En terminos simples, la anestesia local designa una perdida de la sensibilidad en una region

limitada del cuerpo. Esto se logra mediante la interrupcion del transito neural aferente a traves de
la inhibición de la generacion o propagacion de impulsos. Tal bloqueo puede traer consigo otros
cambios fisiologicos como paralisis muscular y supresión de reflejos somaticos o viscerales y estos
efectos podrian ser convenientes o inconvenientes, lo que depende de las circunstancias
especificas. No obstante, en la mayor parte de los casos, es la perdida de la sensacion, o por lo
menos el logro de la analgesia circunscrita, el objetivo principal. Aunque se suelen utilizar
anestesicos locales como analgesicos, estos deben proporcionar una perdida completa de todas
las modalidades sensitivas, lo que representa su caracteristica distintiva. El contraste con la
anestesia general debiera ser obvio, pero tal vez vale la pena resaltar que con la anestesia local el
farmaco es aplicado directamente en el organo elegido como objetivo y la circulación periferica
solo sirve para disminuir o terminar su efecto. La anestesia local tambien se puede producir
mediante diversos medios quimicos o fisicos. Sin embargo, en el ejercicio clinico sistematico se
logra con una gama muy reducida de compuestos y el restablecimiento normalmente es
espontaneo, previsible y carente de efectos residuales. El desarrollo de estos compuestos tiene un
rico historial (vease recuadro: Desarrollo historico de la anestesia local), caracterizado por
observaciones fortuitas, inicios tardios y una evolución impulsada mas por inquietudes de
tolerabilidad que por mejorasde la eficacia.

La mayor parte de los anestesicos locales consta de un grupo lipofilo

(p. ej., un anillo aromatico) conectado a un grupo ionizable (p. ej.,

una amina terciaria) por una cadena intermedia a traves de un ester

o una amida (cuadro 26-1). Ademas de las propiedades fisicas generales

de las moleculas, las configuraciones estereoquimicas especificas

se relacionan con diferencias en la potencia de los estereoisomeros

(p. ej., levobupivacaina o ropivacaina). Puesto que los enlaces de

ester son mas propensos a la hidrolisis que los enlaces de amidas, los

esteres suelen tener una duracion de accion mas breve.

Los anestesicos locales son bases debiles y, por lo general, se formulan

para uso clinico como sales con el fin de incrementar su solubilidad

y estabilidad. En el organismo, existen como la base sin carga o como

un cation (vease cap. 1, Ionizacion de acidos y bases debiles). Las

proporciones relativas de estas dos formas estan determinadas por su

pKa y el pH de los liquidos corporales segun la ecuacion de Henderson-

Hasselbalch, la cual puede expresarse de la manera siguiente:

Asi, la pKa puede verse como una manera eficaz de valorar la tendencia

de los compuestos a existir con carga o sin carga, es decir, cuanto

mas baja sea la pKa, tanto mayor sera el porcentaje de las especies sin

carga a un pH determinado. Puesto que la pKa de la mayor parte de

los anestesicos locales es del orden de 7.5 a 9.0, la forma cationica

con carga constituira el mayor porcentaje a un pH fisiologico. Una

excepcion notable es la benzocaina, que tiene una pKa de casi 3.5 y

por consiguiente solo existe como una base no ionizada en condiciones

fisiologicas normales.

El problema de la ionizacion tiene importancia decisiva pues la

forma cationica es la mas activa en el lugar del receptor. Sin embargo,

la situacion es un poco mas compleja, pues el lugar del receptor para

los anestesicos locales es en el vestibulo interno del conducto de sodio

y la forma con carga del anestesico no penetra bien las membranas

biologicas. En consecuencia, la forma sin carga es importante para

la penetracion en las celulas. Tras la penetracion intracitoplasmica,

el equilibrio da por resultado la formacion y la union del cation con

carga en el conducto del sodio y, por consiguiente, la produccion de

un efecto clinico. El farmaco tambien puede llegar al receptor por la

porcion lateral a traves de lo que se ha denominado la via hidrofoba

(fig. 26-1). Una consecuencia clinica es que los anestesicos locales son

menos eficaces cuando se inyectan en tejidos infectados porque el pH

extracelular bajo favorece la forma con carga y se dispone de menos

base neutral para la difusion a traves de la membrana. Por el contrario,

el anadir bicarbonato a un anestesico local (una estrategia que a veces

se utiliza en el ejercicio clinico) aumentara la concentracion eficaz

de la forma no ionizada y, por tanto, acortara el periodo en que se

inicia la accion de un bloqueo regional.

