Disfunción de la corteza prefrontal en la adicción:

hallazgos de neuroimagen e implicaciones clínicas1

Rita Z. Goldstein y Nora D. Volkow

Resumen
La pérdida de control sobre el consumo de drogas que se produce en la adicción se creía
inicialmente como resultado de la interrupción de los circuitos subcorticales de recompensa. Sin
embargo, los estudios de imagen en conductas adictivas han identificado una participación clave
de la corteza prefrontal (CPF) tanto a través de su regulación de las regiones de recompensa
límbica como su participación en la función ejecutiva de orden superior (por ejemplo,
autocontrol, atribución de saliencia y conciencia). Esta revisión se centra en los estudios
funcionales de neuroimagen realizados en la última década que han ampliado nuestra
comprensión de la participación del CPF en la adicción a las drogas. La interrupción del CPF en
la adicción subyace no solo al consumo compulsivo de drogas, sino también a las conductas
desventajosas asociadas con la adicción y la erosión del libre albedrío.

La adicción a las drogas abarca un ciclo recurrente de intoxicación, atracones, abstinencia y

deseo que produce un consumo excesivo de drogas a pesar de las consecuencias adversas (FIG.
1). Las drogas que son abusadas por los humanos aumentan la dopamina en el circuito de
recompensa y se cree que esto subyace a sus efectos gratificantes. Por lo tanto, la mayoría de
los estudios clínicos sobre la adicción se han centrado en las áreas de la dopamina del cerebro
medio (el área tegmental ventral y la sustancia negra) y las estructuras de los ganglios basales a
las que se proyectan (el estriado ventral, donde se encuentra el núcleo accumbens y el estriado
dorsal), que se sabe están involucrados en la recompensa, el condicionamiento y la formación
de hábitos 1 - 3. Sin embargo, estudios clínicos y preclínicos han sacado a la luz más
recientemente y comenzaron a aclarar el papel de la corteza prefrontal (CPF) en la adicción 4 . Se
atribuyen una serie de procesos al CPF que son fundamentales para una función
neuropsicológica saludable (que abarca la emoción, la cognición y el comportamiento) y que
ayudan a explicar por qué la alteración del CPF en la adicción podría afectar negativamente a
una amplia gama de comportamientos (TABLA 1).

1
Traducido de: Goldstein, R.Z; Volkow, N. D. (2011): Dysfunction of the prefrontal cortex in addiction:
neuroimaging findings and clinical implications. Nat Rev Neurosci. 2011 Oct 20; 12(11): 652–669
Figura 1

Manifestaciones conductuales del síndrome de iRISA de la drogadicción.

Esta figura muestra los síntomas clínicos principales de la adicción a las drogas (intoxicación,
atracones, abstinencia y deseo) como manifestaciones conductuales del síndrome de inhibición
de la respuesta alterada y atribución de saliencia (iRISA). La autoadministración de fármacos
puede provocar intoxicación, según el fármaco, la cantidad y la tasa de uso y las variables
individuales. Los episodios de atracones se desarrollan con algunas drogas, como la cocaína crack,
y el uso de drogas se vuelve compulsivo, se consume mucha más droga y por períodos más
prolongados de lo previsto, lo que indica un autocontrol reducido. Otras drogas (por ejemplo, la
nicotina y la heroína) están asociadas con un uso más regulado de drogas. Después de interrumpir
el uso excesivo o repetido de drogas, se desarrollan síntomas de abstinencia, como falta de
motivación, anhedonia, emoción negativa y mayor reactividad al estrés. Deseo excesivo o falta
de drogas, TABLA 1 para las características clínicas de la adicción en el contexto de iRISA y el papel
del CPF en la adicción). La figura se modifica, con permiso, desde REF. 7 © (2002) Asociación
Americana de Psiquiatría.
tabla 1

Procesos asociados con la corteza prefrontal que se interrumpen en la adicción.

Procesos Posible perturbación en la adicción Región probable de CPF

Autocontrol y monitoreo del comportamiento: inhibición de la Impulsividad, compulsividad, asunción de riesgos y autocontrol deteriorado DLCPF, dACC, IFG y vlCPF
respuesta, coordinación del comportamiento, predicción de (patrones de comportamiento habituales, automáticos, impulsados por
conflictos y errores, detección y resolución. estímulos e inflexibles)

Regulación de la emoción: supresión cognitiva y afectiva de la Mayor reactividad al estrés e incapacidad para suprimir la intensidad mOFC, vmCPF y subgenual ACC
emoción. emocional (por ejemplo, ansiedad y afecto negativo)

Motivación: impulso, iniciativa, persistencia y esfuerzo hacia la Mayor motivación para adquirir drogas, pero menor motivación para otros OFC, ACC, vmCPF y DLCPF
consecución de objetivos. objetivos y compromiso y esfuerzo comprometidos

Conciencia e interocepción: sentir el propio estado corporal y Reducción de la saciedad, la "negación" de la enfermedad o la necesidad de rACC y dACC, mCPF, OFC y vlCPF
subjetivo, la percepción tratamiento, y el pensamiento orientado externamente

La atención y flexibilidad: la formación de fijar y de Sesgo de atención hacia estímulos relacionados con las drogas y lejos de otros DLCPF, ACC, IFG y vlCPF
mantenimiento en comparación con la configuración de estímulos y refuerzos, e inflexibilidad en los objetivos para obtener la droga.
desplazamiento, y la tarea de conmutación

Memoria de trabajo: memoria a corto plazo que permite construir Formación de la memoria que está sesgada hacia estímulos relacionados con DLCPF
representaciones y orientar la acción. las drogas y lejos de las alternativas.

Aprendizaje y memoria: aprendizaje asociativo estímulo- Condicionamiento farmacológico y capacidad alterada para actualizar el valor DLCPF, OFC y ACC
respuesta, aprendizaje inverso, extinción, devaluación de de recompensa de los refuerzos no farmacológicos
recompensa, inhibición latente (supresión de información) y
memoria a largo plazo

Toma de decisiones: valoración (refuerzos de codificación) versus La anticipación relacionada con las drogas, la elección de la recompensa IOFC, mOFC, vmCPF y DLCPF
elección, resultado esperado, estimación de probabilidad, inmediata sobre la gratificación retrasada, el descuento de las consecuencias
planificación y formación de objetivos futuras y las predicciones inexactas o la planificación de la acción

Atribución de saliencia: valoración del valor afectivo, saliente de Las drogas y las señales de las drogas tienen un valor sensibilizado, los mOFC y vmCPF
incentivo y utilidad subjetiva (resultados alternativos) reforzadores no farmacológicos se devalúan y los gradientes no se perciben, y
el error de predicción negativa (la experiencia real es peor de lo esperado)

La corteza orbitofrontal (OFC) incluye el área de Brodmann (BA) 10–14 y 47 ( REF. 216 ), y las regiones inferior y subgenual de la corteza cingulada anterior (ACC) (BA 24, 25 y
32) en la corteza prefrontal ventromedial (vmCPF) 217 ; El ACC incluye el ACC rostral (rACC) y el ACC dorsal (dACC) (BA 24 y 32, respectivamente), que se incluyen dentro del
CPF medial (mCPF). El mCPF también incluye BA 6, 8, 9 y 10 (REF. 218); CPF dorsolateral (DLCPF) incluye BA 6, 8, 9 y 46 (REF. 219); y el giro frontal inferior (IFG) y el CPF
ventrolateral (vlCPF) abarcan porciones inferiores de BA 8, 44 y 45 (REF. 220). Estos diversos procesos y regiones participan en un grado diferente en el deseo, intoxicación,
atracones y abstinencia. IFC, lateral OFC; mOFC, OFC medial; CPF, corteza prefrontal.
Sobre la base de los hallazgos de imágenes y los estudios preclínicos emergentes 5 , 6 ,
propusimos hace 10 años que la función alterada de la CPF conduce a un síndrome de inhibición
de la respuesta alterada y atribución de saliencia (iRISA) en la adicción (Figura 1), un síndrome
que se caracteriza por atribuir una atención excesiva a las señales relacionadas con las drogas y
los medicamentos, la sensibilidad disminuida a los reforzadores no farmacológicos y la
capacidad reducida para inhibir las conductas desventajosas o inadaptadas 7 . Como resultado
de estos déficits principales, la búsqueda y el consumo de drogas se convierten en un impulso
motivacional principal, que se produce a expensas de otras actividades 8 y culmina en conductas
extremas para obtener las drogas 9 .

Aquí revisamos los estudios de imagen sobre el papel del CPF en la adicción de la última década,
integrándolos en el modelo iRISA con el objetivo de obtener una mayor comprensión de la
disfunción del CPF en la adicción. Específicamente, esta es la primera evaluación sistemática del
papel de distintas regiones dentro del CPF funcionalmente heterogéneo en los mecanismos
neuropsicológicos que supuestamente subyacen al ciclo de recaída de la adicción. Revisamos los
estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) y MRI funcional (fMRI, por sus siglas en
inglés) que se centran en las regiones del CPF que se han relacionado con la adicción. Estos
incluyen la corteza orbitofrontal (OFC), la corteza cingulada anterior (ACC) y la corteza prefrontal
dorsolateral (DLCPF) (consulte la Tabla 1 para las áreas de Brodmann; consulte Información
complementaria S1 (tabla) para las áreas de Brodmann que no se tratan en el texto
principal). Consideramos los resultados de estos estudios (Figura 2) en el contexto del papel que
desempeña el CPF en iRISA: primero, en la respuesta a los efectos directos de la droga y las
señales relacionadas con la droga; segundo, en la respuesta a las recompensas no relacionadas
con las drogas, como el dinero; tercero, en la función ejecutiva de orden superior, incluido el
control inhibitorio; y cuarto, en conciencia de la enfermedad. Presentamos un modelo simple
que ayuda a guiar nuestras hipótesis con respecto al papel de las distintas subregiones de CPF
en el endofenotipo de la adicción a las drogas (Figura 3), como se describe con más detalle a
continuación. Para los estudios preclínicos sobre el CPF en adicciones o cuentas en profundidad
sobre la función ejecutiva del CPF, remitimos al lector a otras revisiones 10 ,11 .
Figura 2

Estudios recientes de neuroimagen de la actividad de CPF en individuos adictos a las drogas

Las áreas de activación (medido mediante RM, tomografía por emisión de positrones (TEP) o
tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT)) ( Información complementaria
S1 (tabla) ) se representan en un espacio estereotáxico, representado en las superficies dorsal y
ventral (arriba) parte) y las superficies lateral y medial (parte media e inferior, respectivamente)
del cerebro humano. una| Cambios de actividad relacionados con las características
neuropsicológicas en la adicción. Las áreas de la corteza prefrontal (CPF) muestran diferencias en
la actividad entre individuos con adicción y controles saludables durante las tareas que
involucran atención y memoria de trabajo (mostradas en verde), toma de decisiones (mostradas
en azul claro), control inhibitorio (mostradas en amarillo), emoción y motivación (mostrado en
rojo), y reactividad de cue y administración del fármaco (mostrado en naranja). Además, en
algunas áreas de CPF, la actividad se correlaciona con el desempeño de la tarea o el uso de drogas
(se muestra en azul oscuro). segundo| Cambios en la actividad relacionados con las
características clínicas de la adicción, que incluyen intoxicación y atracones (se muestran en rojo;
los medicamentos se usaron dentro de las 48 horas posteriores al estudio), el deseo (se muestra
en rosa, los medicamentos se utilizaron 1–2 semanas antes del estudio) y el retiro (se muestra
en púrpura; las drogas se usaron más de 3 semanas antes del estudio). También se indican las
áreas que mostraron activación en estudios en los que la etapa de adicción no se especificó o no
se pudo determinar (se muestra en marrón). Estos son los mismos estudios que los descritos en
a . Los estudios se incluyeron solo si se proporcionaron las coordenadas x , y y z, y si estas
coordenadas estaban dentro de la materia gris de CPF; estudios en los que x , y y zLas
coordenadas no se pudieron ubicar o se etiquetaron incorrectamente y no se incluyeron. Todas
las coordenadas x , y y z se convirtieron al espacio Talairach (utilizando GingerAle, una aplicación
Java multiplataforma para el metanálisis) antes de trazar. Se utilizó la caja de herramientas 213 ,
214 del análisis de densidad de kernel multinivel (consulte el sitio web del software CANLab de
la Universidad de Colorado).
figura 3

Un modelo de participación de CPF en iRISA en adicciones.

