Artículo de Revisión
Editorial Medlab Pacal
T odos los días, a todas horas, nuestro cuerpo se encuentra
inmerso en un ambiente cambiante y, las más de las
veces, hostil. Lo recubrimos para mantener la temperatura,
es cierto, pero también las cubiertas puedes ser dañinas
para el pH de nuestra piel y las bacterias que viven en ella;
introducimos alimentos necesarios para nuestra sobrevivencia,
pero derivados de ellos pueden, en el intestino o en nuestra
sangre, ser causantes de una respuesta por parte de nuestras
defensas inmunitarias; los afeites, cremas y demás productos
que usamos por cuestiones estéticas, también pueden
dañarnos por la misma causa, lo mismo que los medicamentos
o cualquier sustancia que entre vía aérea a nuestro organismo.
Somos un compendio de mecanismos que permiten defender
el universo biológico que representamos, de potenciales
intrusos y patógenos que puedan dañarnos, mecanismos que
forman un intrincado y complejo sistema de defensa, donde la
comunicación entre ellos y la intervención de varios al mismo
tiempo resultan vitales. Sin embargo, la más de las veces no
pensamos en ese sistema de defensa más que cuando falla.
Un ejemplo claro de la falla de nuestro sistema inmune, es
el desarrollo de enfermedades como la tuberculosis, mal
persistente a pesar del progreso en nuestro conocimiento
de cómo preservar la salud y de las múltiples campañas
emprendidas, a nivel mundial, para su erradicación. Sin ir
más lejos, la OMS señala que aproximadamente un tercio de
la población mundial presenta el bacilo de la tuberculosis, si
bien solo una pequeña parte de los infectados desarrollará la
enfermedad.1 Este hecho, nuevamente, nos hace considerar los
factores que deben intervenir en el progreso de la enfermedad,
factores relacionados con cuestiones sociales y culturales, con
el estado de salud general de las personas y, específicamente,
con la condición en la que se encuentran sus mecanismos de
defensa inmunitaria.
En el presente número, los dos temas a los que hacemos
referencia en los párrafos anteriores, son abordados por dos
excelentes académicos, cada uno especialista en su materia.
Por una parte, el Dr. Romero, constante colaborador del
PACAL y miembro editorial de esta revista, nos presenta una
revisión clara y breve, aunque no por ello incompleta, de los
diversos mecanismos que tiene el sistema inmune humano
para defendernos en los distintos retos inmunológicos que se
presentan. A mi juicio, es una revisión que no debemos dejar
de leer, porque nos da un panorama actual del conocimiento y
las interrogantes sobre esta ciencia en constante crecimiento,
útil para quién ya cuente con conocimientos generales sobre
el sistema inmune como para quién este empapado a mayor
profundidad al respecto. Quisiera resaltar una parte que toca el
Dr. Romero en su artículo, sobre la influencia de la mente en el
desarrollo de las enfermedades. Alejándonos de la metafísica o
cualquier otra corriente filosófica únicamente, y centrándonos
www.pacal.org 4 Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15
MECANISMOS DE REGULACIÓN DEL
en el contexto estrictamente científicos, el Dr. Romero nos
hace recordar que la mente es parte también del problema y
el tratamiento. Todos nosotros, en mayor o menor medida,
en determinado momento de nuestra vida hemos padecido
agotamiento por el estrés y presiones diarias, emocionales
muchas de ellas; y si pensamos que las emociones son reguladas
SISTEMA INMUNE
por nuestro cerebro, entonces, el considerar la psique dentro
de la ecuación de las enfermedades es importante.
El otro tema del presente número es sobre la tuberculosis,
desarrollado de igual forma magistral, escrito por la Dra. Alvarez,
investigadora de El Colegio de la Frontera Sur. La tuberculosis,
como bien señala la Dra. Alvarez en su texto, representa
una enfermedad estigmatizada. Algo extraño nos pasa con
algunas patologías, como el cáncer o alguna enfermedad
discapacitante, que nos despierta empatía con quien la padece;
sin embargo, enfermedades como la tuberculosis o la lepra,
pese a ser padecimientos que han estado con nosotros desde
el principio de la humanidad, nos resultan un tanto repulsivas.
El artículo de la Dra. Alvarez nos permite reflexionar sobre la
persistencia de esta enfermedad, relacionada con los estratos
sociales más pobres; sin embargo, ninguno de nosotros está
exento de un contagio o de desarrollarla; basta que nuestro
sistema inmune falle, aunado a una mala atención médica o un
mal diagnostico de la misma. Es decir, debido a su asociación Dr. Andrés Romero Rojas
con la pobreza, la tuberculosis pasa desapercibida en otros Prof. Carrera Tit. “A” T.C.
estratos sociales, como diagnostico primario y los médicos Laboratorio 8, Edificio de Investigación, Campo 1.
llegan a ella cuando la enfermedad está declarada o se ha Responsable del Centro Universitario de Diagnóstico (CUD)
creado una resistencia a medicamentos. Me parece oportuna Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán UNAM
la revisión que presentamos como reflexión social al respecto Av. 1º de mayo S/N, Col Santa María las Torres,
de la enfermedad en sí misma. Cuautitlán Izcalli, Estado de México, México C.P. 54740 Tel. 56232092
Correo electrónico: aromero@unam.mx
Siendo el último número del año, deseamos a todos nuestros
lectores un excelente cierre de 2013; confiemos que el siguiente Recibido 26 de marzo de 2013. Aceptado 30 de mayo de 2013.
año resulte mejor que el presente en todos los aspectos.
Con el problema de las lluvias intensas en el país, la tasa alta
de desempleo, la pérdida del poder adquisitivo de nuestra
moneda y los constantes reclamos sociales, nos queda esperar
que realmente existan “transbordadores entre la isla del dolor,
la del olvido y aquélla, más lejana todavía, de la esperanza.”2
E l funcionamiento normal del sistema inmune requiere
de un sistema de control y autorregulación estricto
con el objetivo de que sea lo más eficiente y ajustado a las
e. La capacidad que tiene un individuo de diferenciar
lo propio (para ser aceptado), de lo no propio (para
ser rechazado), fenómeno conocido como Tolerancia
necesidades de defensa y homeostasis de la vida diaria. Inmunológica.
f. La interrelación que existe con otros sistemas con el
Los aspectos de la actividad del sistema inmune, conocida objetivo de mantener la homeostasis (de homeo- y el gr.
como respuesta inmune, que deben estar - en condiciones
Στάσις, posición, estabilidad; conjunto de fenómenos de
normales – sujetos a estos controles son: autorregulación que conducen al mantenimiento de la
constancia en la composición y propiedades del medio
a. La necesidad de que el sistema inmune sea activado interno de un organismo) (1)
adecuada y oportunamente.
Bibliografía y páginas consultadas:
1. 10 datos sobre la tuberculosis. Organización mundial de la b. La selección de una reacción de intensidad adecuada al 1. Control de la respuesta inmune
desafío que se le presente.
salud, portal oficial. www.who.int El tipo e intensidad de la respuesta defensiva para cada
2. David Foenkinos. “La delicadeza” c. Una conclusión de una respuesta inmune que permita circunstancia que se presente es fundamental para su eficacia,
el recargo de las baterías y el almacenamiento de la por lo que es de gran importancia la participación de todos
información adquirida para una posterior activación. aquellos elementos que puedan intervenir para su control,
d. La generación de una memoria inmunológica adecuada situación que se presenta complicada debido a la misma
que facilite una respuesta oportuna en posteriores complejidad de este sistema orgánico. El sistema inmune se
contactos con el agente extraño o estímulo que la inició. compone de órganos, células y moléculas que se relacionan
55 www.pacal.org
en forma bidireccional para cumplir funciones de defensa y
homeostasis, es de suponerse que en su regulación participen
diversos tipos de mecanismos, que actuando solos o en forma
coordinada lleven a que exista un tipo de autocontrol sobre el
inicio, intensidad y punto final de la respuesta inmune. Entre
los elementos intervinientes en este proceso autoregulatorio
destacan:
• Las sustancias que actúan como antígenos
(sustancias extrañas al organismo)
• Los anticuerpos formados por el estímulo antigénico
• Las citocinas provenientes de diversas poblaciones celulares.
• Los linfocitos T reguladores
• Las células supresoras existentes
• Moléculas activadoras e inhibidoras
• La red anti-idiotípica
• La información genética personal de cada individuo
• La actividad relacionada con otros sistemas como el
endocrino y el nervioso, entre otros (2)
1.1. Papel regulador del antígeno
Los experimentos pioneros que demostraron la inducción de
tolerancia en adultos fueron realizados por Mitchinson, en
Inglaterra, demostraron:
• Que la inyección intravenosa durante varios días
de un antígeno soluble podía inducir, según la dosis
administrada, tolerancia a la inyección posterior del
mismo antígeno.
• La vía de administración intravenosa (raramente
observada en la naturaleza), es muy poco inmunogénica
mientras que la vía subcutánea es muy inmunogénica,
sobre todo más si se utiliza un adyuvante que induzca que
las células expresen moléculas coestimuladoras, gracias
a la presencia de componentes bacterianos (adyuvante
completo de Freund). Estos conocimientos han permitido,
por ejemplo, la inducción de tolerancia a factor VIII en
pacientes hemofílicos que estaban siendo tratados con
este factor y habían desarrollado anticuerpos contra él.