Farmacocinetica

Cuando se utilizan anestesicos locales para la anestesia local, periferica

y neuroaxil central (sus aplicaciones clinicas mas frecuentes)

la absorcion sistemica, distribucion y eliminacion solo sirven para

reducir o terminar su efecto. En consecuencia, la farmacocinetica

caracteristica desempena una participacion menor que en el caso de

la terapeutica sistemica y, a la vez, sigue siendo importante para la

duracion de la accion del anestesico y decisiva para la posible presentacion

de reacciones adversas, en particular, efectos toxicos en el

corazon y en el sistema nervioso central (SNC).

En el cuadro 26-2 se resumen algunas propiedades farmacocineticas

de los anestesicos locales amidicos que se utilizan con masfrecuencia. La farmacocinetica de los
anestesicos locales a base de

ester no se ha estudiado ampliamente debido a su rapida degradacion

en el plasma (semivida de eliminacion <1 min).

A. Absorcion

La absorcion sistemica del anestesico local inyectado en la zona de

administracion esta determinada por varios factores, tales como

dosis, lugar de la inyeccion, union del farmaco a los tejidos, flujo

sanguineo en los tejidos locales, empleo de un vasoconstrictor (p. ej.,

adrenalina) y las propiedades fisicoquimicas del propio farmaco. Los

anestesicos que son mas liposolubles por lo general son mas potentes,
tienen una duracion de accion mas prolongada y tardan en alcanzar

su efecto clinico. La union considerable a proteinas tambien prolonga

la duracion de la accion.

La aplicacion de un anestesico local a una zona muy vascularizada,

como la mucosa de la traquea o el tejido que rodea a los nervios

intercostales, da lugar a una absorcion mas rapida y, por tanto, concentraciones

mas altas en comparacion con la inyeccion del anestesico

local en un tejido con flujo sanguineo escaso, como lo es el tejido

adiposo subcutaneo. Cuando se utiliza para bloqueos importantes de la

conduccion, las concentraciones sericas maximas varian dependiendo

de la zona de inyeccion especifica, de manera que los bloqueos intercostales

produciran las concentraciones mas altas y los bloqueos de la ciatica y de la femoral las
concentraciones mas bajas (fig. 26-2).

Cuando se utilizan los vasoconstrictores con anestesicos locales,

la disminucion resultante del flujo sanguineo reduce la velocidad

de la absorcion sistemica y por tanto disminuye las concentraciones

sericas maximas. Este efecto en general es mas evidente con los anestesicos

de accion mas breve, menos potentes y menos liposolubles.

B. Distribucion

1. Circunscrita. Debido a que el anestesico local suele inyectarse

directamente en la zona del organo objetivo, la distribucion dentro de

este espacio tiene una funcion esencial con respecto a lograr el efecto

clinico. Por ejemplo, los anestesicos que se aplican en el espacio subaracnoideo

se diluyen con el liquido cefalorraquideo (LCR) y las caracteristicas

de distribucion dependen de una gama de factores, de los

cuales los mas decisivos son la densidad relativa con respecto al LCR y
la posicion del paciente. Las soluciones se denominan hiperbaricas,

isobaricas e hipobaricas y respectivamente descienden, se mantienen

relativamente estaticas o ascienden, dentro del espacio subaracnoideo

por el efecto de la gravedad cuando el paciente se sienta en posicion

erecta. En una revision y analisis de la bibliografia pertinente se citaron

25 factores que se han considerado determinantes de la difusion de

un anestesico local en el LCR, que pueden clasificarse en general

como caracteristicas de la solucion del anestesico, componentes

del LCR, caracteristicas del paciente y tecnicas de inyeccion. Consideraciones

similares se aplican a los bloqueos epidurales y perifericos.

Sistémica. Las concentraciones sanguineas maximas alcanzadas

durante la anestesia de la conduccion mayor se afectan en forma

minima por la concentracion del anestesico o la velocidad de inyeccion.

La farmacocinetica de estos compuestos se parece bastante a un

modelo de dos compartimentos. La fase alfa inicial refleja la distribucion

rapida en la sangre y en organos con flujo sanguineo considerable

(p. ej., cerebro, higado, corazon y rinon), caracterizada por una disminucion

exponencial acentuada de la concentracion. Esto va seguido

de una fase beta de reduccion mas lenta que refleja la distribucion

hacia tejidos con menor flujo sanguineo (p. ej., musculo e intestino) y

puede asumir una velocidad de declinacion casi lineal. La toxicidad

potencial de los anestesicos locales se afecta por el efecto protector que

proporciona la absorcion por los pulmones, lo que sirve para atenuar

la concentracion arterial, aunque la duracion y la magnitud de este

efecto no se han caracterizado en forma adecuada.