Un modelo de cómo las interacciones entre las subregiones de la corteza prefrontal (CPF) pueden
regular los cambios cognitivos, emocionales y de comportamiento en la adicción. El modelo
muestra cómo los cambios en la actividad de las subregiones de CPF en individuos adictos se
relacionan con los síntomas clínicos centrales de la adicción (intoxicación y atracones, y
abstinencia y deseo) en comparación con la actividad de CPF en individuos o estados sanos y no
adictos. El modelo se centra especialmente en el control inhibitorio y la regulación de la emoción.
Los óvalos azules representan subregiones de CPF dorsal (incluido el CPF dorsolateral (DLCPF), la
corteza cingulada anterior dorsal (dACC) y el giro frontal inferior; consulte la TABLA 1) que están
involucrados en el control de orden superior (procesos 'fríos'). Los óvalos rojos representan
subregiones de CPF ventral (la corteza orbitofrontal medial (mOFC), CPF ventromedial y ACC
rostroventral) que participan en procesos más automáticos relacionados con las emociones
(procesos "calientes"). Las funciones neuropsicológicas relacionadas con las drogas (por ejemplo,
la importancia del incentivo, la falta de drogas, el sesgo de atención y la búsqueda de drogas) que
están reguladas por estas subregiones están representadas por tonos más oscuros y las funciones
no relacionadas con las drogas (por ejemplo, esfuerzo sostenido) están representadas por tonos
más claros. a) En el estado saludable, predominan las funciones cognitivas no relacionadas con
las drogas, las emociones y los comportamientos (mostrados por los grandes óvalos de color
claro) y las respuestas automáticas (las emociones y las tendencias de acción que podrían
conducir al consumo de drogas) se suprimen mediante aportes del CPF dorsal (mostrado por la
flecha gruesa). Por lo tanto, si una persona en estado saludable está expuesta a las drogas, se
evita o detiene la conducta excesiva o inapropiada de consumo de drogas ('Stop'). b) Durante el
deseo y la abstinencia, las funciones cognitivas, las emociones y los comportamientos
relacionados con las drogas comienzan a eclipsar las funciones no relacionadas con las drogas,
creando un conflicto relacionado con el consumo de drogas ("¿Detener?"). La disminución de la
atención y / o el valor se asigna a estímulos no relacionados con las drogas (que se muestran en
los óvalos más claros), y esta reducción se asocia con un autocontrol reducido y con la anhedonia,
la reactividad al estrés y la ansiedad. También hay un aumento (mostrado por los óvalos oscuros
más grandes) en la cognición sesgada por el fármaco y el deseo y deseo de drogas inducidos por
la señal. c) Durante la intoxicación y el atracón, las funciones cognitivas de orden superior no
 relacionadas con las drogas (mostradas por el pequeño óvalo azul claro) se suprimen mediante
la entrada incrementada (mostrada por la flecha gruesa) de las regiones que regulan las
funciones "calientes" relacionadas con las drogas (grandes óvalos rojo oscuro). Es decir, hay una
entrada disminuida de las áreas de control cognitivo de orden superior (que se muestra con una
flecha punteada delgada), y las regiones "calientes" llegan a dominar la entrada cognitiva de
orden superior. Por lo tanto, la atención se reduce para centrarse en las señales relacionadas con
las drogas sobre todos los demás refuerzos, aumenta la impulsividad y se desatan las emociones
básicas, como el miedo, la ira o el amor, según el contexto y las predisposiciones individuales. El
resultado es que predominan los comportamientos automáticos impulsados por estímulos, como
el consumo compulsivo de drogas, la agresión y la promiscuidad ("¡Adelante!"). Este modelo no
tiene en cuenta el desafío de localizar las funciones de PFC o la evidencia de que algunas personas
adictas usan drogas para 'automedicarse' en un intento de normalizar las funciones de PFC
(aunque la parte a podría representar una aproximación de las funciones de PFC normalizadas
en estos individuos).

Al evaluar esta Revisión, los lectores deben aceptar una gran cantidad de resultados, lo que
puede resultar bastante confuso ya que no siempre se proporcionan conclusiones definitivas.
Esto es particularmente cierto para la localización de funciones: por ejemplo, ¿el dorsal ACC y el
DLCPF están involucrados en la respuesta del deseo o en el control del deseo, o en ambos? La
determinación de qué subregión de CPF media qué función puede ser muy difícil,
presumiblemente debido a la flexibilidad neuroanatómica y cognitiva de estas funciones, es
decir, los participantes pueden utilizar múltiples estrategias al realizar tareas neuropsicológicas,
y los sistemas prefrontales parecen tener un mayor nivel de flexibilidad funcional que Más
sistemas sensorimotores primarios. Otra década de investigación puede resultar invaluable en
nuestra comprensión del papel del CPF en la adicción a las drogas. RECUADRO 1 para una
discusión de los primeros estudios que examinan estas redes en el contexto de la adicción, y el
uso de modelos computacionales puede ayudar aún más a la hora de atribuir las probables
funciones psicológicas a seleccionar las regiones de CPF y mejorar nuestra comprensión de su
participación en la adicción a las drogas. Nuestra revisión es un paso en esta dirección.

Efectos directos de la exposición a drogas.

Aquí, revisamos estudios que evaluaron los efectos de los fármacos estimulantes y no
estimulantes sobre la actividad de CPF (información complementaria S2 (tabla). Nuestro modelo
predice mejoras de la actividad inducidas por el fármaco en las áreas de CPF que están
involucradas en los procesos relacionados con el fármaco, incluidas las respuestas emocionales,
los comportamientos automáticos y la participación de ejecutivos de orden superior (por
ejemplo, OFC medial (mOFC) y CPF ventromedial en el ansia, OFC en expectativa de drogas, ACC
en sesgo de atención y DLCPF en la formación de memorias de trabajo relacionadas con las
drogas). También predice disminuciones inducidas por el fármaco en la actividad no relacionada
con el fármaco en estas mismas regiones CPF, especialmente durante el deseo y atracones en
individuos adictos al fármaco, que se analizan a continuación (Figura 3). De acuerdo con la
predicción anterior, la administración de cocaína por vía intravenosa a individuos adictos a la
cocaína que se abstuvieron durante la noche aumentaron los autoinformes de alta y ansia, y
principalmente aumentaron las respuestas dependientes del nivel de oxígeno en la sangre por
RMN (BOLD, por sus siglas en inglés) en varias subregiones CPF 12, 13. Curiosamente, la actividad
en la lateral lateral izquierda, la corteza frontopolar y el CAC se moduló por la expectativa de la
droga (es decir, la actividad fue mayor después de la administración intravenosa de cocaína
esperada frente a la inesperada), mientras que las regiones subcorticales respondieron
principalmente a los efectos farmacológicos de la cocaína (es decir, no hubo modulación por
expectativa); la dirección específica del efecto difería según la región de interés (ROI) 13 . En un
18El estudio de fluorodioxiglucosa PET (PET FDG), la administración del medicamento
estimulante metilfenidato (MPH) a los usuarios activos de cocaína incrementó el metabolismo
de la glucosa en todo el cerebro 14. En este caso, la COS lateral izquierda mostró un metabolismo
mayor en respuesta al MPH inesperado que al esperado; el patrón opuesto al del efecto BOLD
en el estudio anterior 13 posiblemente refleja la diferente sensibilidad temporal de las
modalidades de imagen (ver más abajo).

Las drogas estimulantes también aumentan la actividad de CPF en animales de laboratorio. Por
ejemplo, el flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF) en monos rhesus sin uso de drogas aumentó
en DLCPF después de la administración no contingente y en ACC durante una autoadministración
simple de cocaína de tasa fija 15, 16. Un estudio de PET FDG en el mismo modelo animal mostró
que la autoadministración de cocaína aumentaba el metabolismo en la OFC y el ACC en mayor
medida cuando se extendía el acceso a la cocaína que cuando el acceso era limitado 17 (tenga en
cuenta que el acceso extendido, pero no el acceso limitado o corto) se asocia con la transición
de la ingesta de drogas moderada a excesiva, como ocurre en la adicción 18). De manera similar,
la administración intracerebroventricular de cocaína en ratas indujo una gran respuesta de IRMf
en regiones del cerebro seleccionadas, incluyendo CPF 19.

En conjunto, el efecto principal de la cocaína (y otros estimulantes como el MPH) en el CPF es

aumentar la actividad de CPF, medida por el metabolismo de la glucosa, CBF o BOLD (aunque en
un estudio reciente, la cocaína redujo el volumen de sangre cerebral de CPF en monos macacos).
20
A medida que la duración del acceso al fármaco y la expectativa de fármaco modulan la
actividad de CPF, los aumentos en la actividad que se producen durante la administración del
fármaco pueden ser indicativos de las adaptaciones neuroplásticas que se producen en la
transición del primer uso u ocasional al uso regular, de manera tal los procesos, que incluyen la
anticipación relacionada con las drogas (y otras respuestas condicionadas), suprimen o eclipsan
los procesos no relacionados con las drogas, como la anticipación de, o la motivación para,
perseguir objetivos no relacionados con las drogas ( FIG. 3 ).

En los fumadores de cigarrillos, el rCBF se redujo en el ACC dorsal izquierdo (dACC) y esto se
correlacionó con una disminución del deseo después de fumar el primer cigarrillo del día 21. Se
notificaron correlaciones similares entre rCBF en OFC y deseo después de inyecciones agudas de
heroína en personas que dependen de la heroína 22. La disparidad entre los efectos de la cocaína
(y otros estimulantes) y otros tipos de drogas en la actividad de CPF puede reflejar diferencias
en los efectos farmacológicos directos de las drogas en la CPF y otras regiones del cerebro
(cannabinoides, opioides mu y receptores de nicotina, que son los objetivos para la marihuana,
la heroína y la nicotina, respectivamente, tienen una distribución regional distinta del cerebro)
o en objetivos que no son del SNC (la cocaína y la metanfetamina tienen efectos
simpaticomiméticos periféricos que son distintos de los efectos periféricos de la marihuana o el
alcohol), o puede reflejar una variabilidad metodológica factores (por ejemplo, si los estudios
analizaron valores absolutos o relativos (o normalizados)) 23. También puede estar relacionado
con los efectos del deseo inducido por las drogas: con drogas como la cocaína, el deseo en las
personas adictas aumenta de 10 a 15 minutos después de fumar, mientras que los estudios
analizados informaron una disminución en el deseo inmediatamente después de la
administración de nicotina o heroína. Visto de esta manera, y de acuerdo con nuestro modelo,
los resultados colectivos sugieren que cuando la ingesta de medicamentos disminuye la
ansiedad, esto se asocia con disminuciones en la actividad de CPF relacionada con las drogas, y
viceversa. Concomitantemente con estas disminuciones relacionadas con las drogas,
esperaríamos que aumentara la actividad de CPF no relacionada con las drogas, como es el caso
(ver más abajo).

Las disparidades entre los resultados en esta sección, y a lo largo de esta Revisión, también
podrían atribuirse a las diferencias entre las diversas modalidades de obtención de imágenes,
un problema que debe reconocerse al principio de esta Revisión. Por ejemplo, la PET FDG mide
la actividad metabólica de la glucosa con un promedio de más de 30 minutos, mientras que fMRI
BOLD y PET CBF reflejan cambios más rápidos en los patrones de activación. Estas modalidades
también difieren en sus medidas de línea de base: no es posible establecer una línea de base
absoluta con la RMF BOLD, mientras que es posible con la RM de PET y marcaje de giro arterial.
Otra diferencia común entre los estudios es el estado de referencia de un individuo, por ejemplo,
la duración de la abstinencia podría afectar las medidas de ansiedad y abstinencia.

Respuestas a las señales relacionadas con las drogas

En el núcleo de la adicción a las drogas se encuentran las respuestas condicionadas a los
estímulos asociados con la droga que se desarrollan en los usuarios habituales, como los objetos
que se utilizan para administrar la droga, las personas que adquieren la droga o los estados
emocionales que en el pasado fueron liberados o activados. por el uso de la droga, que luego
impulsa el deseo de tomar drogas y que son contribuyentes importantes para la recaída. Los
estudios de imágenes han evaluado estas respuestas condicionadas al exponer a personas
adictas a señales relacionadas con las drogas, por ejemplo, mostrándoles imágenes relacionadas
con las drogas. Aquí, primero revisamos los estudios que compararon la respuesta de CPF con la
exposición de referencia en individuos y controles adictos (Información complementaria S3
(tabla), y luego discutimos los estudios que exploraron el efecto de la abstinencia, la expectativa
y las intervenciones cognitivas en las respuestas de CPF a las señales relacionadas con las drogas
(Información complementaria S4 (tabla). Predecimos que, en individuos adictos, las respuestas
de CPF a las señales relacionadas con las drogas imitan las respuestas a la droga en sí misma,
debido al condicionamiento, y que la intervención causa una reducción de las respuestas
condicionadas de la indicación de la droga en la CPF.

Efecto de la exposición de las señales sobre la actividad de CPF

Aunque hay algunas excepciones 24 - 26, los estudios de IRMf reportan que, en comparación con
los controles, los individuos adictos a las drogas muestran una respuesta BOLD mejorada en CPF
a las señales relacionadas con las drogas en relación con las señales de control (información
complementaria S3 (tabla).

Estos resultados se informaron en DLCPF izquierdo, giro frontal medial izquierdo y giro
subcalloso derecho (área de Brodmann 34) en fumadores jóvenes de cigarrillos 27, y en DLCPF y
CAC bilaterales en alcohólicos abstinentes a corto plazo 28 y a largo plazo 29. Se notificaron
aumentos similares en estudios (incluidos los estudios de PET con FDG) de personas adictas a la
cocaína que miraban videos relacionados con la cocaína 30 y de grandes fumadores que miraban
videos relacionados con el cigarrillo mientras manejaban un cigarrillo 31. A menudo, no hay
diferencias entre los individuos adictos y no adictos en la valencia o en las calificaciones de
excitación, o incluso en las reacciones autonómicas (por ejemplo, respuestas de conductancia
de la piel) a las señales relacionadas con las drogas 29, lo que sugiere que las medidas de
neuroimagen son más sensibles para detectar diferencias grupales en las respuestas
condicionadas a señales relacionadas con las drogas. Es importante destacar que las respuestas
de CPF inducidas por señales se correlacionaron con el deseo 31 y la severidad del uso de drogas
27
, y predijeron el desempeño subsiguiente en una tarea de reconocimiento de emociones
cebada 32 y el uso de drogas 3 meses después 29, lo que indica que estas medidas tienen
relevancia clínica. Como no se activó CPF mediante señales enmascaradas relacionadas con el
fármaco 33 (que activaron regiones subcorticales en lugar de 34), estos efectos solo pueden
inducirse cuando se perciben conscientemente señales relacionadas con el fármaco, pero esto
debe estudiarse más a fondo.

