OOOTm, respectivamente,
por año. La cifra total de ventas de aminoácidos en el mundo
supera los 220.000 millones de pesetas, siendo el Japón el país con CORTISONA
mayor demanda. E INSULINA
La utilización de microorganismos que crecen sobre residuos
vegetales que difícilmente encuentran otros usos han permitido la
obtención de alimentos ricos en proteínas en forma de los mismos
microorganismos, sobre todo levaduras (principalmente especies
de Saccharomyces y de Candida) e incluso algunas bacterias, cre-
cidas sobre metanol, como es el caso de Methylophüus methylo-
trophus que han encontrado considerable aplicación en el enrique-
cimiento de piensos para el ganado doméstico. En épocas de
penuria, sobre todo de falta de proteínas, los alimentos producidos
con levaduras han encontrado amplia utilización y de ello hay
ejemplos relacionados con la Segunda Guerra Mundial e incluso
con la Primera Gran Guerra, sobre todo en Alemania. Sólo en
Inglaterra la producción de alimentos para aves y ganado a partir
de bacterias, por la conocida industria química y biotecnológica,
ha alcanzado las 70.000 Tm y precisamente en este campo se halla
uno de los principales ejemplos de la aplicación de la ingeniería
genética mediante el uso de la técnica del DNA recombinante, que
ha conducido a la producción de cosechas considerablemente me-
joradas, con una gran repercusión económica y social. Datos equi-
valentes a los mencionados han sido publicados en la Unión So-
viética en donde se están produciendo más de 1 millón de Tm de
SCP, mayormente como consecuencia del crecimiento de mi-
croorganismos sobre residuos de hidrocarburos y de origen vegetal
y que existen también ejemplos de obtención de «proteínas unice-
lulares» (SCP) de elevada calidad, principalmente en el Reino
Unido, que incluso son utilizadas en la alimentación humana.
La producción de una gran variedad de enzimas como resulta-
do de la moderna industria biotecnológica, ha alcanzado también
gran repercusión. Se puede decir que aunque el empleo de enzi-
mas en áreas fundamentalmente biomédicas, por ejemplo en el
campo del diagnóstico, se ha mostrado interesante y de desarrollo
relativamente rápido, en la mayoría de los casos no ha sucedido
así ya que los enzimas se han utilizado fundamentalmente para la
elaboración de ciertos alimentos. La figura 2 refleja algunas aplica-
ciones industriales de los enzimas mostrando las grandes diferen-
cias existentes en diversos grupos, entre los que claramente desta-
can las proteínas alcalinas y las amilasas, algo por otra parte ya
bien conocido.
Las dificultades para lograr la estabilidad de los enzimas y la
recuperación de los productos, que han supuesto algunos de los
principales obstáculos para su desarrollo, han sido en parte supera-
das mediante la utilización de los microorganismos enteros, explo-
tando enzimas específicas como en la transformación de esteroides
por hongos (especies de Rhizopus). En el caso de la cortisona, que
se obtenía mediante un proceso químico laborioso, con más de 37
pasos, un rendimiento de apenas el 0,02 por 100 y un coste de 200
dólares por gramo, la introducción de la biotransformación micro-
biana ha cambiado los resultados ya que se logra una eficacia
mucho mayor y a un coste de 68 centavos por gramo. Este ejem-
 pío, que casi supone un milagro, es semejante a lo que está aconte-
ciendo en campos muy próximos en relación a la insulina, la hor-
mona del crecimeinto, el interferón y muchos otros productos de
difícil obtención y por ello poco o nada estudiados. Se calcula que
el número de hormonas humanas y animales descrita se sitúa en
torno a las 60, habiendo sido estudiadas en profundiad y aplicadas
en clínica menos de una docena. A la vista de esta situación, cual-
quiera puede evaluar la importancia de la introducción del DNA
recombinante y las técnicas conocidas de ingeniería genética, cu-
yos resultados se pueden calificar de impresionantes. Muchas de
estas hormonas poco estudiadas, debido sobre todo a las limitacio-
nes impuestas por las cantidades casi insignificantes de que se ha
dispuesto, sin tardar mucho podrán producirse en cantidades sufi-
cientes para utilizarlas en la experimentación animal y humana, lo
que puede suponer una revolución en diversas áreas biomédicas al
facilitar estudios y tratamientos prácticos que hace sólo poco tiem-
po ni siquierea se podían soñar.
En una reciente obra de Biotecnología se hace mención de la
diversidad de aspectos que comprende esta rama científica tan
desarrollada y con tan importantes contribuciones para mejorar la
calidad de vida. Sin embargo, huelga decir que, por el momento,
las contribuciones más importantes de la Biotecnología se sitúan
en torno a la medicina, aunque los expertos hablan del impacto
que en un período no demasiado lejano van a producir las aplica-
ciones en la agricultura y en la industria química, que sin duda en
términos económicos serán más importantes.

