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Tema 1. Gene?tica.pdf
Apuntes cardiología

4º Patología Médica I

Grado en Medicina

Facultad de Medicina
UNICAN - Universidad de Cantabria

Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su
totalidad.
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TEMA 1. Genética cardiovascular

Introducción
El DNA está constituido por dos largas cadenas de nucleótidos enrolladas entre sí en forma de doble hélice. Este se encuentra en
forma de cromosomas en el núcleo de cada célula conteniendo 46 cromosomas (22 autosomas y 1 gonosoma).
El gen es una región del cromosoma que contiene un fragmento de DNA que codifica una proteína específica.

Las mutaciones son alteraciones en el material genético capaces de ser heredadas. La diferencia entre mutación y polimorfismo
radica en que la primera afecta a < del 1% de la población, mientras que la segunda afecta a > 1%.

Podemos distinguir tres tipos de mutaciones:

1. Cromosómicas o cromosomopatías. Pueden ser numéricas, por errores en la separación de los pares de cromosomas
homólogos en la meiosis (monosomías/trisomías) o estructurales, por cambios estructurales que afectan a un
segmento del cromosoma mayor que un gen. Producen enfermedades sistémicas de aparición temprana por ejemplo,
el Sd de Down cuyas manifestaciones cardiovasculares son la comunicación interauricular (CIA) e interventricular (CIV)
o el Sd de Turner que desencadena una coartación aórtica (CoAo).

2. Poligénicas. Son mutaciones muy frecuentes que se deben a alteraciones genéticas múltiples y factores ambientales.

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No sigue las leyes de herencia mendeliana. Podemos destacar la ateroesclerosis, HTA, DM o la obesidad.

3. Génicas o puntuales. Consisten en cambios en la secuencia lineal de los nucleótidos que conforman el gen bien por
sustitución o por delección. Sigue las leyes de herencia mendeliana. Son las más importantes a nivel cardiológico ya que
son causa de enfermedades potencialmente mortales como las miocardiopatías, responsables de la muerte súbita
cardiológica.

Miocardiopatías familiares (MF)

Las enfermedades monogénicas cardiovasculares se pueden dividir en 4 grupos:
1. Alteraciones en genes que intervienen en el desarrollo embrionario del corazón.
2. Alteraciones en genes que codifican el tejido conectivo.
3. Alteraciones de genes que codifican proteínas que intervienen en el citoesqueleto y aparato contráctil.
4. Alteraciones de genes de los canales iónicos.

Estas dos últimas son de gran importancia porque:

 Podemos estudiar al paciente e identificar el gen mutado en >50% de los casos.
 Pueden causar muerte súbita debida a arritmias ventriculares: es la causa más frecuente en <35 años.
 Presentación familiar: se deben estudiar los demás miembros de la familia del afectado.

1. Alteraciones en genes que intervienen en el desarrollo embrionario del corazón

El corazón es el primer órgano que se forma (día 18 al 56).
Podemos distinguir dos formas de alteraciones en el desarrollo embrionario de este:
• Comunicación interventricular. Es un defecto congénito muy común que puede estar aislado o asociado a
malformaciones sistémicas como al Sd de Down.
• Comunicaciones interauriculares. Es característico del Sd de Holt-Oram, una enfermedad poco frecuente producida por
una mutación autosómica dominante en un gen que codifica una proteína implicada en la regulación del desarrollo
prenatal de los huesos de brazos y manos (malformación característica de las manos hacia dentro) así como la división
en cuatro cámaras del corazón.

2. Alteraciones en genes que codifican proteínas del tejido conectivo

Son patologías que ven más los cardiovasculares. Podemos destacar tres enfermedades:
• Sd de Williams o estenosis aórtica supravalvular. Se trata de un síndrome autosómico dominante en el que se ve
afectado el gen que codifica la elastina. Tiene un fenotipo muy característico, se dice que tienen cara de duendes, y
además tienen retraso mental.
• Sd de Marfan. Es una enfermedad autosómica dominante que afecta al gen que codifica la fibrilina 1, proteína
abundante de la pared de la aorta por lo que puede provoca prolapso mitral, aneurisma o disección de la aorta. Se trata
de personas con un fenotipo muy típico, son altos, con extremidades largas, aracnodactilia…
• Sd de Ehler-Danlos. Se trata de una enfermedad causada por mutaciones en más de 17 genes relacionados con el
colágeno, en cuanto a su herencia en general es autosómica dominante aunque también se dan herencias autosómicas
recesivas y ligadas al cromosoma X. Fenotípicamente podemos destacar la hiperelasticidad de la piel y a nivel
cardiológico se puede producir prolapso mitral o aneurisma aórtico.