Una interesante línea de estudios explora la activación de CPF relacionada con la señal durante
la exposición farmacológica aguda a drogas. En los machos dependientes de heroína que
recibieron inyecciones de heroína mientras miraban videos relacionados con drogas, CBF en OFC
se correlacionó con la necesidad de usar la droga y CBF en DLCPF (área 9 de Brodmann) se
correlacionó con felicidad 22 (Información complementaria S2 (tabla). En este contexto, es
interesante observar que el mero sabor del alcohol (en comparación con el jugo de litchi) puede
aumentar la actividad de BOLD CPF en los bebedores jóvenes, y esta respuesta se correlaciona
con el consumo de alcohol y el antojo de35 y posiblemente esté impulsada por la
neurotransmisión de dopamina en la recompensa subcortical circuito 36. Por el contrario, en los
bebedores de alcohol o fumadores de cigarrillos no dependientes, la actividad de la OFP
relacionada con la señal se redujo mediante la administración de alcohol o nicotina,
respectivamente [37]. Este hallazgo resuena con el hallazgo de que, en sujetos no adictos, la
administración intravenosa de MPH disminuyó el metabolismo en las regiones ventrales de CPF
38 (RECUADRO 2). Los estudios futuros podrían comparar directamente las respuestas de CPF a
las señales relacionadas con las drogas en individuos no dependientes y dependientes y, por lo
tanto, explorar más a fondo el impacto de la intoxicación en las respuestas de CPF relacionadas
con la señal. El modelado de atracones en sujetos que abusan de las drogas sería informativo
para el diseño de intervenciones para reducir los comportamientos compulsivos inducidos por
la señal.

Cuadro 2

El papel de la dopamina y otros neurotransmisores.

Los receptores de dopamina D2, que se expresan más densamente en regiones subcorticales como
el mesencéfalo y el estriado dorsal y ventral, también se distribuyen a lo largo de la corteza prefrontal
(CPF). Una serie de estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) informaron una menor
disponibilidad del receptor D2 de la dopamina estriatal en individuos adictos a la metanfetamina 184,
cocaína 38 o alcohol 185, y en personas con obesidad mórbida 186 y estas reducciones se asociaron con
una disminución de la actividad metabólica basal en la corteza orbitofrontal (OFC) y la corteza
cingulada anterior (ACC). Esto sugiere que la pérdida de la señalización de la dopamina a través de
los receptores D2 puede subyacer a algunos de los déficits en la función prefrontal que se observan
en la adicción, una idea que está respaldada por datos preliminares que muestran que la
disponibilidad del receptor D2 de la dopamina estriatal se correlacionó con la respuesta del CPF
medial al dinero en la cocaína Individuos -Addicidos 187. La disponibilidad reducida del receptor D2
de la dopamina estriatal también se informó en fumadores masculinos, tanto después de fumar
como de costumbre y después de 24 horas de abstinencia; en la condición de saciedad, la
disponibilidad del receptor D2 de dopamina en el ACC bilateral se correlacionó negativamente con
el deseo de fumar (se observaron correlaciones positivas para el cuerpo estriado y la OFC) 188. La
evidencia de agotamiento de la dopamina en el dorsolateral CPF (córtex prefrontal dorsolateral)
también se informó en los usuarios de ketamina crónicas jóvenes, y los niveles de agotamiento se
correlaciona con el consumo de drogas semanal más alta 189. Otros estudios de PET informaron una
liberación de dopamina estriatal notablemente atenuada en respuesta a la administración
 intravenosa de un fármaco estimulante (por ejemplo, metilfenidato) en consumidores de alcohol y
alcohólicos, con una disminución paralela en las experiencias autonotificadas de sentirse alto 38, 185.

De acuerdo con los datos de estudios en animales, estos resultados en individuos adictos apuntan a
una función dopaminérgica del estriado romo, tanto en la línea de base como en respuesta a un
desafío directo, que se asocia con mayor deseo y severidad de uso. Una respuesta de dopamina
estriatal embotada predice la elección real de la cocaína en lugar del dinero en individuos
abstinentes adictos a la cocaína, lo que sugiere que puede predisponer a los sujetos a la recaída 190.
Los resultados también sugieren que, al regular la magnitud de los aumentos de dopamina en el
cuerpo estriado 185, la OFC asume un papel crucial en la modulación del valor de los reforzadores;
la interrupción de esta regulación puede subyacer al aumento del valor atribuido a una recompensa
de drogas en sujetos adictos. De acuerdo con esta sugerencia, el metabolismo en la OFC medial y el
ACC ventral en los consumidores de cocaína aumentó después de la administración de estimulantes
intravenosos, mientras que se redujo en los controles; los aumentos metabólicos regionales en los
abusadores se asociaron con el deseo de drogas 38.

Los opioides endógenos también median las respuestas gratificantes de muchas drogas de abuso,
en particular la heroína, el alcohol y la nicotina. El uso repetido de drogas se ha asociado con una
disminución en la liberación de opioides endógenos, un efecto que puede contribuir a los síntomas
de abstinencia, incluida la disforia. Un estudio que utilizó [11 C] carfentanilo demostró que los
consumidores de cocaína tenían un mayor potencial de unión al receptor de opiáceos CPF mu
(indicativo de niveles opiáceos endógenos más bajos) que los controles sanos no adictos, y que esto
persistió en la corteza frontal anterior y el CAC durante las 12 semanas de abstinencia 191. El aumento
de la unión del receptor opiáceo mu en el DLCPF y el ACC antes del tratamiento se asoció con un
mayor uso de cocaína y una menor duración de la abstinencia, y se sugirió que era un mejor predictor
del resultado del tratamiento que el consumo inicial de drogas y alcohol 192. Se informaron resultados
similares en hombres alcohólicos abstinentes 193, mientras que la metadona crónica revierte el nivel
de la unión del receptor opiáceo mu (o kappa) en individuos adictos a la heroína 194.

Se ha reportado una disminución del potencial de unión de CPF para un radioligando transportador
de serotonina en los usuarios abstinentes de metanfetamina 195, los jóvenes usuarios recreativos de
MDMA 196 y en los alcohólicos recuperados 197. La disponibilidad reducida del transportador de
serotonina puede reflejar neuroadaptaciones al aumento de la serotonina sináptica, pero también
podría reflejar el daño a las terminales nerviosas serotonérgicas. Otros sistemas de
neurotransmisores que regulan el CPF y están involucrados en las neuroadaptaciones que ocurren
con el uso repetido de drogas en animales de laboratorio incluyen el glutamato 198 y los sistemas
de cannabinoides 199, 200. Sin embargo, hasta el momento no hay estudios publicados con
radiotrazadores para visualizar estos sistemas en la adicción humana.

Consulte la información complementaria S7 (tabla) para obtener una descripción general de los
estudios que comparan los sistemas de neurotransmisores entre individuos adictos y controles
sanos.

La activación de CPF a señales relevantes también se ha informado en adicciones de

comportamiento. Por ejemplo, los varones jóvenes que jugaron juegos por Internet durante más
de 30 horas a la semana mostraron activaciones BOLD en OFC, ACC, CPF medial y DLCPF al ver
las imágenes del juego, y estas activaciones se correlacionaron con la necesidad de jugar 39. De
manera similar, en comparación con los sujetos de control, los jugadores patológicos que vieron
videos de juegos de apuestas mostraron una mayor activación en la DLCPF derecha y el giro
frontal inferior 40, y esta activación se correlacionó con la necesidad de apostar 41. Por el
contrario, otro estudio en jugadores patológicos mostró una reducción de las respuestas de CPF
BOLD ventromedial izquierdo para ganar en lugar de perder en una tarea similar al juego, y el
tamaño de la reducción se correlacionó con la gravedad de la adicción al juego, según se evaluó
con un cuestionario de juego 42. Las direcciones opuestas de los cambios de actividad
(hiperactivaciones frente a hipoactivaciones en comparación con los controles) pueden ser
impulsadas por el ROI (por ejemplo, las desactivaciones relacionadas con la tarea CPF
ventromedial se ven a menudo y se han atribuido al papel de la red de "cerebro
predeterminado" 43 ), diferencias en el deseo (el deseo se informó en REFS 39 - 41 pero no en el
REF. 42), diferencias de tareas o factores metodológicos, que se resumen al final de esta sección.

Los trastornos que se caracterizan por un control deficiente del consumo de alimentos también
se asocian con una reactividad anormal de CPF a las señales. Esto no es inesperado, dado que
estos trastornos y la adicción implican compromisos similares en los circuitos neuronales 44,
incluida la disminución de la disponibilidad del receptor D2 de dopamina estriatal 45. Por
ejemplo, las mujeres con anorexia o bulimia que están viendo imágenes de alimentos de forma
pasiva (en comparación con las imágenes no relacionadas con alimentos) mostraron un
aumento de las respuestas de la prueba de IRMF en el CPF ventromedial izquierdo 46. En
comparación con los pacientes con bulimia, los pacientes con anorexia mostraron una mayor
activación de la OFC derecha en respuesta a las imágenes de los alimentos, lo que posiblemente
implique a esta región en un autocontrol demasiado restrictivo; por el contrario, la actividad de
la DLCPF izquierda a estas imágenes disminuyó en pacientes con bulimia en comparación con
los controles sanos, lo que posiblemente implique a esta región en la pérdida de control sobre
la ingesta de alimentos 46. En otro estudio, las mujeres jóvenes con trastornos de la alimentación,
pero no sujetos de control, mostraron activación del CPF ventromedial izquierdo durante la
selección de la palabra más negativa de los conjuntos de palabras relacionadas con la imagen
corporal negativa (en comparación con durante la selección de la palabra más neutral de
conjuntos de palabras neutrales) 47. Tales diferencias no se observaron para las palabras
generalmente negativas, lo que indica que la activación de esta región se debió a las palabras
que están más fuertemente relacionadas con las preocupaciones reales de este grupo de
pacientes. Tomados junto con los resultados en los jugadores patológicos descritos
anteriormente 42 , las respuestas ventromediales de CPF pueden rastrear la relevancia emocional
de las señales de mayor preocupación para la población de pacientes en cuestión (es decir, ganar
o evitar la pérdida para individuos con juego patológico, imagen corporal para individuos con
trastornos de la alimentación y señales relacionadas con las drogas para los individuos adictos a
las drogas) y podría servir como un objetivo para el seguimiento de las intervenciones
terapéuticas en la adicción, como se sugirió recientemente 48 , 49 .

Efecto de la abstinencia, expectativa e intervenciones cognitivas

Aquí, proponemos que la intervención cognitiva y la abstinencia a largo plazo atenúan las
respuestas inducidas por señales en el CPF, y que la expectativa relacionada con las drogas y la
abstinencia a corto plazo tienen el efecto opuesto. El impacto de la abstinencia a corto plazo en
la actividad relacionada con la señal de CPF se ha estudiado más ampliamente en la adicción a
la nicotina (información complementaria S4 (tabla). En un estudio de IRM con rotaciones
arteriales, la abstinencia de 12 horas en los fumadores aumentó el deseo, la CBF global y la CBF
regional en la OFC, y la CBF disminuyó en la CPF derecha, con cambios de la CBF en todas las ROI
que se correlacionan con los síntomas de la ansiedad y la abstinencia 50. Dicha reactividad de
señal aumentada también se informó durante períodos más prolongados de abstinencia: hasta
8 días en DLCPF, ACC y giro frontal inferior en mujeres fumadoras 51- y también correlaciona
positivamente con el deseo 52. Sin embargo, algunos estudios informan que la abstinencia no
tiene efecto en la actividad de CPF inducida por el estímulo 53. Esto podría posiblemente
atribuirse a otros factores que contribuyen a la variabilidad sustancial de los resultados, como
la expectativa de fumar al final del estudio 54. De hecho, como se discutió anteriormente 13, solo
la expectativa puede imitar los efectos de la ingesta aguda de medicamentos en la activación de
CPF en individuos adictos. Los estudios en los que se exploran las tres variables (la expectativa
de administración de drogas, la exposición a estímulos relacionadas con las drogas y la
abstinencia) se analizan para determinar los efectos principales y los efectos de interacción en
la actividad de CPF serían útiles, especialmente si involucran muestras grandes. La dinámica
temporal de la reactividad de la señal de CPF también debe explorarse en estudios
longitudinales, rastreando al mismo individuo durante períodos de abstinencia a más largo
plazo.