• La cantidad de antígeno influye en la respuesta inmune,
dosis muy bajas o muy altas inducen tolerancia mientras
que una dosis media, que depende de cada uno de los
antígenos, son capaces de inducir una respuesta inmune
óptima. Efectivamente, mientras que la inyección de 10-
9
g de proteínas inducía tolerancia, la administración de
10-6 a 10-3g provocaba inmunidad y dosis superiores a 10-
2
, inducían de nuevo tolerancia.
• Las características fisicoquímicas del antígeno son
importantes siendo los antígenos apolares y solubles
los menos inmunogénicos. También cabe recordar que
antígenos de peso molecular inferior a 6000 Daltons no
suelen ser por sí mismos inmunogénicos.
Todo lo anterior nos da una idea clara de la importancia
que tiene el antígeno para el desarrollo efectivo de la
respuesta inmune, sin embargo no termina ahí el papel de
estas moléculas: 1) el antígeno puede también participar
en el control de una respuesta inmune una vez habiendo
empezado esta, debido a que su concentración está siendo
constantemente monitoreada por las células del sistema
www.pacal.org
inmune, lo cual hace que en el momento en que su presencia
ya no se detecta, entonces se encienden mecanismos de
inhibición que están relacionados con lo que más adelante
se describirá y 2) La presencia de un antígeno determinado
en una mezcla de antígenos puede provocar una gran
disminución de la respuesta inmune a los otros antígenos. La
posible explicación de esto estriba en la competencia entre el
procesamiento de distintos péptidos (de diferentes moléculas
o de la misma) y su unión al surco de las moléculas MHC (3).
1.2. Papel regulador de los anticuerpos
La formación de anticuerpos controla la respuesta inmune;
una de las formas es que lo hacen es bloqueando el contacto
del antígeno con la célula B correspondiente, evitando así la
activación y diferenciación de nuevas células B. Los complejos
Ag-Ac formados favorecen la presentación de antígenos por
las células presentadoras de antígeno, ya que estás células
tienen receptores Fc y receptores para algunos componentes
del sistema del complemento, con lo que se facilita la
endocitosis de los antígenos. Existe una población de células
especializadas en captar complejos inmunes, situada dentro
de los centros germinales de los ganglios linfáticos (las células
foliculares dendríticas).
Otro fenómeno que se ha determinado influye en la
intensidad de la respuesta inmune, es la concentración de los
anticuerpos en circulación, ya que los macrófagos después de
ser activados por los complejos inmunes, secretan un perfil
de citocinas que impulsa a la ampliación cada vez más de la
respuesta celular (producción de IFN-gamma) logrando con
esto que la respuesta de anticuerpos vaya siendo cada vez
más limitada (4).
En la figura se observa como en la activación normal con que las células T tratadas con péptidos microbianos
intervención del CD28, los linfocitos T sintetizan citocinas, producían IL-17, cuando se pensaba que esta citocina
1.3. Papel regulador de las citocinas pero tras la síntesis del CTLA-4 durante la fase de remisión no la elaboraban las células T reconocidas (hasta ese
Las citocinas al actuar en la activación, proliferación o
de la respuesta inmune, esta se une al CD80 por su mayor momento) como reguladoras (5, 20).
diferenciación de las células inmunológicamente competentes, afinidad, enviando con esto una señal negativa para el
intervienen de una manera muy eficiente en todas las fases
mantenimiento de la producción de citocinas, bloqueando 1.4.1. Células Treg naturales
de la respuesta inmune y, por lo tanto, en la regulación de con esto la continuación de la respuesta inmune (1). Estas células, que se caracterizan por ser CD4+CD25+FOXP3+,
la misma. Algunas linfocinas poseen un efecto inhibidor
desempeñan un papel central en el desarrollo de la respuesta
importante sobre la respuesta inmune, como son la IL-10 y 1.4. Actividad de los linfocitos T reguladores inmune y en el mantenimiento de la tolerancia a nivel periférico
el TGF-beta, mientras que otras (IL-2) lo hacen activando
El descubrimiento, en 1974, de que en el curso de la respuesta frente a antígenos propios. Se encuentran en la sangre
la proliferación de células importantes como los linfocitos. inmune se genera actividad supresora, llevó a la idea de la periférica en una proporción aproximada de 8 al 10% de los
Existen dos tipos principales de células T cooperadoras (Th)
existencia de cierta población de células T con actividad linfocitos T CD4+ totales y la disminución de su cantidad se
funcionales, conocidas como Th1 y Th2 que producen un supresora. asocia con enfermedades autoinmunes. Dependen de IL-2, de
perfil de citocinas determinado, con funciones mutuamente
tal manera que ratones deficientes en esta citocina presentan
excluyentes: Las células Th1 producen sobre todo IL-2 e Actualmente se sabe que existen células T reguladoras cantidades muy disminuidas de estas células, tanto en el timo
IFN-gamma y favorecen el desarrollo de una respuesta de
(Treg) que son de gran importancia dirigiendo el curso de la como en órganos linfoides secundarios. Estás células suelen
tipo celular con expansión de las correspondientes células respuesta inmune. Se han identificado tres tipos diferentes de expresan constitutivamente los marcadores CD62L, CD103,
T citotóxicas CD8+ y activación de macrófagos. Las células
Treg (5): CD152 (CTLA-4) y el receptor CCR4. Inhiben la producción
Th2 producen sobre todo IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 y favorecen de citocinas por células Th1, Th2 y CTL, mediante la liberación
el reclutamiento de células B que desarrollan una respuesta
1. Células T reguladoras naturales, denominadas así por de citocinas de tipo supresor como son la IL-10 y el TGF-beta
humoral intensa. originarse directamente en el timo y se caracterizan por e, incluso, interactuando de manera directa con las células T
ser CD4+CD25+ y expresan el gen FOXP3. en sí o con las células dendríticas, inhibiendo su activación y
En el proceso de reconocimiento y presentación de un 2. Células T reguladoras inducibles, son también proliferación.
antígeno, entra en juego un tipo de bloqueo recientemente
CD4+CD25+ pero se generan en el sistema inmune
establecido, que involucra la participación de receptores periférico a partir de linfocitos T sensibilizados por un 1.4.2. Células T reguladoras de tipo inducible
como el CD28 y el CTLA-4, cuya interacción con el CD80,
antígeno. Linfocitos T CD4+CD25+ que se encuentran y producen en la
localizado en la célula presentadora de antígeno, representa 3. Células T reguladoras Th17, también incluidas en el periferia por la acción de antígenos propios y extraños (de ahí
un “switch” de apagado para producción de citocinas, una vez
grupo de T cooperadoras pero producen interleucina 17 su nombre de inducibles) pueden ser de dos tipos:
que el linfocito entra a la etapa final de su activación. (IL-17). Su existencia se dedujo después de comprobar
6 Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15 Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15 77 www.pacal.org
en forma bidireccional para cumplir funciones de defensa y
homeostasis, es de suponerse que en su regulación participen
diversos tipos de mecanismos, que actuando solos o en forma
coordinada lleven a que exista un tipo de autocontrol sobre el
inicio, intensidad y punto final de la respuesta inmune. Entre
los elementos intervinientes en este proceso autoregulatorio
destacan:
• Las sustancias que actúan como antígenos
(sustancias extrañas al organismo)
• Los anticuerpos formados por el estímulo antigénico
• Las citocinas provenientes de diversas poblaciones celulares.
• Los linfocitos T reguladores
• Las células supresoras existentes
• Moléculas activadoras e inhibidoras
• La red anti-idiotípica
• La información genética personal de cada individuo
• La actividad relacionada con otros sistemas como el
endocrino y el nervioso, entre otros (2)
1.1. Papel regulador del antígeno
Los experimentos pioneros que demostraron la inducción de
tolerancia en adultos fueron realizados por Mitchinson, en
Inglaterra, demostraron:
• Que la inyección intravenosa durante varios días
de un antígeno soluble podía inducir, según la dosis
administrada, tolerancia a la inyección posterior del
mismo antígeno.
• La vía de administración intravenosa (raramente
observada en la naturaleza), es muy poco inmunogénica
mientras que la vía subcutánea es muy inmunogénica,
sobre todo más si se utiliza un adyuvante que induzca que
las células expresen moléculas coestimuladoras, gracias
a la presencia de componentes bacterianos (adyuvante
completo de Freund). Estos conocimientos han permitido,
por ejemplo, la inducción de tolerancia a factor VIII en
pacientes hemofílicos que estaban siendo tratados con
este factor y habían desarrollado anticuerpos contra él.
• La cantidad de antígeno influye en la respuesta inmune,
dosis muy bajas o muy altas inducen tolerancia mientras
que una dosis media, que depende de cada uno de los
antígenos, son capaces de inducir una respuesta inmune
óptima. Efectivamente, mientras que la inyección de 10-
9
g de proteínas inducía tolerancia, la administración de
10-6 a 10-3g provocaba inmunidad y dosis superiores a 10-
2
, inducían de nuevo tolerancia.