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3. Alteraciones en genes que codifican proteínas que intervienen en el citoesqueleto y aparato contráctil
Dentro de este grupo de cardiopatías estructurales hereditarias podemos distinguir tres enfermedades:
A. Miocardiopatía hipertrófica.
B. Miocardiopatía arritmogénica.
C. Miocardiopatía dilatada.

A. Miocardiopatía hipertrófica
Se trata de una enfermedad autosómica dominante que afecta a 1:500 personas causada por mutaciones (>700) en genes (>15)
de proteínas sarcoméricas (> 50% β-miosina cadena pesada y miosina unida proteína;
las mutaciones en troponina > incidencia de MS). Esta patología produce una
hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) de tal forma que se trata de un corazón

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cuyas paredes pueden llegar a los 30-40 mm dificultando la relajación, provocando
obstrucciones en las salidas y casusando taquicardias ventriculares con el esfuerzo.
Las taquicardias ventriculares son arritmias potencialmente mortales si no son
tratadas en un espacio corto de tiempo es decir, son las causantes de la muerte súbita
(1%/año en jóvenes). En ciertas ocasiones se hacen estudios genéticos ya que se sabe
que algunas mutaciones específicas tienen más incidencia de muerte súbita.
Generalmente el electrocardiograma es llamativo ya que es muy patológico.

Dentro de este grupo encontramos una variante de las miocardiopatías hipertróficas denominadas fenocopias, conjunto de
enfermedades de patología diferente pero con un aspecto clínico similar. Dichas enfermedades son:
• Enfermedad de Fabry. Enfermedad rara de herencia recesiva ligada la cromosoma X causada por una mutación en el
gen GLA que provoca una disminución de la actividad enzimática de la α-galactosidasa aumentando los depósitos de
grasas en los lisosomas. Este aumento de depósitos va a producir angioquetatomas, acroparesterias, insuficiencia e HVI
severa.
• Amiloidosis por transtriretina mutante. Se trata de una enfermedad autosómica dominante cada vez más frecuente
debida a una mutación del gen de la trasntiretina que favorece el depósito de fribrillas amiloide a nivel cardiaco y
nervioso por lo que suele derivar en una polineuropatía amioloide familiar o una HVI severa. Se denomina enfermedad
de Andrade cunado solo afecta a nivel neurológico.

Este tipo de enfermedades son de mejor pronóstico que las miocardiopatías hipertróficas, por ello muchas veces se realizan
estudios genéticos para averiguar si se trata de una fenocopia y así establecer el pronóstico.

B. Miocardiopatía arritmogénica
También conocida como displasia arritmogénica es una patología relativamente frecuente de herencia autosómica dominante
aunque se dan casos de herencia recesiva (Enf. Naxos/Carvajal: Sd cardiocutáneos) producida por mutaciones en más de 10
genes de proteínas desmosómicas de forma que se impide la unión entre los miocitos. Esta falta de unión conlleva a la necrosis y
a la sustitución del tejido del miocardio por tejido adiposo y fibroso con un alto riesgo de muerte súbita en personas jóvenes y
sobre todo deportistas. Afecta sobre todo al ventrículo derecho pero hay variantes donde solo afecta al ventrículo izquierdo que
están aumentado su prevalencia. El ECG es sugerente pero no diagnóstico por lo que se emplea el estudio genético y la
resonancia.

C. Miocardiopatía dilatada
Se trata de una patología mayoritariamente no hereditaria causada por ejemplo por una hipertensión mal tratada, un parto…
pero existe un 50% de los casos de etiología desconocida de los cuales el 25% poseen antecedentes familiares (herencia
generalmente autosómica dominante aunque también recesiva y ligada al cromosoma X). Las mutaciones a nivel de las
proteínas citoesqueléticas, más frecuente la titina que la lamina A/C (alto riesgo de muerte súbita, todos se mueren con 45 años
si no se les implanta un desfibrilador), son las responsables de la dilatación y la disfunción ventricular produciendo insuficiencia
cardiaca y riesgo de arritmias ventriculares y muerte súbita.

4. Alteraciones de lo genes de los canales iónicos

Las canalopatías se deben a mutaciones de genes de proteínas implicadas en los canales iónicos que impiden la circulación de
los iones durante la despolarización y repolarización. Las canalopatías más importantes son:
A. Sd de QT largo.
B. Sd de Brugada.
C. Sd de QT corto.
D. Taquicardia ventricular catecolaminérgica.