Una línea de investigación prometedora explora la modulación del comportamiento de la

reactividad de la señal. Por ejemplo, un hallazgo de un estudio reciente de PET en consumidores
de cocaína sugirió un papel para la mOFC en la supresión del deseo de fumar. El deseo de fumar
aumentó después de ver un video de las señales relacionadas con el coco, y los niveles de deseo
se correlacionaron con el metabolismo de la glucosa en el CPF medial 55. Es importante destacar
que cuando los participantes recibieron instrucciones, antes de ver el video, de inhibir el deseo,
el metabolismo en el mOFC derecho disminuyó, y esto se asoció con la activación del giro frontal
inferior derecho (área de Brodmann 44), que es una región crucial en el control inhibitorio. En los
fumadores de cigarrillos que buscan tratamiento, la instrucción de resistir el deseo cuando se
ven videos relacionados con el hábito de fumar se asoció con la activación de DLCPF y ACC,
aunque inesperadamente, esta activación se correlacionó positivamente con el deseo 56. Un
estudio reciente sugiere que la dirección del cambio en la actividad y la correlación con el deseo
puede ser modulada por la estrategia de comportamiento que se utiliza para suprimir el deseo.
En este elegante estudio, se instruyó a los fumadores de cigarrillos para que consideraran las
consecuencias inmediatas versus las consecuencias a largo plazo de consumir los estímulos
descritos en imágenes (señales relacionadas con los cigarrillos y relacionadas con los alimentos)
57
. Teniendo en cuenta que las consecuencias a largo plazo se asociaron con un aumento de la
actividad en las regiones de CPF asociadas con el control cognitivo (DLCPF y giro frontal inferior)
y con una menor actividad en las regiones de CPF asociadas con el deseo (mOFC y ACC). Además,
el deseo de autoinforme disminuyó cuando los sujetos consideraron las consecuencias a largo
plazo, y se correlacionó negativamente con la actividad en dACC y DLCPF. Un análisis de
mediación mostró que la asociación entre el aumento de la actividad en la DLCPF y las
disminuciones relacionadas con la regulación en el deseo ya no era significativa después de
incluir una disminución de la actividad en el estriado ventral en el modelo. Sin embargo, los
estudios preclínicos que utilizan herramientas de ablación u optogenética son necesarios para
comprender mejor la interacción de la CPF y el cuerpo estriado ventral para suprimir las
respuestas de deseo. Tomados en conjunto, HIGO. 3 ), que distingue entre las regiones CPF que
facilitan el esfuerzo cognitivo no relacionado con las drogas y el control inhibitorio (DLCPF, dACC
y giro frontal inferior) y aquellas que reflejan la preocupación emocional relacionada con las
drogas, el deseo y las conductas compulsivas (mOFC y ACC ventral).

En resumen, la exposición a estímulos relacionados con las drogas imita los efectos de la
administración directa de drogas sobre la actividad de CPF en individuos adictos a las drogas,
aunque el impacto de la duración de la abstinencia y la expectativa de consumo de drogas (y
procesos relacionados como la formación de memorias relacionadas con las drogas), y sus
contribuciones únicas a la función de CPF, aún no se han evaluado en muestras de gran tamaño.
Al ampliar los estudios de reactividad de referencia para incluir funciones neuropsicológicas
adicionales, y al explorar la dirección de las correlaciones entre la actividad de CPF y los puntos
finales específicos (por ejemplo, ansia), la importancia funcional de las activaciones de las
regiones específicas de CPF en la adicción se hará más clara. Una recomendación adicional para
futuros estudios sobre la reactividad del estímulo es realizar comparaciones directas entre
sesiones (por ejemplo, abstinencia versus saciedad) y condiciones de la tarea (por ejemplo,
señales de drogas versus neutras) y realizar correlaciones de todo el cerebro con los cambios de
comportamiento respectivos. Los estudios futuros también podrían comparar la duración y el
patrón de activación de CPF después de la exposición aguda al fármaco y después de la
exposición a señales condicionadas en los mismos sujetos. Los estudios en individuos no adictos
se podrían usar para evaluar el impacto de la privación (por ejemplo, de los alimentos) y las
necesidades urgentes (por ejemplo, el hambre, el deseo sexual y la motivación para el logro) en
la reactividad de las señales de CPF. Por ejemplo, en controles sanos jóvenes, el deseo de
alimentos imaginados, inducido por una dieta monótona, se asoció con la activación en varias
regiones límbicas y paralímbicas, incluida la ACC (área de Brodmann 24) señales de drogas frente
a señales neutrales) y para realizar correlaciones de todo el cerebro con los cambios de
comportamiento respectivos. Los estudios futuros también podrían comparar la duración y el
patrón de activación de CPF después de la exposición aguda al fármaco y después de la
exposición a señales condicionadas en los mismos sujetos. Los estudios en individuos no adictos
se podrían usar para evaluar el impacto de la privación (por ejemplo, de los alimentos) y las
necesidades urgentes (por ejemplo, el hambre, el deseo sexual y la motivación para el logro) en
la reactividad de las señales de CPF. Por ejemplo, en controles sanos jóvenes, el deseo de
alimentos imaginados, inducido por una dieta monótona, se asoció con la activación en varias
regiones límbicas y paralímbicas, incluida la ACC (área de Brodmann 24) señales de drogas frente
a señales neutrales) y para realizar correlaciones de todo el cerebro con los cambios de
comportamiento respectivos. Los estudios futuros también podrían comparar la duración y el
patrón de activación de CPF después de la exposición aguda al fármaco y después de la
exposición a señales condicionadas en los mismos sujetos. Los estudios en individuos no adictos
se podrían usar para evaluar el impacto de la privación (por ejemplo, de los alimentos) y las
necesidades urgentes (por ejemplo, el hambre, el deseo sexual y la motivación para el logro) en
la reactividad de las señales de CPF. Por ejemplo, en controles sanos jóvenes, el deseo de
alimentos imaginados, inducido por una dieta monótona, se asoció con la activación en varias
regiones límbicas y paralímbicas, incluida la ACC (área de Brodmann 24) Los estudios futuros
también podrían comparar la duración y el patrón de activación de CPF después de la exposición
aguda al fármaco y después de la exposición a señales condicionadas en los mismos sujetos. Los
estudios en individuos no adictos se podrían usar para evaluar el impacto de la privación (por
ejemplo, de los alimentos) y las necesidades urgentes (por ejemplo, el hambre, el deseo sexual
y la motivación para el logro) en la reactividad de las señales de CPF. Por ejemplo, en controles
sanos jóvenes, el deseo de alimentos imaginados, inducido por una dieta monótona, se asoció
con la activación en varias regiones límbicas y paralímbicas, incluida la ACC (área de Brodmann
24) Los estudios futuros también podrían comparar la duración y el patrón de activación de CPF
después de la exposición aguda al fármaco y después de la exposición a señales condicionadas
en los mismos sujetos. Los estudios en individuos no adictos se podrían usar para evaluar el
impacto de la privación (por ejemplo, de los alimentos) y las necesidades urgentes (por ejemplo,
el hambre, el deseo sexual y la motivación para el logro) en la reactividad de las señales de CPF.
Por ejemplo, en controles sanos jóvenes, el deseo de alimentos imaginados, inducido por una
dieta monótona, se asoció con la activación en varias regiones límbicas y paralímbicas, incluida
la ACC (área de Brodmann 24)58.

Es importante tener en cuenta que, como no hemos revisado la literatura del estriado ventral y,
por lo tanto, no se pueden hacer comparaciones directas entre CPF y las respuestas
subcorticales a estos estímulos, no podemos inferir, por muy tentador que sea, la actividad de
CPF en sí misma puede contribuir a los efectos gratificantes de drogas y estímulos de drogas.

Respuestas a recompensas no relacionadas con drogas

Proponemos que, en individuos con adicción a las drogas, la actividad de CPF en respuesta a
recompensas no relacionadas con las drogas es opuesta a los cambios en la actividad de CPF que
caracterizan el procesamiento relacionado con las drogas (FIG. 3). Específicamente, en
individuos adictos que se encuentran en un estado de deseo, intoxicación, abstinencia o
abstinencia temprana, la sensibilidad del CPF a las recompensas no relacionadas con las drogas
será notablemente atenuada en comparación con la de los sujetos sanos no adictos. De hecho,
la disminución de la sensibilidad a las recompensas no relacionadas con las drogas es un desafío
en la rehabilitación terapéutica de pacientes con trastornos por uso de sustancias. Por lo tanto,
es importante estudiar cómo responden los individuos adictos a las drogas a los reforzadores no
relacionados con las drogas.

Dicha sensibilidad reducida a la recompensa no relacionada con las drogas se ha explicado como
una adaptación alostática 59. En esta interpretación, el uso frecuente y de alta dosis de drogas
conduce a cambios cerebrales compensatorios que limitan los procesos hedónicos y
motivacionales apetitosos ("recompensa"), y en su lugar fortalecen los sistemas aversivos
(oponentes o "antirrecompensa") 60. Este proceso es similar a la tolerancia, en el cual la
sensibilidad a la recompensa disminuye. También es capturado por la hipótesis del proceso de
oposición expuesto por Slomon y Corbit 61, 62, que describe la dinámica temporal de las
respuestas emocionales opuestas; aquí, el refuerzo negativo (por ejemplo, la abstinencia)
prevalece sobre el refuerzo positivo (por ejemplo, alto inducido por drogas) en la transición del
uso ocasional de drogas a la adicción. Este proceso es relevante para la reactividad emocional y
la regulación de la emoción, que, en la medida en que las emociones se definen como "estados
provocados por los refuerzos" 63, se verán afectados por la adicción a las drogas, especialmente
durante el procesamiento con tendencia a las drogas, como el ansia y el atracón.

La anhedonia es una característica definitoria de la dependencia de drogas 64, y los criterios para
el trastorno depresivo mayor - que incluye anhedonia como un síntoma central - se cumplen por
muchos individuos adictos a las drogas (por ejemplo, 50% de los individuos adictos a la cocaína
65
). La fuerte asociación entre el estado de ánimo y los trastornos por uso de sustancias no se
limita a la depresión 66; por ejemplo, la angustia emocional es un factor de riesgo para la recaída
de drogas 67. Sin embargo, la investigación sobre cómo el procesamiento de emociones alteradas
está implicado en los trastornos por uso de sustancias se encuentra en su infancia 68, 69, como
se explica a continuación (Información complementaria S5 (tabla)).

El dinero es un reforzador abstracto, secundario y generalizable efectivo que adquiere su valor

mediante la interacción social, y se usa en el aprendizaje emocional en la experiencia humana
cotidiana; el procesamiento comprometido de esta recompensa puede, por lo tanto, apuntar a
un mecanismo de aprendizaje emocional socialmente desventajoso en la adicción. Tal déficit,
tanto más distintivo dado el fuerte valor motivacional y de excitación que normalmente se
asocia con esta recompensa, corroboraría la idea de que, en la adicción, los circuitos de
recompensa cerebral son "secuestrados" por las drogas, aunque existe la posibilidad de un
déficit preexistente. En el procesamiento de recompensas tampoco se puede descartar.

Un estudio fMRI investigó cómo los individuos y controles adictos a la cocaína respondían a
recibir una recompensa monetaria por el desempeño correcto en una atención sostenida y una
tarea de elección forzada 70. En los controles, la recompensa monetaria sostenida (ganancia que
no varió dentro de los bloques de tareas y que era completamente predecible) se asoció con
una tendencia para que la OFC lateral izquierda respondiera de manera gradual (la actividad
aumentó monótonamente con la cantidad: ganancia alta> ganancia baja> sin ganancia),
mientras que el DLPFC y el ACC rostral respondieron por igual a cualquier monto monetario
(ganancia alta o baja> sin ganancia). Este patrón es consistente con el rol de la OFC en el
procesamiento de la recompensa relativa, como se documenta en sujetos no humanos 71 y
humanos 72 - 76, y con el rol del DLPFC en la atención 77. Los sujetos adictos a la cocaína mostraron
señales de fMRI reducidas en la OFC izquierda para una alta ganancia en comparación con los
controles y fueron menos sensibles a las diferencias entre las recompensas monetarias en la OFC
izquierda y en la DLPFC. Sorprendentemente, más de la mitad de los sujetos adictos a la cocaína
calificaron el valor de todas las cantidades monetarias por igual (es decir, US $ 10 = US $ 1000)
78
. El ochenta y cinco por ciento de la varianza en estas clasificaciones podría atribuirse a las
respuestas laterales a la OFC y al giro frontal medial (y la amígdala) a la recompensa monetaria
en los sujetos adictos. Aunque estos hallazgos deben replicarse en un tamaño de muestra más
grande y con tareas más sensibles, aun así, sugieren que algunos individuos adictos a la cocaína
pueden tener una sensibilidad reducida a las diferencias relativas en el valor de las recompensas.
Este "aplanamiento" del gradiente de refuerzo percibido puede ser la base de una
sobrevaloración o sesgo hacia las recompensas inmediatas (como una droga disponible) 79 y la
depreciación de recompensas mayores pero retrasadas 80, 81, por lo tanto, reduciendo el impulso
motivacional sostenido. Estos resultados pueden ser terapéuticamente relevantes, ya que se ha
demostrado que el refuerzo monetario en entornos bien supervisados aumenta la abstinencia
de las drogas 82, y también puede ser relevante para predecir los resultados clínicos. En línea con
esta idea, en una población similar de sujetos, el grado de hipoactivación de dACC en una tarea
en la que el desempeño correcto fue remunerado monetariamente correlacionado con la
frecuencia de consumo de cocaína, mientras que el grado de hoactivación rostroventral ACC
(que se extiende a mOFC) se correlacionó con la tarea supresión del ansia inducida 83. Hubo una
asociación inversa de estas ROI de PFC con reactividad de señal en el cerebro medio en sujetos
adictos a la cocaína, pero no en sujetos control, lo que implica estas subdivisiones de ACC en la
regulación de las respuestas automáticas a las drogas 84.