• Las características fisicoquímicas del antígeno son
importantes siendo los antígenos apolares y solubles
los menos inmunogénicos. También cabe recordar que
antígenos de peso molecular inferior a 6000 Daltons no
suelen ser por sí mismos inmunogénicos.
Todo lo anterior nos da una idea clara de la importancia
que tiene el antígeno para el desarrollo efectivo de la
respuesta inmune, sin embargo no termina ahí el papel de
estas moléculas: 1) el antígeno puede también participar
en el control de una respuesta inmune una vez habiendo
empezado esta, debido a que su concentración está siendo
constantemente monitoreada por las células del sistema
www.pacal.org
inmune, lo cual hace que en el momento en que su presencia
ya no se detecta, entonces se encienden mecanismos de
inhibición que están relacionados con lo que más adelante
se describirá y 2) La presencia de un antígeno determinado
en una mezcla de antígenos puede provocar una gran
disminución de la respuesta inmune a los otros antígenos. La
posible explicación de esto estriba en la competencia entre el
procesamiento de distintos péptidos (de diferentes moléculas
o de la misma) y su unión al surco de las moléculas MHC (3).
1.2. Papel regulador de los anticuerpos
La formación de anticuerpos controla la respuesta inmune;
una de las formas es que lo hacen es bloqueando el contacto
del antígeno con la célula B correspondiente, evitando así la
activación y diferenciación de nuevas células B. Los complejos
Ag-Ac formados favorecen la presentación de antígenos por
las células presentadoras de antígeno, ya que estás células
tienen receptores Fc y receptores para algunos componentes
del sistema del complemento, con lo que se facilita la
endocitosis de los antígenos. Existe una población de células
especializadas en captar complejos inmunes, situada dentro
de los centros germinales de los ganglios linfáticos (las células
foliculares dendríticas).
Otro fenómeno que se ha determinado influye en la
intensidad de la respuesta inmune, es la concentración de los
anticuerpos en circulación, ya que los macrófagos después de
ser activados por los complejos inmunes, secretan un perfil
de citocinas que impulsa a la ampliación cada vez más de la
respuesta celular (producción de IFN-gamma) logrando con
esto que la respuesta de anticuerpos vaya siendo cada vez
más limitada (4).
En la figura se observa como en la activación normal con que las células T tratadas con péptidos microbianos
intervención del CD28, los linfocitos T sintetizan citocinas, producían IL-17, cuando se pensaba que esta citocina
1.3. Papel regulador de las citocinas pero tras la síntesis del CTLA-4 durante la fase de remisión no la elaboraban las células T reconocidas (hasta ese
Las citocinas al actuar en la activación, proliferación o
de la respuesta inmune, esta se une al CD80 por su mayor momento) como reguladoras (5, 20).
diferenciación de las células inmunológicamente competentes, afinidad, enviando con esto una señal negativa para el
intervienen de una manera muy eficiente en todas las fases
mantenimiento de la producción de citocinas, bloqueando 1.4.1. Células Treg naturales
de la respuesta inmune y, por lo tanto, en la regulación de con esto la continuación de la respuesta inmune (1). Estas células, que se caracterizan por ser CD4+CD25+FOXP3+,
la misma. Algunas linfocinas poseen un efecto inhibidor
desempeñan un papel central en el desarrollo de la respuesta
importante sobre la respuesta inmune, como son la IL-10 y 1.4. Actividad de los linfocitos T reguladores inmune y en el mantenimiento de la tolerancia a nivel periférico
el TGF-beta, mientras que otras (IL-2) lo hacen activando
El descubrimiento, en 1974, de que en el curso de la respuesta frente a antígenos propios. Se encuentran en la sangre
la proliferación de células importantes como los linfocitos. inmune se genera actividad supresora, llevó a la idea de la periférica en una proporción aproximada de 8 al 10% de los
Existen dos tipos principales de células T cooperadoras (Th)
existencia de cierta población de células T con actividad linfocitos T CD4+ totales y la disminución de su cantidad se
funcionales, conocidas como Th1 y Th2 que producen un supresora. asocia con enfermedades autoinmunes. Dependen de IL-2, de
perfil de citocinas determinado, con funciones mutuamente
tal manera que ratones deficientes en esta citocina presentan
excluyentes: Las células Th1 producen sobre todo IL-2 e Actualmente se sabe que existen células T reguladoras cantidades muy disminuidas de estas células, tanto en el timo
IFN-gamma y favorecen el desarrollo de una respuesta de
(Treg) que son de gran importancia dirigiendo el curso de la como en órganos linfoides secundarios. Estás células suelen
tipo celular con expansión de las correspondientes células respuesta inmune. Se han identificado tres tipos diferentes de expresan constitutivamente los marcadores CD62L, CD103,
T citotóxicas CD8+ y activación de macrófagos. Las células
Treg (5): CD152 (CTLA-4) y el receptor CCR4. Inhiben la producción
Th2 producen sobre todo IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 y favorecen de citocinas por células Th1, Th2 y CTL, mediante la liberación
el reclutamiento de células B que desarrollan una respuesta
1. Células T reguladoras naturales, denominadas así por de citocinas de tipo supresor como son la IL-10 y el TGF-beta
humoral intensa. originarse directamente en el timo y se caracterizan por e, incluso, interactuando de manera directa con las células T
ser CD4+CD25+ y expresan el gen FOXP3. en sí o con las células dendríticas, inhibiendo su activación y
En el proceso de reconocimiento y presentación de un 2. Células T reguladoras inducibles, son también proliferación.
antígeno, entra en juego un tipo de bloqueo recientemente
CD4+CD25+ pero se generan en el sistema inmune
establecido, que involucra la participación de receptores periférico a partir de linfocitos T sensibilizados por un 1.4.2. Células T reguladoras de tipo inducible
como el CD28 y el CTLA-4, cuya interacción con el CD80,
antígeno. Linfocitos T CD4+CD25+ que se encuentran y producen en la
localizado en la célula presentadora de antígeno, representa 3. Células T reguladoras Th17, también incluidas en el periferia por la acción de antígenos propios y extraños (de ahí
un “switch” de apagado para producción de citocinas, una vez
grupo de T cooperadoras pero producen interleucina 17 su nombre de inducibles) pueden ser de dos tipos:
que el linfocito entra a la etapa final de su activación. (IL-17). Su existencia se dedujo después de comprobar
6 Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15 Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15 77 www.pacal.org
 • Células T reguladoras productoras de IL-10
• Células T reguladoras productoras de TGF-beta
Las productoras de IL-10 lo hacen tras su unión con células
dendríticas inmaduras presentes en los ganglios linfáticos.
Las células productoras de TGF-beta inhiben fuertemente la
diferenciación de linfocitos T cooperadores y T citotóxicos
(6).
1.5. Papel regulador de moléculas activadoras e inhibidoras
Se ha estudiado extensamente cómo intervienen
muchos receptores con función activadora de las células
inmunológicamente importantes, tales como TCR, CD28,
etc., sin embargo, existen también otros receptores cuya
acción es inhibitoria y suelen aparecen una vez que estas
células se activan. Esto es lo que ocurre en linfocitos NK con
los receptores reguladores de tipo inhibidor, como los ILT-2,
KIR2DL entre otros y en los linfocitos T, con las moléculas
CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) y PD-1
(Programmed Death 1), etc. Como ya se describió, el CTLA-
4 es un apagador de la activación, haciendo que el linfocito
T entre en una fase de anergia o no respuesta, necesario
en muchos casos como señal de terminación del proceso
de activación. La molécula PD-1 actuaría de una manera
parecida al interior. Este es el fundamento de la utilización en
terapias clínicas de preparaciones farmacéuticas del CTL-4
soluble (8).
www.pacal.org 8 Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15
1.6. La eliminación celular como mecanismo de regulación
En el transcurso de la respuesta inmune frente a un determinado
antígeno, el hecho de que éste vaya desapareciendo, priva a
las células de las señales co-estimulatorias y de las citocinas
necesarias, lo cual las conduce a un proceso de apoptosis
(muerte celular programada), generándose con esto una seria
disminución de las disponibilidades celulares en la realización
de la respuesta inmune. Esta respuesta es regulada y realizada
en parte por las células Treg y, en las fases finales, también
por la aparición de anergia y eliminación clonal por apoptosis,
que producirá que sólo permanezcan las células memoria.
1. Papel de las células T supresoras CD8+
Existe la evidencia de que las células T supresoras CD8+
efectúan una inmunosupresión específica, eliminando o
suprimiendo clonas T autoreactivas en la periferia. Lo anterior
se dedujo por los hallazgos de que participan en la resistencia
a la reinducción experimental de encefalitis autoinmune
y suprimen los relapsos de la enfermedad. El mecanismo
establece una disminución de la actividad de clonas de células
T que tienen avidez intermedia por péptidos derivados de
la proteína básica de la mielina. La figura muestra los pasos
posibles que sigue la célula T cuando se enfrenta a antígenos
propios y no propios.