C. Metabolismo y excrecion
Los anestesicos locales amidicos se convierten en metabolitos mas

hidrosolubles en el higado (de tipo amida) o en el plasma (de tipo ester), los cuales se excretan en
la orina. Como los anestesicos locales

en la forma sin carga se difunden rapidamente a traves de membranas

lipidicas, ocurre excrecion urinaria pequena o nula de la forma

neutral. La acidificacion de la orina favorece la ionizacion de la base

de amina terciaria a la forma con carga mas hidrosoluble, lo que desencadena

la eliminacion mas rapida. Los anestesicos locales de tipo

ester se hidrolizan con gran rapidez en la sangre por la butirilcolinesterasa

circulante para formar metabolitos inactivos. Por ejemplo, la

semivida de la procaina y la cloroprocaina en plasma son inferiores

a 1 min. Sin embargo, las concentraciones excesivas se pueden acumular

en los pacientes con hidrolisis plasmatica reducida o nula

como consecuencia de la colinesterasa plasmatica atipica.

Los anestesicos locales amidicos experimentan biotransformacion

compleja en el higado, lo que comprende la hidroxilacion y la

N-desalquilacion por las isozimas del citocromo P450 microsomicas

del higado. La velocidad del metabolismo hepatico de compuestos

amidicos individuales es muy variable y su orden decreciente es prilocaina

(mas rapida) > lidocaina > mepivacaina > ropivacaina ≈ bupivacaina

y levobupivacaina (mas lenta). Una consecuencia de esto es

que la toxicidad de anestesicos locales de tipo amidico tiene mas

posibilidades de ocurrir en pacientes con hepatopatia. Por ejemplo,

la semivida de eliminacion promedio de la lidocaina puede aumentar

de 1.6 h en personas normales (t1/2; cuadro 26-2) a mas de 6 h

en pacientes con hepatopatia grave. Muchos otros farmacos utilizados

en anestesia se metabolizan por las mismas isozimas del sistema P450 y la administracion
concomitante de estos farmacos competitivos

puede hacer mas lento el metabolismo hepatico de los anestesicos

locales. La disminucion de la eliminacion hepatica de los

anestesicos locales se puede prever en pacientes con disminucion del

flujo sanguineo hepatico. Por ejemplo, la eliminacion hepatica de la

lidocaina en personas anestesiadas con anestesicos volatiles (que

reducen el flujo sanguineo hepatico) es mas lenta que en las anestesiadas

con tecnicas intravenosas. El retraso del metabolismo como

consecuencia de las alteraciones del flujo sanguineo hepatico tambien

puede ocurrir en caso de insuficiencia cardiaca congestiva.

Farmacodinamica

A. Mecanismo de accion

1. Potencial de membrana. El principal mecanismo de accion de

los anestesicos locales es el bloqueo de los conductos del sodio controlados

por voltaje (fig. 26-1). La membrana excitable de los axones

nerviosos, al igual que la membrana del musculo cardiaco (cap. 14)

y los cuerpos de las celulas neuronales (cap. 21), mantiene un potencial

de reposo transmembrana de –90 a –60 mV. Durante la excitacion,

los conductos del sodio se abren y una corriente de sodio

rapida hacia el interior de la celula despolariza con rapidez la membrana

hacia el potencial de equilibrio del sodio (+40 mV). Como

consecuencia de este proceso de despolarizacion, los conductos del

sodio se cierran (se inactivan) y los del potasio se abren. El flujo

de potasio hacia el exterior de la celula repolariza la membrana hacia

el potencial de equilibrio del potasio (alrededor de –95 mV); la

repolarizacion restituye el estado de reposo de los conductos del

sodio con un tiempo de recuperacion caracteristico que determina

el periodo refractario. Los gradientes ionicos transmembrana se mantienen

gracias a la bomba de sodio. Estos flujos ionicos son similares

pero mas sencillos que los que ocurren en el musculo cardiaco y los

anestesicos locales tienen efectos similares en los dos tejidos.