Cabe señalar que, en los estudios descritos anteriormente, a los sujetos no se les pidió que
eligieran entre recompensas monetarias. Predecimos que la elección seguiría de manera similar
una función lineal (elección de mayor a menor recompensa) en controles sanos más que en
individuos adictos, a quienes esperamos que muestren menos flexibilidad en la elección (elegir
la droga en lugar de otros refuerzos), especialmente durante el deseo y el atracón. Los estudios
que permiten a los sujetos elegir entre reforzadores se han realizado principalmente en
animales de laboratorio. Estos estudios han demostrado que, cuando se les da la opción, los
animales previamente expuestos a las drogas eligen la droga en lugar de la novedad 85, el
comportamiento materno adecuado 86 e incluso la comida 87 - 89, lo que indica que la exposición
al medicamento puede disminuir el valor percibido de las recompensas naturales, incluso
aquellas que son necesarias para la supervivencia. En un estudio reciente de neuroimagen
humana en el que los sujetos podían ganar cigarrillos o dinero, los fumadores ocasionales
estaban más motivados para obtener dinero que los cigarrillos, mientras que los fumadores
dependientes hicieron esfuerzos similares para ganar dinero o cigarrillos 90. Se observó una
interacción similar de grupo por recompensa en la OFC derecha, DLPFC bilateral y CAC izquierda,
de manera que en los fumadores ocasionales estas regiones mostraron una mayor actividad a
los estímulos que predicen una recompensa monetaria creciente que a los estímulos que
predicen una recompensa de cigarrillos, mientras que los fumadores dependientes mostraron
No hay diferencias significativas en dicha actividad cerebral anticipatoria. Estas regiones
también mostraron una mayor activación del dinero en el caso ocasional que en los fumadores
dependientes 90.

Estos resultados, junto con los resultados de comportamiento en las pruebas neuropsicológicas
en individuos adictos a la cocaína 91 , 92 (ver también RECUADRO 2), contribuyen a nuestra
comprensión de cómo las preferencias de recompensa relativas pueden cambiar en la adicción,
de modo que la preferencia por la droga compite con (y algunas veces supera) preferencia por
otros reforzadores, con una disminución concomitante en la capacidad de asignar valores
relativos a recompensas no relacionadas con las drogas.

Reactividad emocional
Varios estudios que se revisaron anteriormente compararon las respuestas de PFC a estímulos
no específicos, pero que provocaban emociones, con respuestas a indicaciones relacionadas con
la preocupación (por ejemplo, relacionadas con las drogas) 25, 26, 28, 46, 47 (Información
complementaria S3 (tabla)). El PFC fue hiperactivo en respuesta a las imágenes de todas las
categorías emocionales en sujetos adictos al alcohol 28, el PFC anterior fue hipoactivo en
respuesta a imágenes agradables en individuos con adicción a la heroína 26, y en pacientes con
trastornos de la alimentación. Las respuestas del PFC a las imágenes aversivas fueron normales
46 47
, . Así, en contraste con las predicciones de nuestro modelo (HIGO. 3), en ninguno de estos
estudios hubo diferencias en la respuesta de PFC entre señales relacionadas con el fármaco y
afectivas, pero no relacionadas con el fármaco. Este resultado, y la variabilidad en el patrón de
resultados, podrían atribuirse, entre otros factores, al pequeño número de estudios, las
diferencias entre los estudios (como el tamaño de las muestras, la droga primaria de abuso y la
duración de la abstinencia) y la sensibilidad de los pacientes. Medidas utilizadas. Los estudios
futuros se beneficiarían con el uso de grabaciones potenciales relacionadas con eventos o
electroencefalografía, que tienen una resolución temporal mucho mayor que la RMf o la PET.

Surge una imagen más clara cuando los estudios incorporan el procesamiento emocional en las
tareas cognitivo-conductuales (Información complementaria S5 (tabla)). Por ejemplo, cuando se
requiere empatizar con un protagonista en una serie de caricaturas, cada una con una historia
corta, los individuos adictos a la metanfetamina proporcionaron menos respuestas correctas
que los controles a la pregunta "¿qué hará que el personaje principal se sienta mejor?" 93. En
comparación con los sujetos de control, los individuos adictos también mostraron
hipoactivación en OFC (e hiperactivación en DLPFC) al responder esta pregunta. Con la excepción
de un estudio en individuos abstinentes adictos a la heroína 94 Otros estudios similares también
informaron diferencias entre los grupos adictos y de control en las respuestas de PFC a tareas
que requieren el procesamiento de estímulos emocionales, como rostros, palabras o escenas
complejas. Por ejemplo, cuando los hombres con adicción al alcohol juzgaron la intensidad de
cinco expresiones faciales, las expresiones negativas se asociaron con activaciones más bajas en
el ACC izquierdo, pero activaciones más altas en el DLPFC izquierdo y dACC derecho en
comparación con los controles 95. Además, en comparación con los controles sanos, los usuarios
de cocaína mostraron Hipoactivaciones de PFC dorsomedial y ACC mientras realizaban una tarea
de discriminación de letras durante la presentación de un conjunto de imágenes agradables
(versus neutrales) e hiperactivaciones en la DLPFC bilateral durante la presentación de
desagradables (versus agradables) fotos 96. De manera similar, en comparación con los controles
sanos, los fumadores de marihuana mostraron hipoactivaciones de la CAC izquierda, e
hiperactivaciones del DLPFC derecho y del giro frontal inferior en respuesta a la presentación de
caras enojadas enmascaradas (frente a caras neutrales); las respuestas correctas de ACC se
correlacionaron positivamente con la frecuencia de consumo de drogas y las respuestas
bilaterales de ACC se correlacionaron con los niveles de cannabinoides en la orina y el consumo
de alcohol 97. Por el contrario, el dACC izquierdo fue hiperactivo en sujetos dependientes de la
metanfetamina en comparación con los controles al juzgar la expresión emocional en las caras
en una tarea de emparejamiento de afecto (versus la forma de figuras abstractas) y esto se
asoció con más hostilidad auto informada y sensibilidad interpersonal en Los sujetos adictos 98.

En conjunto, estos estudios indican que el DLPFC es en su mayoría hiperactivo durante el

procesamiento de la emoción en individuos adictos en comparación con los sujetos de control,
especialmente para las emociones negativas. El ACC muestra resultados mixtos, aunque con más
estudios que muestran hipoactividad que hiperactividad. Es posible que la hiperactividad de la
DLPFC compense la hipoactividad del ACC, lo que explicaría la falta de diferencia en el
desempeño de la tarea entre los drogadictos y los controles sanos en la mayoría de estos
estudios. Se pueden observar conductas desventajosas y / o impulsivas durante los desafíos de
mayor excitación emocional, como el estrés, el deseo o tareas más difíciles. Claramente, los roles
de estas regiones en relación con el modelo propuesto (FIG. 3) necesitan ser mejor entendidos.
Es posible que, al reclutar prematuramente la función ejecutiva de PFC de orden superior
(mediada por el DLPFC), la activación emocional negativa aumente el riesgo de consumo de
drogas en personas adictas, particularmente en situaciones que ejercen una presión adicional
sobre los recursos limitados de control cognitivo. Esta interpretación es consistente con la
competencia entre los procesos relacionados con medicamentos y no relacionados con los
medicamentos y entre los procesos "en frío" y "en caliente" en el modelo (Figura 3c).

Aunque varios de los estudios anteriores utilizaron estímulos con valencia negativa, una
pregunta persistente es si la sensibilidad alterada a los reforzadores no farmacológicos en
individuos adictos también se aplica a los reforzadores negativos como la pérdida de dinero. Los
estudios en animales muestran que los sujetos "adictos" manifiestan una búsqueda persistente
de drogas, incluso si la droga está asociada con una descarga eléctrica 99. En humanos, se ha
informado 100 hipoactivación en el PFC ventrolateral derecho en fumadores durante la pérdida
monetaria y en jugadores durante la ganancia monetaria (Información complementaria S5
(tabla)). Aunque es evidente que se necesitan más estudios, la implicación de una menor
sensibilidad a los reforzadores negativos en la adicción tiene implicaciones prácticas, ya que,
además de los reforzadores positivos (como los vales y privilegios), los reforzadores negativos
(como el encarcelamiento) se utilizan cada vez más en el manejo de drogadictos. Las
intervenciones podrían optimizarse seleccionando el tipo y la dosis más efectivos de refuerzo.
Los estudios futuros también podrían ayudar a determinar si las personas adictas pueden
recurrir a tomar drogas porque se aburren, se sienten frustradas, enojadas o temerosas
fácilmente, tal vez como resultado de un funcionamiento alterado del PFC. Umbral bajo para
experimentar cualquiera de estas emociones, o la incapacidad de mantener un comportamiento
dirigido a un objetivo (por ejemplo, completar una tarea aburrida) al experimentar estas
emociones, se puede asociar con un control inhibitorio deteriorado (es decir, impulsividad
mejorada) como se analiza a continuación. En los individuos adictos a la cocaína, la actividad de
PFC se habitúa prematuramente a la presentación repetida de una tarea de atención sostenida
de incentivo 101, que podría ser una medida de la sostenibilidad comprometida del esfuerzo y
resultar en una participación inadecuada en las actividades de tratamiento.
 Control inhibitorio en la adicción.
La adicción a las drogas se caracteriza por alteraciones leves, sin embargo, penetrantes,
cognitivas 102 que pueden acelerar su curso, amenazar la abstinencia sostenida 103 o aumentar
el desgaste del tratamiento 104, 105. El CPF es esencial para muchos de estos procesos cognitivos,
incluida la atención, la memoria de trabajo, la toma de decisiones y el descuento por demora
(TABLA 1), todos los cuales están comprometidos en individuos adictos, según se revisa en otra
parte 106. Otra función cognitiva importante del PFC es el autocontrol, y aquí nos centramos en
el papel del PFC en este proceso en la adicción (Información complementaria S6 (tabla)). El
autocontrol se refiere, entre otras operativas, a la capacidad de una persona para guiar o
detener un comportamiento, particularmente cuando el comportamiento puede no ser óptimo
o ventajoso, o si se percibe como algo incorrecto. Esto es pertinente para la adicción, ya que, a
pesar de cierta conciencia de las consecuencias devastadoras de las drogas (consulte también la
sección a continuación sobre la conciencia de la enfermedad en la adicción), los individuos
adictos a las drogas muestran una capacidad deficiente para inhibir el consumo excesivo de
drogas. El control inhibitorio deteriorado, que es una operación clave en el autocontrol, también
es probable que contribuya a la participación en actividades delictivas para obtener el
medicamento y para sustentar la regulación deficiente de las emociones negativas, como se
sugirió anteriormente. Estas deficiencias también podrían predisponer a los individuos a la
adicción. De acuerdo con informes anteriores 107, el autocontrol de los niños durante su primera
década de vida predice la dependencia de sustancias en su tercera década de vida 108.

Tareas de ir / no ir y detener el tiempo de reacción de la señal

Las tareas que se usan a menudo para medir el control inhibitorio son la tarea de ir / no ir y la
tarea de tiempo de reacción de la señal de parada (SSRT). En la tarea de ir / no ir, los individuos
adictos a la cocaína mostraron más errores de omisión y comisión que los controles y esto se ha
atribuido a la hipoactivación en dACC durante los ensayos de detención 109. En otro estudio, este
déficit de comportamiento inhibitorio en los usuarios de cocaína se vio agravado por una mayor
carga de memoria de trabajo; de nuevo, la hipoactivación de dACC se asoció con un desempeño
de tareas deficiente 110. De manera similar, los hombres adictos a la heroína mostraron tiempos
de reacción más lentos en la tarea de ir / no ir, junto con la hipoactivación en el ACC y el PFC
medial 111. Los resultados de la SSRT son más difíciles de interpretar. Por ejemplo, el ACC fue
hipoactivo durante las inhibiciones de respuesta exitosas en comparación con las inhibiciones
de respuesta fallidas en hombres adictos a la cocaína, y su comportamiento de comportamiento
fue similar al de los controles 112. El ACC también fue hipoactivo durante el ajuste cuidadoso del
comportamiento y el riesgo de asumir esta tarea en alcohólicos abstinentes, particularmente en
sujetos con mayor necesidad de alcohol en el momento de la exploración por resonancia
magnética funcional (IRMR) 113. Por el contrario, el ACC fue hiperactivo durante los errores de
inhibición 113, posiblemente porque los alcohólicos abstinentes ejercieron una mayor atención
en el monitoreo de la señal de parada que en los controles, una función que está asociada con
el ACC. El aumento de la actividad en otras regiones del PFC también se informó en fumadores
de cigarrillos después de una abstinencia de 24 horas, pero (en contraste con la expectativa de
un aumento de la activación regional) la precisión se redujo en 114 (Información complementaria
S4 (tabla)).

La gran variabilidad en los resultados de estos estudios es posiblemente causada por las
diferencias en los análisis, el tipo de comparación y las diferencias de rendimiento entre los
grupos, además de otras variables. Sin embargo, surge un patrón en el que el dACC es hipoactivo
durante estas tareas de control inhibitorio, y esta hipoactividad se asocia principalmente con un
desempeño deficiente, particularmente con duraciones de abstinencia más cortas.
Intervenciones cognitivo-conductuales dirigidas pueden aliviar esta disfunción. Por ejemplo, la
información informativa (como proporcionar una advertencia de un ensayo inminente de no ir)
mejoró el control inhibitorio en una tarea de ir / no ir, y esto se correlacionó con una mayor
activación de ACC en individuos adictos a la metanfetamina 115. Tales intervenciones cognitivas
/ conductuales podrían usarse como ejercicios de rehabilitación neuronal y combinarse con la
administración simultánea de medicamentos, como se explica a continuación.