1.7. Papel regulador de las células T NK (Natural Killer)
Las células T NK son una población distinta de células
T; tienen propiedades de células NK pero expresan un
haplotipo de TCR que reconoce, específicamente, glicolípidos
relacionados al alfa-galactosilceramida, presente a menudo
en microorganismos patógenos y células tumorales, y
que se enlaza al CD1d (molécula MHC sobre las Células
Presentadoras de Antígeno). La formación del complejo
CD1d-glicolípido activa a las células T NK para lisar a las
células blanco y secretar citocinas; sin embargo, cuando
se estimulan por contacto con el antígeno, incrementan
considerablemente su actividad y secretan cantidades
grandes de IL-4, IFN-gamma, TGF-beta e IL-10, citocinas
involucradas en inflamación, inmunidad innata e inmunidad
humoral. Se ha establecido que esta población celular influye
una gran variedad de enfermedades autoinmunes en modelos
animales; en estos modelos se ha determinado que las células
T NK favorecen la secreción de citocinas de tipo Th2 (8).
1.8. Papel regulador de la red antiidiotípica
Otro mecanismo de regulación inmune relevante reconocido
desde hace más de 30 años, es el que propuso, en 1974, Jerne,
quien llamó la atención sobre el hecho de que los determinantes
antigénicos configurados por las partes variables de las
cadenas H y L de las inmunoglobulinas (idiotipos) constituían
en sí, un amplio repertorio de autoantígenos.
Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15
Estos antígenos están en muy pequeña cantidad para ser
destruidos por el sistema inmune, pero cuando una clona
determinada es estimulada por su antígeno, el sistema
inmune ya no podría ignorarlo y originaría respuestas contra
ellos en forma de segundos anticuerpos (antiidiotipo), que
encajarían con los primeros y tendrían además un efecto
modulador, que puede ser positivo o negativo. A este proceso
se le denominó “red de anticuerpos” (de esta denominación
proviene el nombre de “teoría de la red de anticuerpos”). La
presencia de los anticuerpos dirigidos contra los idiotípos ha
sido demostrada, y se relaciona con el control de la respuesta
inmune por medio del bloqueo del exceso de anticuerpos en
la etapa más intensa de la respuesta, para que de esta forma
cese el estímulo y los mecanismos de defensa decaigan (9).
1.9. Inmuno-regulación relacionada con los haplotipos
Se sabe que cada individuo responde de una manera diferente
a cada uno de los antígenos a los que se expone y a los
diferentes epitopos que conforman a estos antígenos, de tal
forma que estos individuos tendrán posibilidades muy variadas
de contraer y defenderse de las infecciones. Se ha demostrado
experimentalmente, de manera precisa, utilizando el modelo
murino y aprovechando la existencia de cepas idénticas (pero
distintas unas de otras en ciertos caracteres, especialmente
en lo que se refiere a los haplotipos de las moléculas de
histocompatibilidad), que existe relación entre la intensidad
99 www.pacal.org
 • Células T reguladoras productoras de IL-10
• Células T reguladoras productoras de TGF-beta
Las productoras de IL-10 lo hacen tras su unión con células
dendríticas inmaduras presentes en los ganglios linfáticos.
Las células productoras de TGF-beta inhiben fuertemente la
diferenciación de linfocitos T cooperadores y T citotóxicos
(6).
1.5. Papel regulador de moléculas activadoras e inhibidoras
Se ha estudiado extensamente cómo intervienen
muchos receptores con función activadora de las células
inmunológicamente importantes, tales como TCR, CD28,
etc., sin embargo, existen también otros receptores cuya
acción es inhibitoria y suelen aparecen una vez que estas
células se activan. Esto es lo que ocurre en linfocitos NK con
los receptores reguladores de tipo inhibidor, como los ILT-2,
KIR2DL entre otros y en los linfocitos T, con las moléculas
CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) y PD-1
(Programmed Death 1), etc. Como ya se describió, el CTLA-
4 es un apagador de la activación, haciendo que el linfocito
T entre en una fase de anergia o no respuesta, necesario
en muchos casos como señal de terminación del proceso
de activación. La molécula PD-1 actuaría de una manera
parecida al interior. Este es el fundamento de la utilización en
terapias clínicas de preparaciones farmacéuticas del CTL-4
soluble (8).
www.pacal.org 8 Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15
1.6. La eliminación celular como mecanismo de regulación
En el transcurso de la respuesta inmune frente a un determinado
antígeno, el hecho de que éste vaya desapareciendo, priva a
las células de las señales co-estimulatorias y de las citocinas
necesarias, lo cual las conduce a un proceso de apoptosis
(muerte celular programada), generándose con esto una seria
disminución de las disponibilidades celulares en la realización
de la respuesta inmune. Esta respuesta es regulada y realizada
en parte por las células Treg y, en las fases finales, también
por la aparición de anergia y eliminación clonal por apoptosis,
que producirá que sólo permanezcan las células memoria.
1. Papel de las células T supresoras CD8+
Existe la evidencia de que las células T supresoras CD8+
efectúan una inmunosupresión específica, eliminando o
suprimiendo clonas T autoreactivas en la periferia. Lo anterior
se dedujo por los hallazgos de que participan en la resistencia
a la reinducción experimental de encefalitis autoinmune
y suprimen los relapsos de la enfermedad. El mecanismo
establece una disminución de la actividad de clonas de células
T que tienen avidez intermedia por péptidos derivados de
la proteína básica de la mielina. La figura muestra los pasos
posibles que sigue la célula T cuando se enfrenta a antígenos
propios y no propios.
1.7. Papel regulador de las células T NK (Natural Killer)
Las células T NK son una población distinta de células
T; tienen propiedades de células NK pero expresan un
haplotipo de TCR que reconoce, específicamente, glicolípidos
relacionados al alfa-galactosilceramida, presente a menudo
en microorganismos patógenos y células tumorales, y
que se enlaza al CD1d (molécula MHC sobre las Células
Presentadoras de Antígeno). La formación del complejo
CD1d-glicolípido activa a las células T NK para lisar a las
células blanco y secretar citocinas; sin embargo, cuando
se estimulan por contacto con el antígeno, incrementan
considerablemente su actividad y secretan cantidades
grandes de IL-4, IFN-gamma, TGF-beta e IL-10, citocinas
involucradas en inflamación, inmunidad innata e inmunidad
humoral. Se ha establecido que esta población celular influye
una gran variedad de enfermedades autoinmunes en modelos
animales; en estos modelos se ha determinado que las células
T NK favorecen la secreción de citocinas de tipo Th2 (8).
1.8. Papel regulador de la red antiidiotípica
Otro mecanismo de regulación inmune relevante reconocido
desde hace más de 30 años, es el que propuso, en 1974, Jerne,
quien llamó la atención sobre el hecho de que los determinantes
antigénicos configurados por las partes variables de las
cadenas H y L de las inmunoglobulinas (idiotipos) constituían
en sí, un amplio repertorio de autoantígenos.
Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15
Estos antígenos están en muy pequeña cantidad para ser
destruidos por el sistema inmune, pero cuando una clona
determinada es estimulada por su antígeno, el sistema
inmune ya no podría ignorarlo y originaría respuestas contra
ellos en forma de segundos anticuerpos (antiidiotipo), que
encajarían con los primeros y tendrían además un efecto
modulador, que puede ser positivo o negativo. A este proceso
se le denominó “red de anticuerpos” (de esta denominación
proviene el nombre de “teoría de la red de anticuerpos”). La
presencia de los anticuerpos dirigidos contra los idiotípos ha
sido demostrada, y se relaciona con el control de la respuesta
inmune por medio del bloqueo del exceso de anticuerpos en
la etapa más intensa de la respuesta, para que de esta forma
cese el estímulo y los mecanismos de defensa decaigan (9).
1.9. Inmuno-regulación relacionada con los haplotipos
Se sabe que cada individuo responde de una manera diferente
a cada uno de los antígenos a los que se expone y a los
diferentes epitopos que conforman a estos antígenos, de tal
forma que estos individuos tendrán posibilidades muy variadas
de contraer y defenderse de las infecciones. Se ha demostrado
experimentalmente, de manera precisa, utilizando el modelo
murino y aprovechando la existencia de cepas idénticas (pero
distintas unas de otras en ciertos caracteres, especialmente
en lo que se refiere a los haplotipos de las moléculas de
histocompatibilidad), que existe relación entre la intensidad
99 www.pacal.org
de respuesta a ciertos antígenos y el haplotipo
de moléculas de histocompatibilidad que
presenta el animal; por esta razón, los ratones
C57L responden de manera más intensa a
algunos antígenos sintéticos que los BALB/c/ o
los CBA (10).
1.10. Control de la capacidad para diferenciar
lo propio de lo no propio (Tolerancia
Inmunológica)
La tolerancia inmunológica es el fenómeno
que permite que el sistema inmune de un
individuo identifique las moléculas propias y no
las destruya, diferenciándolas de componentes
externos; todos estos son previamente
reconocidos como tales en el timo y en la médula
ósea. Cuando el proceso de tolerancia falla o
entra en descontrol, se presentan múltiples
patologías conocidas como enfermedades
autoinmunes.