2. Isoformas del conducto del sodio. Cada conducto del sodio

consta de una sola subunidad alfa que contiene un poro central de

conduccion ionica asociado a subunidades beta accesorias. La subunidad

alfa formadora de poro es en efecto suficiente para la expresion

funcional, pero la cinetica y el control del conducto por el

voltaje son modificados por la subunidad beta. Diversos conductos

del sodio diferentes se han caracterizado mediante el registro electrofisiologico

y despues se han aislado y clonado, en tanto que el analisis

de las mutaciones ha permitido identificar los componentes

esenciales del lugar de union del anestesico local. Se han caracterizado

y clasificado nueve miembros de una familia de conductos del

sodio en los mamiferos como Nav 1.1 a Nav 1.9 en los que el simbolo

quimico representa el ion principal, el subindice denota el regulador

fisiologico (en este caso voltaje), el numero inicial denota el gen y el

numero despues del punto indica la isoforma especifica.

Bloqueo del conducto. Las toxinas biologicas, como la batracotoxina,

la aconitina, la veratridina y algunos venenos de escorpion,

se unen a los receptores en el conducto y evitan su inactivacion. Esto

da por resultado una afluencia prolongada de sodio a traves del

conducto y la despolarizacion del conducto en reposo. Las toxinas

marinas tetrodotoxina (TTX) y saxitoxina tienen efectos clinicos que

en gran parte se parecen a los de los anestesicos locales (es decir,

bloqueo de la conduccion sin un cambio del potencial de reposo). Sin

embargo, a diferencia de los anestesicos locales, su lugar de union se situa cerca de la superficie
extracelular. La sensibilidad de estos

conductos a la TTX es variable y la subclasificacion basada en esta

sensibilidad farmacologica tiene repercusiones fisicas y terapeuticas

importantes. Seis de los conductos antes senalados son sensibles a la

concentracion nanomolar de esta biotoxina (TTX-S), en tanto que

tres son resistentes (TTX-R). De los ultimos, el Nav1.8 y el Nav1.9

al parecer se expresan de manera exclusiva en los nociceptores de los

ganglios de la raiz dorsal, lo que aumenta la posibilidad de que se

investiguen compuestos dirigidos a estas subpoblaciones neuronales

especificas. Tal tratamiento analgesico finamente ajustado tiene el

potencial teorico de proporcionar analgesia eficaz al mismo tiempo

que limita los efectos adversos importantes que producen los bloqueadores

inespecificos del conducto del sodio.

Cuando concentraciones progresivamente recientes de un anestesico

local se aplican a una fibra nerviosa, el umbral para la excitacion

aumenta, la conduccion del impulso se hace mas lenta, la velocidad

de elevacion del potencial de accion disminuye, la amplitud del

potencial de accion se reduce y, por ultimo, la capacidad para

generar un potencial de accion se anula por completo. Tales efectos

progresivos son resultado de la union del anestesico local a un

numero cada vez mayor de conductos del sodio. Si se bloquea la

corriente de sodio en un segmento critico del nervio, ya no es posible

la propagacion a traves de la zona bloqueada. En los nervios

mielinizados, la longitud critica parece ser dos a tres nodos de

Ranvier. En la dosis minima necesaria para bloquear la propagacion,

el potencial en reposo ya no se altera en grado significativo. Efecto de los vasoconstrictores

anadidos

Se logran varias ventajas al anadir un vasoconstrictor a un anestesico

local. En primer lugar, la absorcion neuronal circunscrita se intensifica

a causa de las concentraciones sostenidas mas altas en el tejido local

que se pueden traducir clinicamente en un bloqueo de duracion mas

prolongada. Esto puede permitir la anestesia adecuada para procedimientos

mas prolongados, la duracion extendida del control del dolor

posoperatorio y necesidades de anestesico total mas bajas. En segundo

lugar, las concentraciones sanguineas maximas disminuyen a medida

que la absorcion se corresponda mas estrechamente con el metabolismo

y la eliminacion y se reduzca el riesgo de efectos toxicos

sistemicos. Asimismo, cuando se incorpora en un anestesico raquideo,

la adrenalina puede contribuir no solo a prolongar el efecto anestesico

local a traves de sus propiedades vasoconstrictoras, sino tambien ejercer

un efecto analgesico directo mediado por receptores adrenergicos α2

postsinapticos presentes en la medula espinal. El reconocimiento de

este potencial ha llevado al uso clinico del agonista α2 clonidina como

complemento de anestesico local para la anestesia subaracnoidea.

Por lo contrario, el incluir adrenalina puede tener efectos adversos.

El anadir adrenalina a las soluciones de anestesico potencia la neurotoxicidad

de los anestesicos locales que se utilizan para los bloqueos de

nervio periferico o anestesia subaracnoidea. De la misma forma, en

general se evita el empleo de un vasoconstrictor en una region que

carece de flujo colateral adecuado (p. ej., bloqueo digital), aunque hay

quienes han cuestionado la validez de esta proscripcion.