Tareas de Stroop
El control inhibitorio también puede evaluarse mediante la palabra de color tarea Stroop 116. Un
rendimiento más lento y más errores durante las pruebas incongruentes en esta tarea son un
sello distintivo de la disfunción de PFC. La investigación en neuroimagen ha demostrado que el
dACC y el DLPFC están involucrados en esta tarea 117 - 119, con roles distintos para estas regiones
en la detección de conflictos (dACC) y la resolución (DLPFC) 120.

Los estudios que utilizan la tarea de color-palabra Stroop en individuos adictos reportan
resultados que en su mayoría reflejan los reportados anteriormente. Por ejemplo, los
abusadores de cocaína tenían un FCB más bajo en el dACC izquierdo y el DLPFC derecho durante
los ensayos incongruentes en comparación con los ensayos congruentes, mientras que el ACC
derecho mostró el patrón opuesto; además, la activación derecha de ACC se correlacionó
negativamente con el consumo de cocaína 121 (Información complementaria S6 (tabla)). En los
hombres que consumían marihuana, se notificó una FBC más baja durante esta tarea en varias
regiones de CPF, incluido el ACC perigenual, el PFC ventromedial y el DLPFC 122. Los sujetos
dependientes de la metanfetamina también mostraron hipoactivaciones en la red de control
inhibitorio, incluyendo dACC y DLPFC mientras realizaban esta tarea 123. Consistente con el
impacto de la abstinencia en la tarea de ir / no ir reportada por encima de 114, los fumadores de
cigarrillos que se probaron después de una abstinencia de 12 horas redujeron los tiempos de
reacción, aumentaron el dACC y redujeron las respuestas de la DLPFC a los ensayos
incongruentes en el color. word Stroop task 124 (Información complementaria S4 (tabla)). Es
importante destacar que un estudio de resonancia magnética nuclear demostró que la
activación del PFC ventromedial (Brodmann áreas 10 y 32) durante una tarea de Stroop de color-
palabra realizada 8 semanas antes del inicio del tratamiento predijo el resultado del tratamiento
en individuos adictos a la cocaína 125.

En la variante emocional de esta tarea, las palabras de color se sustituyen por palabras o
imágenes emocionales que se relacionan con el área de preocupación de un individuo en
particular, como las palabras relacionadas con el alcohol para personas adictas al alcohol.
Aunque tanto las pruebas Stroop clásicas como las emocionales implican la necesidad de
suprimir las respuestas a la información de estímulo que distrae mientras se mantiene
selectivamente la atención sobre la propiedad del estímulo que se necesita para completar la
tarea, solo la tarea de Stroop emocional utiliza la relevancia emocional como distractor. Tales
diseños de Stroop emocionales pueden potencialmente demarcar aún más la actividad de CPF
alterada en la adicción: ¿es generalizable a cualquier tipo de conflicto u ocurre específicamente
durante conflictos en un contexto relacionado con las drogas?

Un estudio de resonancia magnética funcional en usuarios de estimulantes mostró un sesgo de

atención a las palabras relacionadas con las drogas: los individuos adictos, pero no los controles,
mostraron más sesgos de atención a las palabras relacionadas con las drogas (medida como la
latencia de respuesta media de los colores correctamente identificados de las palabras
relacionadas con las drogas menos la mediana La latencia de respuesta de los colores
correctamente identificados de palabras neutras coincidentes), que se correlacionó con las
respuestas mejoradas de PFC ventral izquierdo. Dichas respuestas no se observaron para la tarea
de color-palabra Stroop 126. De manera similar, las imágenes relacionadas con las drogas
amplificaron las respuestas de dACC a la información relevante para la tarea en fumadores de
cigarrillos 127. Estos hallazgos sugieren que, en la adicción, se necesitan más recursos de arriba
hacia abajo para centrarse en las tareas cognitivas cuando las señales relacionadas con las
drogas están presentes como distractores (por lo tanto, desvían la atención) durante la tarea.
Conflicto con estos y otros resultados 128 son estudios en usuarios actuales de cocaína, en los
cuales las palabras relacionadas con las drogas no se asociaron con un rendimiento más lento o
con más errores 83, 129. Esta disparidad podría estar relacionada con el diseño de la tarea o el
estado de búsqueda de tratamiento de los participantes del estudio; predecimos que el mayor
conflicto entre las palabras relacionadas con las drogas y las palabras neutrales caracteriza a las
personas que intentan abstenerse de consumir drogas. La evidencia de tal efecto en los
fumadores de cigarrillos se publicó recientemente 130.

Efectos de la administración de drogas durante las tareas de control inhibitorio.

Las deficiencias en la regulación emocional y el control inhibitorio en individuos adictos y el
aumento de la actividad de PFC mediante la administración directa de medicamentos (ver más
arriba y la información complementaria S2 (tabla)) en conjunto podrían apoyar la hipótesis de
automedicación 131, 132. De acuerdo con esta hipótesis, la autoadministración de medicamentos,
y los aumentos asociados en la actividad de PFC, mejoran los déficits emocionales y cognitivos
que están presentes en las personas adictas a los medicamentos. Tal efecto de automedicación
ha sido reconocido previamente por la comunidad de tratamiento, como lo demuestra el uso de
la metadona (un opioide sintético) como una terapia estándar de sustitución con agonistas para
la dependencia de la heroína. En un estudio de resonancia magnética nuclear, observar señales
relacionadas con la heroína se asoció con menos antojo durante una dosis posterior a la de una
sesión de metadona previa a la dosis en individuos adictos a la heroína, con disminuciones
concomitantes en las respuestas relacionadas en el OFC 133 bilateral (Información
complementaria S4 (tabla)). El apoyo empírico está comenzando a acumularse por un efecto
similar en individuos adictos a la cocaína. Por ejemplo, la cocaína intravenosa (que aumenta los
niveles de dopamina extracelular) en los usuarios de cocaína mejoró el control inhibitorio en
una tarea de ir / no ir, y esto se asoció con la normalización de la actividad de ACC y la activación
mejorada del DLPFC derecho durante la tarea 134. La MPH intravenosa (que también aumenta
los niveles de dopamina extracelular) mejoró de manera similar el rendimiento en la prueba
SSRT en los consumidores de cocaína, y esto se correlacionó positivamente con la activación
relacionada con la inhibición de la corteza frontal media izquierda y se correlacionó
negativamente con la actividad en el CPF ventromedial; después de la MPH, la actividad en
ambas regiones mostró una tendencia a la normalización 135. Un estudio de PET mostró que la
MPH oral atenuaba el metabolismo reducido en las regiones del cerebro límbico, incluyendo la
OFC lateral y la DLPFC, que seguían la exposición a señales relacionadas con la cocaína en
individuos con adicción a la cocaína 136. También disminuyó los errores de comisión, una medida
común de impulsividad, durante una tarea de Stroop emocional relevante para las drogas, tanto
en individuos adictos a la cocaína y en controles, como en los individuos adictos, esta
disminución se asoció con la normalización de la activación en el CAC rostroventral (extensión
al mOFC) y dACC; La activación relacionada con la tarea de dACC antes de la administración de
MPH se correlacionó con el uso más corto de alcohol de por vida 137 ( FIG. 4). Si bien queda por
estudiar si los efectos noradrenérgicos de la MPH contribuyen a sus efectos de "normalización"
en los consumidores de cocaína, estos resultados sugieren que los efectos del MPH que
aumentan la dopamina podrían usarse para facilitar cambios en el comportamiento de los
individuos adictos (por ejemplo, mejorar el autocontrol), particularmente si el tratamiento de
MPH se combina con intervenciones cognitivas específicas.

Figura 4

El efecto del metilfenidato oral sobre la actividad de la corteza cingulada anterior y la función
en la adicción a la cocaína

El metilfenidato mejora las respuestas funcionales de la resonancia magnética y reduce los

errores de comisión en una tarea cognitiva destacada (reactividad de la señal remunerada) en
individuos con adicción a la cocaína. un | Un mapa axial de las regiones corticales que mostró
mejores respuestas al metilfenidato (MPH) en comparación con un placebo en individuos adictos
a la cocaína. Estas regiones son la corteza cingulada anterior dorsal (dACC; áreas 24 y 32 de
Brodmann) y el ACC rostroventromedial (rvACC) que se extiende a la corteza orbitofrontal medial
(mOFC; áreas 10 y 32 de Brodmann). Los niveles de significación (puntajes T) de las activaciones
están codificados por colores (se muestran en la escala de colores). b | Correlación entre la señal
BOLD (presentada como% de cambio de señal con respecto al placebo) en el rvACC que se
 extiende al mOFC (x = –9, y = 42, z = –6; Brodmann áreas 10 y 32) durante el procesamiento de
palabras relacionadas con el fármaco y la precisión en la tarea de la resonancia magnética
funcional (ambas son puntuaciones delta: MPH menos placebo). Los sujetos son 13 individuos
con trastornos por consumo de cocaína y 14 controles sanos. La figura se reproduce, con permiso,
de REF. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Todos los derechos reservados.

Cabe señalar que el efecto de los agonistas de la dopamina en la normalización de las respuestas
del comportamiento del cerebro a los desafíos emocionales o de control cognitivo puede
depender de los patrones de uso compulsivo de drogas 126 u otras diferencias individuales, como
el autocontrol de referencia y el uso de drogas de por vida, pero Las posibilidades quedan por
estudiar en muestras de mayor tamaño. Además, las sondas no dopaminérgicas (por ejemplo,
agonistas colinérgicos o receptores de AMPA) pueden ofrecer objetivos farmacológicos
adicionales para el tratamiento 138 de la adicción a la cocaína.

En resumen, los resultados de los estudios sobre el control inhibitorio en la adicción a las drogas
sugieren que existe una hipoactividad dACC y un control inhibitorio deficiente en los individuos
adictos a las drogas. La actividad de PFC mejorada se ha informado después de la abstinencia a
corto plazo, después de la exposición a señales relacionadas con el fármaco y al propio fármaco
(o agentes farmacológicos similares). Sin embargo, aunque la exposición a drogas también se
asocia con un mejor desempeño en estas tareas cognitivas, la abstinencia a corto plazo y la
exposición a señales relacionadas con las drogas tienen el resultado opuesto en el desempeño
de tareas. Visto en el contexto del modelo propuesto (FIG. 3), aunque las drogas de abuso
ofrecen un alivio temporal, la automedicación crónica con estas drogas tiene consecuencias a
largo plazo (mecanismos reducidos de control inhibitorio y trastornos emocionales asociados)
que no pueden aliviarse con la abstinencia a corto plazo y que son propensos a ser reavivados
tras la exposición a señales relacionadas con las drogas. La normalización de estas funciones,
utilizando intervenciones farmacológicas y cognitivo-conductuales de base empírica y dirigidas,
en combinación con los refuerzos relevantes, debe convertirse en un objetivo en el tratamiento
de la adicción.

La conciencia de la enfermedad en la adicción

La capacidad de comprensión de nuestro mundo interno (que abarca la interocepción pero que
se extiende a una autoconciencia emocional, motivacional y cognitiva de orden superior)
depende en parte del CPF. Dados los impedimentos en la función de CPF en personas con
adicción revisada anteriormente, es posible que un conocimiento restringido de la magnitud del
deterioro conductual o de la necesidad de tratamiento pueda ser la base de lo que
tradicionalmente se ha atribuido a la "negación" en la adicción a las drogas, es decir, la
suposición de que el paciente adicto es capaz de comprender completamente sus déficits, pero
decide ignorarlos puede ser errónea. De hecho, los estudios han sugerido recientemente que
las personas adictas no son plenamente conscientes de la gravedad de su enfermedad (es decir,
su comportamiento de búsqueda y consumo de drogas y sus consecuencias) y esto puede estar
asociado con déficits en la red de control139.

Varios estudios han proporcionado evidencia de una disociación entre la autopercepción y el

comportamiento real en la adicción. Por ejemplo, en controles saludables, la velocidad y la
precisión de las respuestas para una condición monetaria alta en comparación con una señal
neutral en una tarea de atención sostenida por elección forzada y remunerada monetariamente
se correlacionó con el compromiso autoinformado en la tarea; por el contrario, los informes de
los sujetos de la cocaína sobre el compromiso de la tarea se desconectaron de su desempeño
real de la tarea, lo que indica discordancia entre la motivación autoinformada y el
comportamiento orientado hacia los objetivos 70 . Uso de una tarea desarrollada recientemente
en la que los participantes seleccionaron sus imágenes preferidas de cuatro tipos de imágenes
y luego informaron lo que pensaron que era su tipo de imagen más seleccionada 91, la
discordancia entre el autoinforme y la elección real, lo que indica una percepción deficiente del
propio comportamiento de elección, fue más grave en los consumidores actuales de cocaína,
aunque también fue perceptible en los usuarios abstinentes, en los cuales se correlacionó con
la frecuencia del consumo reciente de cocaína 92 .