Las características principales de la tolerancia
inmunológica se pueden resumir en cuatro
puntos:
1. Es específica para cada antígeno.
2. Es inducible durante el proceso de maduración de los
linfocitos.
3. Puede ser inducida en linfocitos maduros por contacto
continuo con antígenos.
4. Puede permanecer por períodos cortos o largos de
tiempo, sin embargo existen altas posibilidades de
permanecer para siempre.
De acuerdo a los elementos que se tienen hasta el momento,
existen dos formas de control de la tolerancia, la de tipo
Central y la de tipo Periférico. Durante muchos años se
pensó que la tolerancia se producía exclusivamente a nivel
de órganos linfoides centrales, debido a la destrucción de las
clonas autorreactivas en el timo y en la médula ósea (clonas de
células T y B) y que por lo tanto, en el adulto no había clonas
con capacidad de autorreactividad, por lo que en circunstancias
normales no había reacciones del sistema inmune contra
componentes del mismo individuo, salvo en situaciones de
descontrol (enfermedades autoinmunes). Sin embargo, hoy
sabemos que en adulto existen clonas con la capacidad de
reconocer a los componentes propios, lo cual quiere decir,
en primer lugar que en el timo y en la médula ósea no se ha
producido una eliminación completa de estas células y segundo
que, en el adulto, las clonas autorreactivas que persisten tienen
que estar reguladas a nivel periférico para evitar reacciones de
autodestrucción masiva del organismo. Hoy se entiende que el
individuo desarrolla tolerancia frente a lo propio, mediante la
eliminación de las células inmunes autorreactivas, que ocurre
principalmente a nivel central y también para aquellas clonas
que escapan a ésta, existen mecanismos periféricos de control
para su bloqueo, además existen mecanismos de tolerancia
por separado, tanto para linfocitos T como para los linfocitos B,
en órganos linfoides centrales y periféricos. El siguiente cuadro
resume los tipos de tolerancia y los mecanismos sugeridos
para su ejecución (11):
10
1.10.1. Control de la Tolerancia Central para linfocitos T
autoreactivos.
En el timo tienen lugar dos procesos aparentemente
contradictorios: la selección positiva de aquellos linfocitos
cuyo receptor es capaz de reconocer las moléculas del
Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC, por sus
siglas en inglés) propias y la selección negativa que consiste
en la eliminación de las células T autorreactivas. Los timocitos
seleccionados mueren por el proceso conocido como
apoptosis, este mecanismo se reconoce como el principal que
sucede en el timo (pero tal vez no el único) (12).
1.10.2. Control de la Tolerancia Periférica para linfocitos T
autorreactivos
Es imposible que el proceso de eliminación de clonas
autorreactivas en el timo sea exhaustivo, ya que se corre el
peligro de reducir dramáticamente el repertorio de linfocitos
T disponible para responder a los antígenos externos,
por lo que se mantienen en circulación clonas capaces de
reconocer antígenos propios; por ejemplo, se ha demostrado
la existencia en animales normales de clonas capaces de
reconocer colágeno tipo II y proteína básica de la mielina,
así como receptores de acetil colina y antígenos de los
islotes de Langerhans. En condiciones normales estas clonas
autorreactivas no responden a los antígenos periféricos.
Los mecanismos que subyacen a esta ausencia de respuesta
específica, son muy variados y entre ellos se incluyen el hecho
de que ciertos antígenos, por su ubicación o características,
puedan ser ignorados por los linfocitos T (ignorancia clonal),
lo cual no es, estrictamente hablando, un estado de tolerancia
(8).
De esta forma, los principales mecanismos de tolerancia
periférica para células T son:
Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15
• Anergia clonal de linfocitos T
• Eliminación clonal
• Supresión por células T reguladoras
1.10.2.1. “Ignorancia” de clonas de linfocitos T
Se entiende por ignorancia clonal el mecanismo por el cual
los linfocitos T autorreactivos no detectan la presencia de
células propias de manera adecuada. Se establece que no es
un estado de tolerancia en sí porque no ha habido ningún
elemento inductor. Esto es, por ejemplo, lo que ocurre por
la presencia de barreras anatómicas interpuestas entre las
propias células del organismo y los linfocitos T autorreactivos.
El resultado es que las clonas autorreactivas se mantendrán
indiferentes frente a células periféricas que, si bien contienen
antígenos reconocibles por ellos, se encuentran aislados y,
por lo tanto, inmunológicamente indetectables.
El mecanismo de ignorancia clonal fue puesto de manifiesto
cruzando una línea de ratones transgénicos que expresaban
un antígeno viral en un tejido periférico (las células beta del
páncreas) con otra línea que expresaba el gen para las cadenas
alfa y beta del TCR, capaz de reconocer dicho antígeno viral
en el contexto del MHC. A pesar de que daban todas las
condiciones para que algunos linfocitos pudieran encontrar a
su antígeno “periférico”, los ratones doblemente transgénicos
no reaccionaron ni mediante el establecimiento de tolerancia
ni mediante una respuesta inmune a la expresión en el
páncreas de la proteína viral, de ahí el término de ignorancia.
Sólo cuando se les inoculó virus a estos ratones, en el curso
de la respuesta antivírica, se constató una respuesta contra la
proteína viral de los islotes que fueron destruidos (8).
1.10.2.2. Clonas anérgicas de linfocitos T autorreactivos
Se ha demostrado que algunos linfocitos T circulantes
autorreactivos no proliferan en respuesta a la presentación
de ciertos autoantígenos aún en el contexto apropiado. Se ha
considerado que dichos linfocitos están en una situación de no
respuesta, denominada anergia. Se cree que la inducción de
este estado de anergia es debido a una activación incompleta
de los linfocitos por falta de una segunda señal, la cual se
produce sólo cuando las células presentadoras de antígenos
entran en contacto con determinadas moléculas presentes
en agentes patógenos, de tal forma que si esto no sucede y
sólo están presentando antígenos propios (procedentes por
ejemplo de la fagocitosis de tejidos dañados), no expresarán
señales o moléculas coestimuladoras y los linfocitos no sólo
no responderán sino que quedarán en una situación de no
respuesta ante ulteriores estímulos (denominada anergia),
lo cual es altamente importante para prevenir la respuesta
frente a antígenos propios. El factor determinante para el
desarrollo de un estado anérgico parece estar relacionado
con la activación del linfocito sin que se produzca una
subsiguiente proliferación (al no recibir coestimulación para
producir la IL-2 necesaria). El fenómeno coestimulador mejor
estudiado es el generado por la ocupación del receptor CD28
por los receptores CD80/CD86, que están presentes en la
membrana de las células de adhesión y los correceptores CD4
y CD8, probablemente contribuyan a la segunda señal que
puede variar según el estado de madurez de los linfocitos.
Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15
Un caso especial del estado anérgico es cuando la inhibición
clonal ocurre después de que la estimulación se pone en
marcha y una serie de mecanismos reguladores, que terminan
por inhibir la proliferación de la clona correspondiente, como
sucede cuando interviene la molécula de superficie CTLA-
4 (por cytotoxic-T-lymphocyte associated protein 4) o
también denominada CD152, debido a su mayor afinidad por
el CD80, que es el ligando del CD28, como ya se describió
anteriormente (8,19).
1.10.2.3. Eliminación de clonas de células T autorreactivas
Este fenómeno se refiere a la inducción de muerte de
linfocitos mediante apoptosis; esto ocurre generalmente en
dos situaciones: una en la que, debido a la carencia de co-
estímulos, los linfocitos pueden producir ciertas proteínas
que causan la muerte linfocitaria vía mitocondrial. La segunda
posibilidad es por la sobre-estimulación de los linfocitos, tal
como puede ocurrir en las fases finales de la respuesta inmune
frente a un patógeno, los linfocitos adquieren la capacidad de
sintetizar FAS, que al unirse al FASL desencadena un proceso
de autodestrucción de estos linfocitos por apoptosis (13).
1.10.2.4. Supresión mediada por células T reguladoras
Las células T reguladoras (Treg) ejercen un importante papel,
sobre todo inhibiendo la respuesta inmune. Esta función
la realizan a través de los distintos subtipos de células Treg
de manera general y, en casos de respuestas a antígenos
específicos, intervienen esencialmente las células reguladoras
de tipo natural e inducible, como se describió anteriormente
(8).
1.10.3. Control por Tolerancia en los linfocitos B
1.10.3.1. Tolerancia central para células B
Los linfocitos B inmaduros en médula ósea que no reconocen
antígenos propios, no reciben señal alguna a través de su BCR
y entonces consiguen culminar el proceso de maduración
en el bazo. Por el contrario, los linfocitos B inmaduros que
reconocen a los antígenos propios del individuo pueden
alcanzar la médula ósea e inducir tolerancia central de los
linfocitos B, por esta razón, un grupo importante de linfocitos
B que abandonan la médula ósea, expresan receptores con
capacidad para reconoceré moléculas propias. Hoy sabemos
que estas células son controladas mediante mecanismos de
inducción de tolerancia en los tejidos periféricos.