CONSECUENCIAS La Biotecnología se ha constituido en una Ciencia altamente

DEL PROGRESO interdisciplinar en donde la aplicación de los organismos vivos o
DE LA de sus componentes a los procesos industriales se basa en el hecho
BIOLOGÍA de que los seres vivos producen innumerables substancias, con
MOLECULAR frecuencia de elevado interés comercial. El gran avance de la mo-
derna biotecnología ha sido una consecuencia del progreso de la
biología molecular que ha facilitado el conocimiento de los funda-
mentos básicos en los que se asienta la vida, en especial las bases
del crecimiento y reproducción de los organismos vivos. La intro-
ducción de las técnicas del ácido desoxirribonucleico recombinante
(DNAr), de la fusión celular inducida y de otras nuevas tecnologías
en los procesos industriales biológicos, han conducido a
aplicaciones más efectivas de algunos procesos antiguos bien desa-
rrollados.
La tecnología del DNA recombinante, introducida principal-
mente por investigadores de las Universidades de Stanford y Cali-
fornia, han revolucionado la biología y de forma muy especial la
biotecnología. La tecnología, a primera vista sumamente simple,
consiste en la unión del DNA procedente de diferentes organismos
vivos, para un fin específico. En su conjunto, estas técnicas han
permitido una gran proifundización en el conocimiento de las ba-
ses moleculares de la vida, mientras que en otro terreno han con-
ducido al establecimiento de numerosas empresas dinámicas y
agresivas; estas bioindustrias con firmes raíces en la investigación
básica universitaria, se orientan fundamentalmente a fines concre-
tos de producción de numerosos compuestos que van desde los
productos farmacéuticos a las aplicaciones más distantes en el área
de la minería o incluso de la microelectrónica.
Actualmente se sabe que el DNA de la célula humana consta
de unos 3.000 millones de pares de bases, siendo el tamaño medio
de un gen de 1.000 pares de bases. En la célula humana existen
más de un millón de genes, por lo que su estudio podría aparecer
complejo y difícil. Gracias sin embargo a las poderosas técnicas
del DNA recombinante, resulta relativamente fácil aislar genes
con un interés determinado, situarlos en un ser más sencillo, tal
como una bacteria o una levadura, y replicarlos un elevado núme-
ro de veces para obtener una cantidad relativamente grande de ese
gen en particular, que permita realizar su estudio por las técnicas
usuales de naturaleza bioquímica. La contribución de enzimas es-
peciales, endonucleasas de restricción, permite obtener fragmentos
de DNA de interés y luego pueden ser insertados en un vector (un
plásmido bacteriano o un virus) qeu al ser introducido en las célu-
las se multiplica rápidamente produciendo numerosas copias y
amplificándolo. Diversas técnicas permiten detectar, mediante
sondas, el gen que interesa y que es objeto del estudio.
No se puede ignorar la importancia y la trascendencia de esta
clase de experimentos, razón por la que el destacado pionero de la
Universidad de Standord, Paul Berg, subrayaba: «La capacidad de
unir entre sí material genético procedente de dos fuentes cuales-
quiera y de propagar estos elementos combinados dentro de bacte-
rias o de células animales, han producido un cambio cualitativo
en el campo de la genética». Y continuaba: «Ahora por vez prime-
ra, existe un método que nos permite atravesar grandes fronteras
evolutivas y cambiar genes entre organismos que previamente ja-
más habían tenido mutuo contacto genético». Conviene reflexio-
nar un poco sobre el verdadero significado de estas frases y pensar
en la repercusión futura que puede tener en la Naturaleza.
Actualmente muchos laboratorios españoles poseen y domi-
nan la tecnología del DNA recombinante, utilizando fundamen-
talmente microorganismos, entre los que destacan las bacterias y
las levaduras. Existen también equipos de investigación que ade-
más están logrando avances formidables en el desarrollo de siste-
mas de clonación en plantas, progresando igualmente los sistemas
animales de clonación. Y aunque se ha hablado con frecuencia de
que la investigación básica ha logrado resultados espectaculares en
el aislamiento y caracterización de los genes mediante la tecnolo-
gía del DNA recombinante, es menester subrayar que para obte-
ner productos de interés industrial o mejorar un proceso ya exis-
tente, el gen clonado debe expresarse muy activamente y el
producto formado debe ser funcional, aspecto que a nivel mundial
constituye una de las áreas de mayor interés en estos momentos.