Un mecanismo subyacente de esta disociación puede ser un desacoplamiento de las respuestas

de comportamiento y autonómicas durante el aprendizaje de inversión, como se ha demostrado
que ocurre después de la lesión por OFC en monos 140. Existe cierta evidencia de disociaciones
neural-conductuales similares también en los humanos. En un estudio de potencial relacionado
con un evento que utiliza la tarea informada arriba.70 Los sujetos de control mostraron
respuestas electrocorticales alteradas y tiempos de reacción en la condición de alto dinero en
comparación con la condición de señal neutral, y estas dos medidas de atención motivada se
interrelacionaron. Este patrón no se observó en el grupo adicto a la cocaína, en el que la
capacidad de responder con precisión al dinero (es decir, cuanto mayor es la flexibilidad
conductual de este reforzador), se correlacionó negativamente con la frecuencia del consumo
reciente de cocaína 141. Otro estudio mostró que, en una tarea de juego, las elecciones de los
sujetos de control se guiaban por errores reales y ficticios, mientras que los fumadores de
cigarrillos solo se guiaban por los errores reales que habían cometido, aunque los errores
ficticios indujeron respuestas neuronales robustas 142, nuevamente señalando disociaciones
neural-conductuales en la adicción. En el modelo propuesto (Figura 3), este mecanismo está
representado por una entrada disminuida de las regiones de control cognitivo de orden superior
a las regiones que están asociadas con el procesamiento emocional y las respuestas
condicionadas.

Es importante destacar que, en los seres humanos, esta disociación neural-conductual se puede
validar comparando los autoinformes de los pacientes con los de los informantes 137, como los
miembros de la familia o los proveedores de tratamiento, o con medidas objetivas de
rendimiento en las pruebas neuropsicológicas 143. Es importante recordar que las medidas de
autoinforme brindan una visión importante de tales disociaciones, pero dadas las limitaciones
de los autoinformes, el desarrollo de medidas más objetivas de conocimiento y conciencia es
crucial tanto para la investigación como para fines clínicos. Dos medidas prometedoras son la
concientización de errores y afectan la correspondencia Se encontró que la concientización de
errores en una tarea de ir / no ir se redujo en los jóvenes consumidores de marihuana y esto se
asoció con reducciones en el DLPFC bilateral y el CAC correcto, y con un mayor uso actual de
drogas 144. En sujetos dependientes de la metanofetamina, el PFC ventrolateral bilateral fue
hipoactivo durante el emparejamiento del afecto y esto se asoció con más alexitimia
autoinformada 145. Como un mejor conocimiento de la gravedad del uso de drogas predijo la
abstinencia real hasta 1 año después del tratamiento en alcohólicos 146, esta línea de
investigación en ciernes podría mejorar enormemente nuestra comprensión de la recaída en la
adicción a las drogas, mejorando potencialmente los enfoques de intervención actualmente
disponibles, por ejemplo, mediante dirigidos a individuos adictos que han reducido la
autoconciencia para intervenciones a medida.
 Estudio de limitaciones y direcciones futuras.
La principal limitación de esta Revisión es nuestro enfoque selectivo en el PFC a costa de excluir
todas las demás regiones cerebrales corticales y estructuras subcorticales. La arquitectura de
apoyo a la función ejecutiva de orden superior y el control de arriba hacia abajo es compleja y
se cree que implica varias redes funcionales que incluyen, además de la PFC, otras regiones
como la corteza parietal superior, insula, el tálamo y el cerebelo 147. En consecuencia, y también
dadas las limitaciones inherentes de los estudios transversales de neuroimagen humana, debe
evitarse la atribución de causalidad, es decir, el PFC puede no conducir directamente a los
déficits descritos en esta revisión. Los futuros metaanálisis en los que se explora la interrupción
de estas redes funcionales en la adicción deben estar imbuidos de los resultados de estudios
mecanizados en animales de laboratorio.

Un problema notable con muchos de los estudios revisados se refiere a su uso de los análisis de
ROI funcionales que a veces carecen de las correcciones estadísticas más estrictas de los análisis
de todo el cerebro. Por ejemplo, para superar los problemas de baja potencia, los resultados
informados a veces se restringen a análisis post-hoc en regiones que mostraron resultados
significativos en todas las materias para todas las condiciones de la tarea; No se realizan de
manera consistente los análisis de los efectos principales (por ejemplo, grupo o tipo de estímulo)
o de interacción, o de las correlaciones con el desempeño de la tarea o los puntos finales clínicos,
de forma integral. Por lo tanto, tales resultados de ROI podrían representar un error de Tipo I,
pero también podrían pasar por alto los sustratos neuronales clave que están involucrados en
el fenómeno bajo investigación, por ejemplo, el deseo o el control del deseo. ROI anatómicas
definidas a priori 148, 149, lo que también podría ayudar a estandarizar la nomenclatura de las ROI
entre los estudios. Otros problemas comunes se relacionan con la presentación incompleta de
los datos reales (como no proporcionar la media y la varianza, o no proporcionar diagramas de
dispersión cuando se reportan correlaciones), lo que puede oscurecer la dirección de un efecto
(activación versus desactivación), lo que potencialmente aumenta la variabilidad en Resultados
publicados (por ejemplo, una hiperactivación podría referirse a activaciones más altas o
desactivaciones más bajas desde la línea de base). En resumen, este campo se beneficiaría de la
estandarización, de los procedimientos relacionados con imágenes, tareas, análisis y
caracterización de sujetos, que facilitaría la interrelación de los hallazgos. La estandarización
también es crucial para permitir la integración de conjuntos de datos de diversos laboratorios;
dicha combinación de datos será particularmente importante para los estudios genéticos que
tienen como objetivo comprender la interacción entre los genes, el desarrollo cerebral, la
función cerebral y los efectos de los medicamentos en estos procesos. Por ejemplo, la creación
de grandes conjuntos de datos de imágenes será importante para comprender cómo los genes
asociados con la vulnerabilidad a la adicción afectan al cerebro humano después de exposiciones
agudas y repetidas a drogas. Además, la capacidad de integrar grandes conjuntos de datos de
imágenes, como se ha hecho recientemente para las imágenes de resonancia magnética de la
conectividad funcional en reposo la creación de grandes conjuntos de datos de imágenes será
importante para comprender cómo los genes asociados con la vulnerabilidad a la adicción
afectan al cerebro humano después de exposiciones agudas y repetidas a medicamentos.
Además, la capacidad de integrar grandes conjuntos de datos de imágenes, como se ha hecho
recientemente para las imágenes de resonancia magnética de la conectividad funcional en
reposo150 - permitirá una mejor comprensión de la neurobiología de la adicción que en el futuro
puede servir como biomarcador para guiar el tratamiento.
Aunque hay algunas excepciones (que implican el PFC correcto, particularmente el ACC y el
DLPFC, en los procesos inhibitorios compensatorios), los datos revisados aquí no muestran un
patrón claro que indique la lateralización de los cambios cerebrales en individuos adictos. Sin
embargo, la lateralización no fue el foco de investigación en ninguno de los estudios revisados.
Dado que existe evidencia de una lateralidad interrumpida durante el uso de los dedos en los
consumidores de cocaína 151, se necesitan estudios que investiguen específicamente la
lateralización de PFC en iRISA en adicción. Además, existen claras diferencias de género en las
respuestas a las drogas y en la transición a la adicción, y los estudios de imágenes están
aumentando nuestra comprensión de las características sexualmente dimorfas del cerebro
humano. Sin embargo, hasta el momento, pocos estudios bien controlados se han centrado en
las diferencias de sexo en el papel de la CPF en la adicción; en cambio, muchos estudios utilizan
sujetos femeninos o masculinos (en su mayoría varones). También se necesitan estudios para
explorar los efectos potencialmente moduladores de otras características individuales; de
particular interés son el impacto de los trastornos comórbidos (por ejemplo, la depresión puede
exacerbar los déficits en individuos adictos152) y la frecuencia del uso de drogas y la duración de
la abstinencia (por ejemplo, la cocaína puede reducir o enmascarar las deficiencias cognitivas 153
o emocionales 154 subyacentes de la cocaína en individuos adictos. Los estudios longitudinales
permitirían el examen de estos temas, que son de particular importancia para quienes se
abstienen de consumir drogas con la esperanza de que el funcionamiento del PFC se recupere.
Además, la comparación entre los diferentes tipos de sustancias de abuso permitiría la
diferenciación entre los factores que son específicos de ciertas drogas y los factores que podrían
ser comunes en las poblaciones de adicciones. En lugar de tratar la heterogeneidad de los
cambios neuronales y de comportamiento en la adicción como ruido, los estudios podrían
explorarlo con el objetivo de responder preguntas clave: ¿es la disfunción de PFC en iRISA más
prominente en ciertos individuos adictos que en otros? ¿La automedicación impulsa el consumo
de drogas en algunas personas más que en otras? ¿De qué manera el uso de drogas
concomitantes, que es más la regla que la excepción (por ejemplo, la mayoría de los alcohólicos
son adictos a la nicotina), afectan la neurobiología en la adicción? ¿Cuál es la implicación de esta
variabilidad en el resultado del tratamiento y la recuperación? Más importante aún, ¿cómo
podemos usar estos resultados de laboratorio en el funcionamiento de PFC en adicción para
informar el diseño de intervenciones de tratamiento efectivas?

Resumen y conclusiones
En general, los estudios de neuroimagen han revelado un patrón emergente de disfunción
generalizada de CPF en individuos adictos a las drogas que se asocia con resultados más
negativos: más consumo de drogas, peor desempeño en las tareas relacionadas con CPF y mayor
probabilidad de recaída. En individuos adictos a las drogas, la activación generalizada de CPF al
tomar cocaína u otras drogas y al presentar señales relacionadas con las drogas se reemplaza
por la hipoactividad generalizada de CPF durante la exposición a desafíos cognitivos y
emocionales de orden superior y / o durante la abstinencia prolongada cuando no se estimula.
Los roles de CPF que son más pertinentes para la adicción incluyen el autocontrol (es decir, la
regulación emocional y el control inhibitorio) para terminar acciones que no son ventajosas para
el individuo, la atribución de prominencia y el mantenimiento de la excitación motivacional que
es necesario para involucrarse en conductas orientadas a los objetivos y la autoconciencia.
Aunque la actividad entre las regiones de CPF es altamente integrada y flexible, por lo que
cualquier región está involucrada en múltiples funciones, el CPF dorsal (incluido el dACC, el
DLPFC y el giro frontal inferior) se ha implicado predominantemente en el control de arriba hacia
abajo y las funciones metacognitivas. , el CPF ventromedial (incluido el ACC subgenual y el mOFC)
en la regulación de las emociones (incluido el condicionamiento y la asignación de atención de
incentivo a las drogas y los estímulos relacionados con la droga), y el CPF ventrolateral y la OFC
lateral en las tendencias de respuesta automática e impulsividad (TABLA 1 ). La disfunción de
estas regiones CPF puede contribuir al desarrollo del deseo, el uso compulsivo y la "negación"
de la enfermedad y la necesidad de tratamiento, síntomas característicos de la adicción a las
drogas. Esta disfunción de CPF puede en algunos casos preceder al uso de drogas y conferir
vulnerabilidad para desarrollar trastornos por uso de sustancias (RECUADRO 3).
Independientemente de la dirección de la causalidad, los resultados de los estudios de
neuroimagen que se revisan aquí sugieren la posibilidad de que biomarcadores específicos
puedan ser seleccionados para fines de intervención. Por ejemplo, tal vez estas anomalías de
CPF podrían usarse para identificar a los niños y adolescentes que se beneficiarían más de los
esfuerzos intensivos de prevención del abuso de drogas, y tal vez los medicamentos pueden
mejorar estos déficits y ayudar a las personas adictas a participar en un tratamiento de
rehabilitación.

Cuadro 3

Vulnerabilidad y predisposición al uso de drogas.

Los estudios sobre cómo las vulnerabilidades premórbidas, como la exposición prenatal a
medicamentos, los antecedentes familiares o los polimorfismos genéticos seleccionados y sus
interacciones, afectan la función de la corteza prefrontal (CPF) son cruciales para el diseño de
futuras intervenciones y posiblemente los esfuerzos de prevención; estos estudios resaltan la
importancia de identificar biomarcadores claros de vulnerabilidad al uso de drogas y la adicción.
Por ejemplo, la reducción del flujo sanguíneo cerebral global absoluto (CBF) (–10%) y la mejora
del CBF relativo en el CPF dorsolateral (DLPFC) (9%) y la corteza cingulada anterior (ACC) (12%)
se informó en adolescentes con exposición prenatal a la cocaína 201. También se informó un PFC
hiperactivo en usuarios jóvenes de MDMA 202, marihuana 203 o alcohol 204 durante la tarea Ir /
No ir, en la que se realizaron normalmente (Información complementaria S6 (tabla)). De manera
similar, en comparación con los niños control que tenían padres alcohólicos pero eran
resistentes, los niños que tenían padres alcohólicos y eran vulnerables al consumo de alcohol
(clasificado según el nivel de consumo de alcohol durante el transcurso de la adolescencia)
tenían un PFC dorsomedial derecho hiperactivo, mientras que la corteza orbitofrontal bilateral
(OFC) era hipoactiva, a pesar de la falta de diferencias de comportamiento cuando se leen
palabras emocionales en silencio. En toda la muestra, dicha hiperactividad de PFC dorsomedial
se asoció con síntomas más externos y con agresión 205 (Información complementaria S5 (tabla)).
Por lo tanto, dichos cambios en la actividad de PFC pueden ser compensatorios en el corto plazo
(como lo demuestra el desempeño de tareas iguales), pero en el largo plazo pueden promover
el abuso de sustancias y la adicción en estos individuos, aunque esto aún no se ha determinado.