1.10.3.2. Tolerancia periférica para células B
Existen en circulación una gran población de linfocitos B
capaces de reconocer antígenos propios. Sin embargo, estos
linfocitos B autorreactivos no se activan por si solos, requieren
de señales (citocinas y contacto directo) que provienen de
las células T cooperadoras, cuyo repertorio celular es mucho
menos autorreactivo y está mucho más regulado. Esta
limitación no es absoluta y, de hecho, falla cuando el sistema
se enfrenta a un antígeno que contiene (en la misma molécula
o en moléculas físicamente asociadas) determinantes
antigénicos propios asociados a determinantes antigénicos
no propios (por ejemplo un fármaco unido a una proteína
propia); la célula B autorreactiva puede entonces recibir
ayuda para producir autoanticuerpos de una célula T que
reconoce a un epítopo ajeno. La alta frecuencia de linfocitos B
11
de respuesta a ciertos antígenos y el haplotipo
de moléculas de histocompatibilidad que
presenta el animal; por esta razón, los ratones
C57L responden de manera más intensa a
algunos antígenos sintéticos que los BALB/c/ o
los CBA (10).
1.10. Control de la capacidad para diferenciar
lo propio de lo no propio (Tolerancia
Inmunológica)
La tolerancia inmunológica es el fenómeno
que permite que el sistema inmune de un
individuo identifique las moléculas propias y no
las destruya, diferenciándolas de componentes
externos; todos estos son previamente
reconocidos como tales en el timo y en la médula
ósea. Cuando el proceso de tolerancia falla o
entra en descontrol, se presentan múltiples
patologías conocidas como enfermedades
autoinmunes.
Las características principales de la tolerancia
inmunológica se pueden resumir en cuatro
puntos:
1. Es específica para cada antígeno.
2. Es inducible durante el proceso de maduración de los
linfocitos.
3. Puede ser inducida en linfocitos maduros por contacto
continuo con antígenos.
4. Puede permanecer por períodos cortos o largos de
tiempo, sin embargo existen altas posibilidades de
permanecer para siempre.
De acuerdo a los elementos que se tienen hasta el momento,
existen dos formas de control de la tolerancia, la de tipo
Central y la de tipo Periférico. Durante muchos años se
pensó que la tolerancia se producía exclusivamente a nivel
de órganos linfoides centrales, debido a la destrucción de las
clonas autorreactivas en el timo y en la médula ósea (clonas de
células T y B) y que por lo tanto, en el adulto no había clonas
con capacidad de autorreactividad, por lo que en circunstancias
normales no había reacciones del sistema inmune contra
componentes del mismo individuo, salvo en situaciones de
descontrol (enfermedades autoinmunes). Sin embargo, hoy
sabemos que en adulto existen clonas con la capacidad de
reconocer a los componentes propios, lo cual quiere decir,
en primer lugar que en el timo y en la médula ósea no se ha
producido una eliminación completa de estas células y segundo
que, en el adulto, las clonas autorreactivas que persisten tienen
que estar reguladas a nivel periférico para evitar reacciones de
autodestrucción masiva del organismo. Hoy se entiende que el
individuo desarrolla tolerancia frente a lo propio, mediante la
eliminación de las células inmunes autorreactivas, que ocurre
principalmente a nivel central y también para aquellas clonas
que escapan a ésta, existen mecanismos periféricos de control
para su bloqueo, además existen mecanismos de tolerancia
por separado, tanto para linfocitos T como para los linfocitos B,
en órganos linfoides centrales y periféricos. El siguiente cuadro
resume los tipos de tolerancia y los mecanismos sugeridos
para su ejecución (11):
10
1.10.1. Control de la Tolerancia Central para linfocitos T
autoreactivos.
En el timo tienen lugar dos procesos aparentemente
contradictorios: la selección positiva de aquellos linfocitos
cuyo receptor es capaz de reconocer las moléculas del
Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC, por sus
siglas en inglés) propias y la selección negativa que consiste
en la eliminación de las células T autorreactivas. Los timocitos
seleccionados mueren por el proceso conocido como
apoptosis, este mecanismo se reconoce como el principal que
sucede en el timo (pero tal vez no el único) (12).
1.10.2. Control de la Tolerancia Periférica para linfocitos T
autorreactivos
Es imposible que el proceso de eliminación de clonas
autorreactivas en el timo sea exhaustivo, ya que se corre el
peligro de reducir dramáticamente el repertorio de linfocitos
T disponible para responder a los antígenos externos,
por lo que se mantienen en circulación clonas capaces de
reconocer antígenos propios; por ejemplo, se ha demostrado
la existencia en animales normales de clonas capaces de
reconocer colágeno tipo II y proteína básica de la mielina,
así como receptores de acetil colina y antígenos de los
islotes de Langerhans. En condiciones normales estas clonas
autorreactivas no responden a los antígenos periféricos.
Los mecanismos que subyacen a esta ausencia de respuesta
específica, son muy variados y entre ellos se incluyen el hecho
de que ciertos antígenos, por su ubicación o características,
puedan ser ignorados por los linfocitos T (ignorancia clonal),
lo cual no es, estrictamente hablando, un estado de tolerancia
(8).
De esta forma, los principales mecanismos de tolerancia
periférica para células T son:
Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15
• Anergia clonal de linfocitos T
• Eliminación clonal
• Supresión por células T reguladoras
1.10.2.1. “Ignorancia” de clonas de linfocitos T
Se entiende por ignorancia clonal el mecanismo por el cual
los linfocitos T autorreactivos no detectan la presencia de
células propias de manera adecuada. Se establece que no es
un estado de tolerancia en sí porque no ha habido ningún
elemento inductor. Esto es, por ejemplo, lo que ocurre por
la presencia de barreras anatómicas interpuestas entre las
propias células del organismo y los linfocitos T autorreactivos.
El resultado es que las clonas autorreactivas se mantendrán
indiferentes frente a células periféricas que, si bien contienen
antígenos reconocibles por ellos, se encuentran aislados y,
por lo tanto, inmunológicamente indetectables.
El mecanismo de ignorancia clonal fue puesto de manifiesto
cruzando una línea de ratones transgénicos que expresaban
un antígeno viral en un tejido periférico (las células beta del
páncreas) con otra línea que expresaba el gen para las cadenas
alfa y beta del TCR, capaz de reconocer dicho antígeno viral
en el contexto del MHC. A pesar de que daban todas las
condiciones para que algunos linfocitos pudieran encontrar a
su antígeno “periférico”, los ratones doblemente transgénicos
no reaccionaron ni mediante el establecimiento de tolerancia
ni mediante una respuesta inmune a la expresión en el
páncreas de la proteína viral, de ahí el término de ignorancia.
Sólo cuando se les inoculó virus a estos ratones, en el curso
de la respuesta antivírica, se constató una respuesta contra la
proteína viral de los islotes que fueron destruidos (8).
1.10.2.2. Clonas anérgicas de linfocitos T autorreactivos
Se ha demostrado que algunos linfocitos T circulantes
autorreactivos no proliferan en respuesta a la presentación
de ciertos autoantígenos aún en el contexto apropiado. Se ha
considerado que dichos linfocitos están en una situación de no
respuesta, denominada anergia. Se cree que la inducción de
este estado de anergia es debido a una activación incompleta
de los linfocitos por falta de una segunda señal, la cual se
produce sólo cuando las células presentadoras de antígenos
entran en contacto con determinadas moléculas presentes
en agentes patógenos, de tal forma que si esto no sucede y
sólo están presentando antígenos propios (procedentes por
ejemplo de la fagocitosis de tejidos dañados), no expresarán
señales o moléculas coestimuladoras y los linfocitos no sólo
no responderán sino que quedarán en una situación de no
respuesta ante ulteriores estímulos (denominada anergia),
lo cual es altamente importante para prevenir la respuesta
frente a antígenos propios. El factor determinante para el
desarrollo de un estado anérgico parece estar relacionado
con la activación del linfocito sin que se produzca una
subsiguiente proliferación (al no recibir coestimulación para
producir la IL-2 necesaria). El fenómeno coestimulador mejor
estudiado es el generado por la ocupación del receptor CD28
por los receptores CD80/CD86, que están presentes en la
membrana de las células de adhesión y los correceptores CD4
y CD8, probablemente contribuyan a la segunda señal que
puede variar según el estado de madurez de los linfocitos.
Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15
Un caso especial del estado anérgico es cuando la inhibición
clonal ocurre después de que la estimulación se pone en
marcha y una serie de mecanismos reguladores, que terminan
por inhibir la proliferación de la clona correspondiente, como
sucede cuando interviene la molécula de superficie CTLA-
4 (por cytotoxic-T-lymphocyte associated protein 4) o
también denominada CD152, debido a su mayor afinidad por
el CD80, que es el ligando del CD28, como ya se describió
anteriormente (8,19).