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A. Sd de QT largo
El intervalo QT es un intervalo de tiempo entre el inicio de la despolarización y el final de la repolarización. Este síndrome
relativamente prevalente (1:2500) se debe a mutaciones en más de 10 genes distintos siendo los casos más frecuentes (>75%)
de QTL1,2 y 3*. Este alargamiento de QT va a ser causa de torsade de pointes (taquicardia ventricular polimórfica) con alto
riesgo de muerte súbita. Puede ser tanto adquirido, en cuyo caso se debe a fármacos, fundamentalmente los utilizados en
psiquiatría y neurología como congénito. En el caso de ser congénito la mayoría de las veces es autosómica dominante (Sd de
Romano-Ward) con un fenotipo completamente normal en cambio aquella con herencia autosómica recesiva (Sd de Jervell y
Lange-Nielsen) padece sordera neurosensorial. El electrocardiograma es bastante característico pero lo habitual es que el
diagnóstico a través de esta prueba sea muy complicado.

*QTL 1 mueren/sincopan al hacer ejercicio, normalmente nadando; QTL 2 mueren/sincopan por un susto sensorial y QTL 3
mueren/sincopan durante el sueño.

B. Sd de Brugada
Es una patología descrita en 1992 por unos españoles que posee una prevalencia muy llamativa
(1:1000), mayor en varones, de herencia autosómica dominante debida a una mutación en el gen
SCN5A que afecta al canal de sodio produciendo una disminución de este de forma que aumenta el
riesgo de sufrir taquicardia ventricular polimórfica, síncope o muerte súbita típicamente durante la

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noche o en episodios febriles. Poseen un electrocardiograma característico no siempre fácil de ver ya
que da aspecto de bloqueo de la rama derecha.

C. Sd de QT corto
Se trata de una enfermedad muy rara de herencia autosómica dominante debida dos mutaciones conocidas del gen KCNQ1 y
KCNH2 de alto riesgo de muerte súbita por fibrilación ventricular. A todo paciente diagnosticado de esta enfermedad deberían
implantar un desfibrilador.

D. Sd de taquicardia ventricular catecolaminérgica

Es una patología rara, autosómica dominante, que afecta fundamentalmente a niños
entre 6-10 años cuya causa radica en una mutación del gen RyR2 (receptor de
rianodina) que provoca un aumento de la liberación de calcio que típicamente con el
esfuerzo desarrollan una taquicardia ventricular bidireccional y una muerte súbita. El
electrocardiograma basal es normal, pero en esfuerzo es muy característico ya que
podemos ver la taquicardia bidireccional.

Diagnóstico de miocardiopatías familiares

− Antecedentes familiares (árbol familiar o pedigree). El estudio de los antecedentes familiares se realiza a través de la
representación gráfica del historial médico familiar de al menos tres generaciones y nos dará información del tipo de
herencia que sigue la enfermedad.

− Pruebas genéticas. Son el conjunto de técnicas de laboratorio dirigidas al análisis del DNA de una persona, con objeto
de detectar la presencia de variantes genéticas que estén asociadas a una enfermedad. Podemos destacar tres tipos:
• Pruebas cromosómicas. Evalúan las características de los cromosomas (nº, estructura…)
• Pruebas de genotipado. Análisis de las variaciones individuales que existen en la secuencia genética.
• Pruebas de secuenciación. Secuencia de bases de un gen o de un panel de genes, del exoma o de todo el
genoma. Son las indicadas en mutaciones génicas.
• Pruebas bioquímicas. Analiza la proteína o actividad enzimática (reflejo de un defecto genético).

En cuanto a las pruebas de secuenciación se utiliza una muestra de sangre (más frecuente), saliva o tejido y se estudia a través
de dos métodos: método Sanger automatizado y NSG (Next Generation Sequencing) que es el más utilizado.

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A que tipo de pacientes les realizamos estas pruebas:

• Pacientes con sospecha de MF por:
 Estudio de imagen compatible con cardiopatía estructural.
 ECG compatible con canalopatía.
 Historia familiar de muerte súbita.
• Familiares de paciente con MF y estudio genético positivo.

La utilidad del estudio:

• Paciente:
A. Establecer un diagnóstico en paciente índice:
 Rara vez es necesario salvo en: (1) establecer tipos de QT largo y (2) diagnóstico de Miocardiopatía
arritmogénica// Taquicardia ventricular catecolaminérgica.
 D/D con fenocopias de pronóstico distinto.
B. Estratificación riesgo y pronóstico
• Familiares (de paciente con mutación conocida)
A. Confirmar /descartar enfermedad en familiares:
 Identificar personas en la familia que pudieran estar en riesgo.
 Se evitan pruebas innecesarias si -

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Inconvenientes:
• Resultado negativo:
 Según qué patología,, el estudio puede no encontrar ninguna mutación hasta en un 70% (p ej : Sd de Brugada)
por lo que el resultado no puede confirmar ni descartar el diagnóstico en el caso índice/no se puede hacer
estudio genético en los familiares.
• Polimorfismos o mutaciones de significado incierto:
 Con frecuencia,, se encuentran mutaciones o polimorfismos cuya patogenicidad no es conocida .
• Éticos:
 Parias genéticos (acceso a seguros/trabajo……).