El mecanismo que subyace a dicha vulnerabilidad, o que confiere protección contra el desarrollo
de una adicción, puede implicar una neurotransmisión dopaminérgica alterada. Por ejemplo, la
disponibilidad del receptor D2 de la dopamina estriatal y el metabolismo regional de la PFC
fueron mayores en los miembros jóvenes y no afectados de familias alcohólicas que en los
sujetos sin tal historial familiar, que es lo contrario a los resultados comúnmente informados en
individuos adictos (RECUADRO 2; ver Información complementaria S7 (tabla)) 206. Los individuos
con antecedentes familiares de abuso de alcohol informaron una emocionalidad positiva más
baja, y esto se asoció con una menor disponibilidad del receptor D2 de la dopamina del estriado
y un menor metabolismo de la OFC. Por lo tanto, es posible que la mayor disponibilidad del
receptor D2 de dopamina y la actividad metabólica mejorada en PFC en individuos con
antecedentes familiares de abuso de alcohol aumenten el nivel de emocionalidad positiva,
aunque esto no obstante se mantuvo por debajo del nivel en controles sanos, a niveles que
pueden tener protegió a estos individuos contra el desarrollo de la adicción. También es posible
que se necesiten condiciones óptimas para el mantenimiento de dicha protección, y que las
condiciones subóptimas (por ejemplo, el estrés crónico) puedan exponer a estos mismos
individuos a la adicción más adelante en la vida, pero esto aún no se ha determinado en estudios
longitudinales.207, también puede ser importante para conferir vulnerabilidad a la adicción.

Las contribuciones genéticas a la vulnerabilidad a la adicción también son importantes. Por

ejemplo, los usuarios habituales de marihuana con alelos de riesgo de genes que codifican el
receptor de cannabinoides 1 (CB1) o el ácido graso amino hidrolasa 1 (FAAH; la enzima que
metaboliza los cannabinoides endógenos) tuvieron una mayor reactividad relacionada con el
fármaco en las áreas de PFC límbico 208. Es importante destacar que tales interacciones entre
genes y entornos pueden usarse para predecir futuros comportamientos desventajosos. Por
ejemplo, los aumentos de 1 año en la masa corporal de las adolescentes sanas podrían
predecirse mediante la activación de la OFC lateral inducida por señales relacionadas con los
alimentos, pero solo en portadoras del alelo de riesgo dopaminérgico receptor de dopamina D4
(DRD4) alelo de 7 repeticiones o el alelo DRD2 TaqIA A1 209. Estudios recientes también
sugieren que las interacciones entre ciertos polimorfismos y la exposición familiar a los
medicamentos, incluida la prenatal, pueden influir en el desarrollo de la OFC 210, 211. Por ejemplo,
un estudio reciente mostró que el volumen de la materia gris de la OFC (mOFC) medial fue
modulado por el genotipo de la monoamina oxidasa A, de modo que la variante de baja actividad
de este gen hizo que la materia gris del mOFC disminuyera en individuos adictos a la cocaína 212,
y esto se correlacionó con el uso de cocaína de por vida más larga.

Box 1

Cambios relacionados con la adicción en la conectividad y la estructura de PFC

La corteza prefrontal (PFC) está densamente interconectada con otras regiones y redes
cerebrales corticales y subcorticales, incluida la "red de modo predeterminado" (DMN) y las
"redes de atención dorsal", que están implicadas en los procesos de control ejecutivo, como la
atención y la inhibición 43, 155, 156. Aunque la pregunta de cómo estas redes, y otras regiones
cerebrales interconectadas, impactan en la adicción a las drogas apenas ha comenzado a ser
explorada, los estudios de conectividad funcional en estado de reposo ya han demostrado ser
prometedores para revelar patrones que predicen la gravedad de la enfermedad y los resultados
del tratamiento. Por ejemplo, en los fumadores de cigarrillos, la corteza cingulada anterior
dorsal (dACC), la conectividad estriatal se correlaciona inversamente con la gravedad de la
adicción a la nicotina; el uso de un parche de nicotina mejoró significativamente la fuerza de
coherencia de varias rutas de conectividad ACC, incluidas las de las estructuras de la línea media
frontal 157. Además, en los fumadores abstinentes, la mejoría de los síntomas de abstinencia
después de la terapia de reemplazo de nicotina se asoció con una mayor correlación inversa
entre la red de control ejecutivo y la DMN, con la conectividad funcional alterada dentro de la
DMN y con la conectividad funcional alterada entre la red de control ejecutivo y las regiones
Implicado en la recompensa 158. Estudios más recientes sobre la adicción a la nicotina adaptaron
un importante enfoque de imágenes múltiples en el que se explora la conectividad con respecto
a la integridad de la materia gris y la reactividad de la señal 159, 160.

La conectividad funcional específica de la red también se reduce en otras adicciones. En

individuos adictos a la cocaína, el ACC rostroventral (parte de la DMN) tuvo una conectividad
más baja con el cerebro medio, donde se localizan las neuronas de dopamina 161, y se han
informado resultados similares en otros estudios 162. También se han informado reducciones en
la conectividad funcional en la adicción a la heroína 163, en la cual la conectividad se moduló
mediante señales 164 relacionadas con las drogas y se asoció con una mayor duración del uso
de heroína 165. Se necesitan más estudios para determinar si la conectividad en estado de
reposo predice el desempeño de la tarea y cómo las drogas de abuso o los medicamentos
potenciales cambian estas medidas; por ejemplo, ¿la administración de drogas aumenta tanto
la conectividad del cerebro en reposo como las activaciones inducidas por la tarea o podría ¿Se
puede asociar el estado de referencia con activaciones reducidas inducidas por tareas? Estas
preguntas son importantes porque las respuestas ayudarán a determinar los puntos finales
clínicos adaptados individualmente; por ejemplo, la dosis de la medicación podría reducirse
según la propia conectividad funcional de estado de reposo de línea de base de un individuo.

Los estudios de imágenes estructurales han demostrado una reducción en la densidad o el

grosor de la sustancia gris PFC en las poblaciones de adicciones (hasta un 20% de pérdida). Por
ejemplo, los decrementos de PFC de materia gris, específicamente en el PFC dorsolateral
(DLPFC), se han documentado en individuos que son adictos al alcohol. Estos decrementos se
asocian con alcohol vida útil más larga usar 166, 167 y peor función ejecutiva 167, y persisten desde
6-9 meses hasta 6 años o más de abstinencia 168 - 170. A pesar de algunos resultados
contradictorios 171, la mayoría de los estudios en individuos que son adictos a la cocaína 172 -
174
, metanfetamina 175 , heroína 176 (incluso cuando están en terapia de reemplazo con metadona
177 178
, ) y la nicotina 159, 160, 179, 180 reportan reducciones similares de la sustancia gris PFC, que
son más evidentes en la DLPFC, el ACC y la corteza orbitofrontal (OFC), que se asocian con una
duración más prolongada o Mayor severidad del uso de drogas. La persistencia de estos cambios
estructurales más allá del final del uso de drogas y hacia la abstinencia a largo plazo sugiere una
influencia de factores estables o premórbidos que podrían predisponer a los individuos al uso
de drogas y la adicción durante el desarrollo (RECUADRO 3). Sin embargo, tales anormalidades
estructurales no se ven en los usuarios adolescentes de alcohol 181 o marihuana 182, lo que
sugiere que estos decrementos de PFC también podrían ser una consecuencia dependiente de
la dosis del consumo de drogas. Ya sea que predisponga a la adicción o sea una consecuencia de
la adicción, tal volumen de materia gris PFC inferior, particularmente en la OFC medial, se asocia
con una toma de decisiones desventajosa 183 que podría tener consecuencias catastróficas en la
vida de las personas adictas.

Material suplementario
• Suplemento 1  Suplemento 2
• Suplemento 3  Suplemento 4
• Suplemento 5  Suplemento 6
• Suplemento 7  Suplemento 8
 Agradecimientos
Este estudio fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional de Abuso de Drogas de EE.
UU. (R01DA023579 a RZG), el programa Intramural NIAAA y el Departamento de Energía, Oficina
de Investigación Biológica y Ambiental (para apoyo de infraestructura). Agradecemos la
contribución de AB Konova al diseño de la figura 2. Estamos en deuda con nuestros revisores
cuyos comentarios fueron muy apreciados y orientaron nuestra revisión del manuscrito original.

Glosario
( 18 F-PET). Tomografía por emisión de positrones (PET) con un
18
Fluorodesoxiglucosa radioligando para captar la captación regional de glucosa, una
PET medida de la actividad metabólica que también se puede usar para
evaluar la función cerebral global.

(MPH). Un estimulante leve (aprobado para el tratamiento del

trastorno por déficit de atención con hiperactividad) con efectos
Metilfenidato farmacológicos similares a los de la cocaína (bloquea el
transportador de dopamina) pero con menor potencial de abuso
debido a las tasas más lentas de eliminación de la sinapsis.

Administración no Administración de un determinado medicamento que no depende

contingente del comportamiento del sujeto

La autoadministración de un determinado medicamento en una

relación entre la administración del medicamento y el
Autoadministración de
comportamiento que fija un experimentador (por ejemplo, después
tasa fija.
de la emisión de un cierto número de respuestas o después de un
cierto tiempo después de la respuesta anterior).

(También conocido como etiquetado de espín arterial). Una técnica

de RM que es capaz de medir el flujo sanguíneo cerebral in
Etiquetado de espín vivo . Proporciona mapas de perfusión cerebral sin requerir la
arterial administración de un agente de contraste o el uso de radiación
ionizante, ya que utiliza agua de sangre endógena marcada
magnéticamente como un marcador de difusión libre.

Una señal que se presenta por debajo del nivel de procesamiento

consciente (es decir, fuera del conocimiento consciente). Esto
Señal enmascarada generalmente se logra con una duración muy corta de la
presentación de la señal seguida por la presentación de otra señal
que se percibe conscientemente (mayor duración).

Un antagonista del receptor de NMDA utilizado principalmente

para la inducción y el mantenimiento de la anestesia
Ketamina
general. Además, puede inducir analgesia, presión arterial elevada
y alucinaciones, y se ha utilizado como una droga recreativa.
 Un radioligando receptor de tomografía por emisión de positrones
[ 11 C] carfentanilo (PET) que compite con opiáceos endógenos por la unión al receptor
de opiáceos mu.

Una prueba neuropsicológica en la que las imágenes de caras se

Afectar el combinan en función de sus expresiones faciales emocionales. Esta
emparejamiento tarea se puede utilizar para evaluar las deficiencias en el
procesamiento emocional (o social).

Una tarea neuropsicológica que se usa comúnmente para evaluar

el control inhibitorio. Los sujetos deben presionar un botón cuando
Tarea de ir / no ir
aparece un tipo de estímulo y retener una respuesta cuando
aparece otro tipo de estímulo.

(SSRT). Una prueba neuropsicológica que mide la capacidad de

Detener la señal de detener una respuesta que ya se ha iniciado. Se utiliza clínicamente
tiempo de reacción tarea como índice de control inhibitorio. Un SSRT más lento está asociado
con la interrupción de las funciones ejecutivas.

Errores en una tarea de ir / no ir: un sujeto tuvo que ir pero no lo

hizo (omisión de una respuesta) o tuvo que retener una respuesta
Errores de omisión y
pero presionó un botón en su lugar (comisión de una respuesta
comisión.
innecesaria). El primero es un índice de falta de atención, mientras
que el segundo es un índice de respuesta impulsiva (prematura).

Una tarea neuropsicológica en la que se crea un conflicto entre una

respuesta automática (por ejemplo, lectura) y una respuesta más
lenta (por ejemplo, nombres de color), con ambos compitiendo por
Tarea de Stroop
los mismos recursos de procesamiento. El rendimiento deficiente
en las tareas de Stroop se asocia con disfunción de la corteza
prefrontal.

Un estado de deficiencia en la comprensión, el procesamiento o la

descripción de emociones, incluida la dificultad para identificar y /
Alexitimia
o describir los propios sentimientos y el pensamiento orientado
externamente.

Notas al pie
Declaración de intereses en competencia Los autores declaran no tener intereses financieros
en competencia.

MÁS INFORMACIÓN Página de inicio de Rita Z.

Goldstein: http://www.bnl.gov/medical/Personnel/Rita-Goldstein/default.asp
Página de inicio del Grupo de Neuropsico-Imágenes del Laboratorio Nacional
Brookhaven: http://www.bnl.gov/neuropsychology Página de inicio del Instituto Nacional de
Abuso de Drogas: http://www.nida.nih.gov/nidahome.html

Sitio web de CANLab Software de la Universidad de Colorado:

http://wagerlab.colorado.edu/tools

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA Ver artículo en línea: S1 (tabla) | S2 (tabla) | S3 (tabla)

| S4 (tabla) | S5 (tabla) | S6 (tabla) | S7 (tabla) | S8 (figura)

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the expectation that the subjects have when the drug is given, indicating that drug
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on attentional interference and related brain activation depend on an individual’s
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this decrease was associated with normalization of activation in the rostroventral ACC
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suggest that oral MPH may have therapeutic benefits in improving cognitive–
behavioural functions in cocaine-addicted individuals.
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