1.10.2.3. Eliminación de clonas de células T autorreactivas
Este fenómeno se refiere a la inducción de muerte de
linfocitos mediante apoptosis; esto ocurre generalmente en
dos situaciones: una en la que, debido a la carencia de co-
estímulos, los linfocitos pueden producir ciertas proteínas
que causan la muerte linfocitaria vía mitocondrial. La segunda
posibilidad es por la sobre-estimulación de los linfocitos, tal
como puede ocurrir en las fases finales de la respuesta inmune
frente a un patógeno, los linfocitos adquieren la capacidad de
sintetizar FAS, que al unirse al FASL desencadena un proceso
de autodestrucción de estos linfocitos por apoptosis (13).
1.10.2.4. Supresión mediada por células T reguladoras
Las células T reguladoras (Treg) ejercen un importante papel,
sobre todo inhibiendo la respuesta inmune. Esta función
la realizan a través de los distintos subtipos de células Treg
de manera general y, en casos de respuestas a antígenos
específicos, intervienen esencialmente las células reguladoras
de tipo natural e inducible, como se describió anteriormente
(8).
1.10.3. Control por Tolerancia en los linfocitos B
1.10.3.1. Tolerancia central para células B
Los linfocitos B inmaduros en médula ósea que no reconocen
antígenos propios, no reciben señal alguna a través de su BCR
y entonces consiguen culminar el proceso de maduración
en el bazo. Por el contrario, los linfocitos B inmaduros que
reconocen a los antígenos propios del individuo pueden
alcanzar la médula ósea e inducir tolerancia central de los
linfocitos B, por esta razón, un grupo importante de linfocitos
B que abandonan la médula ósea, expresan receptores con
capacidad para reconoceré moléculas propias. Hoy sabemos
que estas células son controladas mediante mecanismos de
inducción de tolerancia en los tejidos periféricos.
1.10.3.2. Tolerancia periférica para células B
Existen en circulación una gran población de linfocitos B
capaces de reconocer antígenos propios. Sin embargo, estos
linfocitos B autorreactivos no se activan por si solos, requieren
de señales (citocinas y contacto directo) que provienen de
las células T cooperadoras, cuyo repertorio celular es mucho
menos autorreactivo y está mucho más regulado. Esta
limitación no es absoluta y, de hecho, falla cuando el sistema
se enfrenta a un antígeno que contiene (en la misma molécula
o en moléculas físicamente asociadas) determinantes
antigénicos propios asociados a determinantes antigénicos
no propios (por ejemplo un fármaco unido a una proteína
propia); la célula B autorreactiva puede entonces recibir
ayuda para producir autoanticuerpos de una célula T que
reconoce a un epítopo ajeno. La alta frecuencia de linfocitos B
11
autorreactivos se explica porque éstos no sufren un proceso
de selección negativa tan riguroso como el de los linfocitos T
en el timo y de hecho se ha postulado que la autorreactividad
B –de baja afinidad- es normal. La generación de diversidad
de los receptores de los linfocitos B (inmunoglobulinas)
incluye un mecanismo conocido como, la mutación somática,
que actúa constantemente en el curso de la respuesta
inmune y que logra expandir el repertorio, generando así
autoanticuerpos de alta afinidad (14).
1.10.4. Fenómenos que pueden influir en el control de la
tolerancia
Existen diversas circunstancias que pueden, en determinadas
situaciones, provocar un descontrol del fenómeno de
tolerancia inmunológica:
• El contacto del sistema inmune con autoantígenos
que normalmente no son accesibles, como ocurre en
situaciones de daño tisular.
• Las células B autorreactivas pueden reconocer epítopos
de un antígeno que contiene otros epítopos reconocidos
por las células T, con lo que al procesar y presentar
estos epítopos a las células T, estás se activan y mandan
segundas señales suficientemente intensas que hagan
que salgan los linfocitos B de su estado de reposo y pasen
a una nueva situación de activación inmune.
• La activación de un gran número de clonas de células T
mediante superantígenos procedentes de componentes
microbianos, cuyos mecanismos de acción son
inespecíficos y de efecto masivo para la población celular.
• Inducción de citocinas activadoras y moléculas
co-estimuladoras por infecciones intercurrentes o
recurrentes.
12
• Similitud estructural de antígenos de patógenos y
autoantígenos propios (mimetismo molecular), lo
que haría que la respuesta inmune generada por los
patógenos durante una infección afectará posteriormente
a antígenos propios.
Los tres últimos factores mencionados están relacionados
con el desarrollo de infecciones, mecanismo que se ha
considerado causante de enfermedades autoinmunes, como
la esclerosis múltiple o la diabetes tipo I (15).
1.11. Papel de los sistemas endocrino y nervioso como
reguladores de la Respuesta Inmune
En las últimas dos décadas ha aumentado el conocimiento
de cómo el sistema endocrino y el sistema nervioso pueden
contribuir a la regulación del sistema inmune, la confirmación
de este fenómeno se realizó en los años setenta cuando
por primera vez se demostró que los niveles de cortisol se
elevaban durante ciertas etapas de la respuesta inmunitaria,
produciendo un efecto supresor. Esta conexión (Sistema
inmune - Sistema Endocrino - Sistema Nervioso), ha sido
después ampliamente demostrada en forma bidireccional de
tal manera que mantiene la homeostasis del organismo. Así,
el sistema nervioso, que es receptor de múltiples estímulos
(entre los que destaca el estrés), responde a los mismos
mediante mediadores químicos, como neurotrasmisores
y hormonas, llegan al sistema inmune sobre el que pueden
actuar. Todo esto puede demostrar que el estrés deteriora
al sistema inmune probablemente por acción directa de las
hormonas como la adrenalina y cortisol. No hemos de olvidar
que muchas de las células de estos tres sistemas poseen
receptores para los mediadores más importantes de cada uno
de ellos, como son citocinas, neurotrasmisores y hormonas
(16).
Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15
1.11.1. La PSIQUE (mente) y la regulación de la respuesta
inmune
La ciencia médica moderna describe a la mente y el cuerpo
como entidades separadas que permitieron a la misma
medicina explorar y experimentar terapias diferentes en el
individuo. Como resultado, la medicina que evoluciona desde
este enfoque – sobre el cuerpo y su proceso- ha rendido
descubrimientos extraordinarios acerca del tratamiento y a
la naturaleza de la enfermedad, sin embargo este enfoque
estrecho ha tendido a obscurecer la importancia de las
interacciones entre la mente y el cuerpo. Como resultado, se
ha retardado el conocimiento para establecer la importancia
posible de la mente para producir y aliviar la enfermedad.
Además, esa tendencia reduccionista también nos ha llevado
a la trampa de suponer que el sistema nervioso autónomo, el
endocrino, el inmune y los sistemas de neuropéptidos eran
estructuras autoregulables independientes y autónomas y,
como resultado, hemos fallado para encontrar las causas
reales de la enfermedad. Durante los pasados 30 años se
ha producido un movimiento científico para explorar la
capacidad de la mente de afectar el cuerpo y redescubrir
la vía por la cual está siendo modificado por todas las
funciones de este mismo cuerpo. Se ha demostrado
también que el sistema nervioso autónomo, el endocrino,
inmune y los sistemas de neurolépticos constituyen un
todo “cibernético” y su división solo es factible en la propia
mente de un científico muy conservador; el conocimiento
que está ahora emergiendo es de un mundo complejo de
interacciones entre nuestro “yo” mental y emocional con
nuestras funciones neuro-, endocri-, inmunológicas: la
Psiconeuroendocrinmunología (PNEI) –que es una ciencias
que se ha formado por la intersección de la Psicología, la
neurología, la endocrinología y la inmunología- desde los
años ochenta, nos ha ayudado a establecer que el cerebro y el
sistema inmune están unidos estrechamente, a través de una
variedad de vías que incluyen el eje hipotálamo-pituitaria-
adrenal (HPA) y otros órganos endocrinos, como la tiroides,
las gónadas y la médula adrenal, así como los componentes
de los sistemas nerviosos autónomo. Aunque las vías
neuroendocrinas no son similares, la ansiedad y los estados
depresivos están asociados con efectos en los componentes
reguladores y efectores del sistema inmune (17, 18).
Ampliemos un poco todo el concepto anterior, destacando
inicialmente que el sistema inmune y el nervioso son únicos
del organismo con memoria y capacidad de aprendizaje
de sus funciones. Ambos sistemas poseen la capacidad de
habituación, lo que les brinda el fenómeno de tolerancia.
Las células inmunes no sólo están expuestas a agentes
extrínsecos a través del sistema inmunológico, sino que
también a hormonas, neuropéptidos y neurotransmisores
(como se mencionó arriba), que colaboran en la
inmunomodulación. Estas sustancias a su vez participan
de numerosos eventos ligados al crecimiento, desarrollo y
diferenciación de la estirpe celular inmune. Esto se logra por
1) Expresión recíproca de receptores a sustancias comunes,
2) Coexistencia de sustancias inmunes y neuroendócrinas
en tejidos linfáticos, endócrinos y neuronal; 3) Existencia y
síntesis de citocinas en sistemas endocrino y nervioso. Por
Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15
la amplitud del tema sólo ejemplificaré un poco lo anterior.