En nuestros días la industria farmacéutica (la bioindustria) se
ha situado en vanguardia para explotar los éxitos de la aplicación EL IMPACTO DEL
del DNA recombinante, alcanzados principalmente en laborato- DNA
rios universitarios americanos. A medida que se avanzaba en estos RECOMBINANTE
sectores, las bioindustrias, gracias a su elevado nivel y considerable
desarrollo tecnológico, lograban transferir los descubrimientos de
la investigación básica a las aplicaciones industriales, originando
 una verdadera revolución tecnológica. La medicina se ha benefi-
ciado extraordinariamente de este progreso al poner la industria
biotecnológica productos de gran interés en manos de los clínicos
para su ensayo sobre los enfermos. Sin embargo, uno de los aspec-
tos más interesantes y significativos de la potente biotecnología es
la fabricación de productos totalmente nuevos, que hasta ahora no
se conocían o no existían en la naturaleza, mediante la construc-
ción de genes híbridos a partir de los genes existentes en dos o más
especies biológicas. Esta facultad abre enormes posibilidades, por
ejemplo, para la obtención de antibióticos híbridos o mezclas arti-
ficiales obtenidas a nivel celular, por clonación de genes de origen
diferente como puede ser el caso de dos actinomicetos diferentes,
productores por separado de dos antibióticos relacionados pero
distintos, algo nuevo y verdaderamente apasionante.
A modo exclusivamente informativo se pueden citar algunos
de los productos así obtenidos, comenzando por las proteínas re-
guladoras, entre las que destaca la insulina humana, los interfero-
nes, las linfoquinas, la hormona del crecimiento humano, los pép-
tidos neuroactivos y todo un amplio conjunto de otras proteínas
reguladoras sobre las que, a pesar de su interés, ahora no nos
podemos extender.

BIOTECNOLOGÍA Ningún otro sector de la moderna biotecnología ha despertado

YBIOMEDICINA tanto interés como el de la biomedicina, campo en el que hasta
ahora se han obtenido los resultados más espectaculares y del que
en un próximo futuro se espera un mayor impacto si se toma en
consideración lo que se deriva de la manipulación de genes para la
lucha contra algunas enfermedades hereditarias e incluso contra el
cáncer, pues el aislamiento y caracterización de oncogenes por
técnicas del DNA recombinante ha abierto grandes esperanzas y
alguna preocupación.
Los avances ya alcanzados utilizando técnicas de ingeniería
genética han proporcionado un formidable desarrollo en algunos
países, principalmente en los Estados Unidos, Europa Occidental
y el Japón. Así, un buen número de instituciones empresariales
públicas o privadas han alcanzado una gran eficiencia y organiza-
ción para hacer frente a procesos de producción en gran escala de
interferones humanos, una vez clonados los genes en microorga-
nismos, aunque hay que decir que existen aún no pocas dudas en
relación a la utilidad de los diferentes interferones como agentes
antitumorales o antivíricos. Sin embargo, los resultados obtenidos
en la producción de proteínas como la insulina o la hormona del
crecimiento han sido mucho más esperanzadores, una vez que los
genes humanos o animales han sido clonados y expresados en
bacterias o levaduras. El desarrollo de técnicas para la producción
de anticuerpos monoclonales, que son sin duda de considerable
aplicación y hoy por hoy suponen ofrecer enormes posibilidades
en áreas muy diversas como son su aplicación en análisis y para el
diagnóstico, en los inmunoensayos para la purificación de antíge-
nos así como con fines terapéuticos en el caso de toxinas, envene-
namientos y para el tratameinto de enfermedades autoinmunita-
rias. Avances producidos en años recientes en campos menos
conocidos como son el de la bioelectrónica y el de la bioelectro-
química, aparentemente ofrecen perspectivas interesantes como
puede ser el sector de los sensores médicos basados en enzimas, tal
como ocurre con el sensor de la glucosa. La comercialización de
otros sensores como los que miden componentes químicos sanguí-
neos es muy posible que se logre ya en los años noventa.
Una de las áreas más prometedoras de la actual biotecnología LA
se centra en la producción de vacunas y otros preparados farma- REVOLUCIÓN
céuticos enfocados a combatir enfermedades infecciosas. La tecno- DE LAS
logía del DNA recombinante ha comenzado ya a dar pasos impor- VACUNAS
tantes en la producción de vacunas antivíricas, ofreciendo una
clara ventaja frente a las tradicionales, al ofrecer la posibilidad de
fabricar subunidades de las mismas. Se produce ya la vacuna de la
hepatitis B y se trabaja intensamente en las de la gripe, poliovirus
y herpes sin olvidar la del virus HIV o del SIDA de extraordinario
interés, proyecto en el que trabajan un buen número de centros de
investigación biomédica y alguna bioindustria. La nueva genera-
ción de vacunas conocidas como «vacunas subunidad» contienen
solamente ciertos fragmentos del virus y no está presente el mate-
rial genético del agente patógeno por lo cual no pueden causar o
reproducir la enfermedad. Estas «vacunas subunidad» son más
puras y más estables durante el almacenamiento que la mayor
parte de las vacunas tradicionales por lo que la OMS está particu-
larmente interesada en su producción y subsiguiente aplicación en
numerosos países, sobre todo subdesarrollados. Las intensas inves-
tigaciones que se realizan sobre una gran variedad de vacunas con-
tra enfermedades bacterianas, víricas o parasitarias (recuérdese la
importancia de la malaria que causa millones de muertes en todo
el mundo), despiertan un formidable interés y algunas esperanzas
de éxito. Es difícil una estimación de lo que podría suponer el
importé de las vacunas en el año 2000, pero algunos cálculos pre-
vios liablan de cifras superiores a los 120.000 millones de pesetas,
cantidades que, al igual que en otras áreas, pueden variar conside-
rablemente en función de los avances técnicos logrados en algunos
campos, especialmente en el de las vacunas relacionadas con las
enfermedades parasitarias de tanto impacto en el mundo en desa-
rrollo.
Los productos derivados del fraccionamiento de la sangre hu-
mana suponen un volumen comercial ciertamente elevado entre
todos los productos farmacobiológicos, pues se acercan a los
250.000 millones de pesetas al año en todo el mundo. Se calcula INTERÉS POR
que de este mercado, aproximadamente el 41 por 100 corresponde LOS
a seroalbúmina humana y más concretamente el 25 por 100 a la PRODUCTOS
y-globulina y el 13 por 100 a los factores antihemofílicos. De he- DERIVADOS DE
cho el elevado valor alcanzado por estos productos (más de un LA SANGRE
millón de dólares por gramo), ha estimulado la clonación de algu-
nos de estos factores en bacterias. Interesa destacar que, en este
sector, los Estados Unidos dominan el mercado mundial tanto de
seroalbúmina humana como de factores antihemofílicos. Los da-
tos publicados recientemente por el Office of Technology Assess-
ment (OTA) del Congreso americano, sirven para realizar una pre-
visión del mercado mundial de unos 5.000 millones de dólares a
finales de siglo. Se trata de cifras realmente importantes que hacen
que las firmas farmacéuticas se interesen y realicen inversiones
considerables, de esperan/adora utilidad en el sector.
En este apartado resulta imprescindible hacer mención de la
revolución, en realidad una cierta convulsión, ocasionada por la
comercialización del TPA (Tissue plasminogen activator), droga
que se utiliza para disolver coágulos sanguíneos, producida y co-
mercializada por Genentech, con patentes efectuadas en todo el
mundo y que ha despertado una inusitada atención. Se supone
que las ventas de este producto típico de la moderna biotecnología
del DNA recombinante batirá sin tardar mucho todos los récords
comerciales; se espera que puedan superar cifras de 1.000 millones
de dólares anuales, sin olvidar que ya en 1988 las ventas superaron
ampliamente los 250 millones.
En íntima relación con el tema que se acaba de mencionar se
sitúa el de los productos de diagnóstico que constituyen un sector
nuevo y revolucionario, un mercado formado por los reactivos
clínicos en forma de «Kits». La gran especificidad de los anticuer-
pos monoclonales hace que estos ensayos se realicen para el diag-
nóstico de una gran variedad de enfermedades, así como para la
detección precoz del cáncer. Resulta difícil predecir el mercado
para estos productos de cara al año 2000, pero los datos que se
manejan permiten suponer que, como en el caso anterior, fácil-
mente supere los 1.000 millones de dólares.
La utilización de los microorganismos como motores de la
bioindustria es un hecho evidente y los proyectos más recientes de
transformar los cultivos microbianos y celulares en agentes contra
la contaminación y recuperación de minerales, en productores de
biogás, en fabricantes de proteínas, de hormonas y de toda clase de
drogas, han suscitado en no pocas naciones un gran interés, dando
lugar a la movilización de recursos importantes para la creación de
una espectacular bioindustria, lo que justifica el desarrollo de un
buen número de empresas nacionales o multinacionales, princi-
palmente del sector farmacéutico, extraordinariamente agresivas y
muy potentes. Las investigaciones de estas empresas alcanzan for-
midables proporciones y según reciente afirmación de uno de los
más destacados expertos en biotecnología, el Dr. Julián Davies,
realizadas en una reciente reunión celebrada en Sevilla, están de-
jando atrás a las mismas Universidades, pioneras en un tiempo
anterior, como ya se ha mencionado, sobre todo en los Estados
Unidos.