1.11.2. Citocinas en los órganos endócrino y el sistema
nervioso central
La adenohipófisis segrega IL-6 espontáneamente, cuya
liberación es inhibida por los glucocorticoides en este
mecanismo también participan la vasopresina y la oxitocina
quienes inhiben la liberación de la IL-6, sin afectar la secreción
de otros productos de las células de la adenohipófisis. La
adeno y la neurohipófisis liberan más cantidad de IL-6
bioactiva que el hipotálamo medio basal. La IL-1b reactiva
se aisló en gránulos de células de la adenohipófisis. También
hay ARNm para TNF-alfa e IL-8, que atrae a los neutrófilos.
Se demostró reactividad a IL-1 en células cromafines
noradrenérgicas (Sistema-Neuro-Endócrino-Difuso, SNED).
En estudios de fetos humanos se vieron niveles medibles de
TNF-alfa, no corroborándose esto en la población adulta. En
la zona glomerular adrenal, se observó la producción de IL-6
cuya liberación es estimulada por diversos agonistas, como
la IL-1 a y b, la angiotensina y la ACTH. La dexametasona,
no inhibe su producción, como lo hace en otros tejidos. Los
testículos poseen grandes cantidades de IL-1, provenientes
de las células de Sertoli y del intersticio testicular. Se
detectó TNF-alfa en cultivo de fracciones espermáticas, así
como también RNAm en espermatocitos y espermátides.
Los macrófagos testiculares muestran producción de
TNF-alfa. Hay producción de citoquinas en astrocitos y
microglia. Se ha reportado que algunas neuronas también
pueden producir citocinas, como IL-1. No está claro, si las
citocinas inducidas localmente contribuyen a la regulación
de la respuesta inmune en el SNC. En el resto del SNC se
comprobó la presencia de IL-1 y su receptor antagonista,
IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12 e IFN gamma. Se ha demostrado
la inmunorreactividad para IFN gamma, en terminales
nerviosas de la médula espinal, en células ganglionares
sensoriales primarias, en pequeñas neuronas sensoriales
de los ganglios de la raíz dorsal y neuronas postsinápticas
del sistema nervioso autónomo; y así se podrían mencionar
innumerables evidencias de la presencia y actividad de
componentes del sistema inmune en diversos órganos del
SNC (17).
1.11.3. Hormonas en el sistema inmune
Es conocido ampliamente que las hormonas pueden
deprimir o estimular respuestas inmunes. En general, los
glucocorticoides, los andrógenos, la progesterona y la ACTH
deprimen la respuesta inmune in vivo. Mientras que la GH,
la prolactina, la T-4 y la insulina estimulan dicha respuesta.
Sin embargo, ex vivo estas características dependen del
tipo de dosis y del tiempo de administración. Han sido
descriptas algunas respuestas inmunológicas más fuertes,
dado que poseen concentraciones de inmunoglobulinas más
elevadas y a la vez son más resistentes a la inducción de
tolerancia inmune. Tal vez, por ello, la incidencia a ciertas
enfermedades autoinmunes es mayor. Existen hallazgos
contundentes sobre el rol modulador de las hormonas
hipofisarias sobre la inmunidad. La hipofisectomía produce
cuadros de inmunodeficiencia, caracterizados por supresión
13
autorreactivos se explica porque éstos no sufren un proceso
de selección negativa tan riguroso como el de los linfocitos T
en el timo y de hecho se ha postulado que la autorreactividad
B –de baja afinidad- es normal. La generación de diversidad
de los receptores de los linfocitos B (inmunoglobulinas)
incluye un mecanismo conocido como, la mutación somática,
que actúa constantemente en el curso de la respuesta
inmune y que logra expandir el repertorio, generando así
autoanticuerpos de alta afinidad (14).
1.10.4. Fenómenos que pueden influir en el control de la
tolerancia
Existen diversas circunstancias que pueden, en determinadas
situaciones, provocar un descontrol del fenómeno de
tolerancia inmunológica:
• El contacto del sistema inmune con autoantígenos
que normalmente no son accesibles, como ocurre en
situaciones de daño tisular.
• Las células B autorreactivas pueden reconocer epítopos
de un antígeno que contiene otros epítopos reconocidos
por las células T, con lo que al procesar y presentar
estos epítopos a las células T, estás se activan y mandan
segundas señales suficientemente intensas que hagan
que salgan los linfocitos B de su estado de reposo y pasen
a una nueva situación de activación inmune.
• La activación de un gran número de clonas de células T
mediante superantígenos procedentes de componentes
microbianos, cuyos mecanismos de acción son
inespecíficos y de efecto masivo para la población celular.
• Inducción de citocinas activadoras y moléculas
co-estimuladoras por infecciones intercurrentes o
recurrentes.
12
• Similitud estructural de antígenos de patógenos y
autoantígenos propios (mimetismo molecular), lo
que haría que la respuesta inmune generada por los
patógenos durante una infección afectará posteriormente
a antígenos propios.
Los tres últimos factores mencionados están relacionados
con el desarrollo de infecciones, mecanismo que se ha
considerado causante de enfermedades autoinmunes, como
la esclerosis múltiple o la diabetes tipo I (15).
1.11. Papel de los sistemas endocrino y nervioso como
reguladores de la Respuesta Inmune
En las últimas dos décadas ha aumentado el conocimiento
de cómo el sistema endocrino y el sistema nervioso pueden
contribuir a la regulación del sistema inmune, la confirmación
de este fenómeno se realizó en los años setenta cuando
por primera vez se demostró que los niveles de cortisol se
elevaban durante ciertas etapas de la respuesta inmunitaria,
produciendo un efecto supresor. Esta conexión (Sistema
inmune - Sistema Endocrino - Sistema Nervioso), ha sido
después ampliamente demostrada en forma bidireccional de
tal manera que mantiene la homeostasis del organismo. Así,
el sistema nervioso, que es receptor de múltiples estímulos
(entre los que destaca el estrés), responde a los mismos
mediante mediadores químicos, como neurotrasmisores
y hormonas, llegan al sistema inmune sobre el que pueden
actuar. Todo esto puede demostrar que el estrés deteriora
al sistema inmune probablemente por acción directa de las
hormonas como la adrenalina y cortisol. No hemos de olvidar
que muchas de las células de estos tres sistemas poseen
receptores para los mediadores más importantes de cada uno
de ellos, como son citocinas, neurotrasmisores y hormonas
(16).
Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15
1.11.1. La PSIQUE (mente) y la regulación de la respuesta
inmune
La ciencia médica moderna describe a la mente y el cuerpo
como entidades separadas que permitieron a la misma
medicina explorar y experimentar terapias diferentes en el
individuo. Como resultado, la medicina que evoluciona desde
este enfoque – sobre el cuerpo y su proceso- ha rendido
descubrimientos extraordinarios acerca del tratamiento y a
la naturaleza de la enfermedad, sin embargo este enfoque
estrecho ha tendido a obscurecer la importancia de las
interacciones entre la mente y el cuerpo. Como resultado, se
ha retardado el conocimiento para establecer la importancia
posible de la mente para producir y aliviar la enfermedad.
Además, esa tendencia reduccionista también nos ha llevado
a la trampa de suponer que el sistema nervioso autónomo, el
endocrino, el inmune y los sistemas de neuropéptidos eran
estructuras autoregulables independientes y autónomas y,
como resultado, hemos fallado para encontrar las causas
reales de la enfermedad. Durante los pasados 30 años se
ha producido un movimiento científico para explorar la
capacidad de la mente de afectar el cuerpo y redescubrir
la vía por la cual está siendo modificado por todas las
funciones de este mismo cuerpo. Se ha demostrado
también que el sistema nervioso autónomo, el endocrino,
inmune y los sistemas de neurolépticos constituyen un
todo “cibernético” y su división solo es factible en la propia
mente de un científico muy conservador; el conocimiento
que está ahora emergiendo es de un mundo complejo de
interacciones entre nuestro “yo” mental y emocional con
nuestras funciones neuro-, endocri-, inmunológicas: la
Psiconeuroendocrinmunología (PNEI) –que es una ciencias
que se ha formado por la intersección de la Psicología, la
neurología, la endocrinología y la inmunología- desde los
años ochenta, nos ha ayudado a establecer que el cerebro y el
sistema inmune están unidos estrechamente, a través de una
variedad de vías que incluyen el eje hipotálamo-pituitaria-
adrenal (HPA) y otros órganos endocrinos, como la tiroides,
las gónadas y la médula adrenal, así como los componentes
de los sistemas nerviosos autónomo. Aunque las vías
neuroendocrinas no son similares, la ansiedad y los estados
depresivos están asociados con efectos en los componentes
reguladores y efectores del sistema inmune (17, 18).
Ampliemos un poco todo el concepto anterior, destacando
inicialmente que el sistema inmune y el nervioso son únicos
del organismo con memoria y capacidad de aprendizaje
de sus funciones. Ambos sistemas poseen la capacidad de
habituación, lo que les brinda el fenómeno de tolerancia.
Las células inmunes no sólo están expuestas a agentes
extrínsecos a través del sistema inmunológico, sino que
también a hormonas, neuropéptidos y neurotransmisores
(como se mencionó arriba), que colaboran en la
inmunomodulación. Estas sustancias a su vez participan
de numerosos eventos ligados al crecimiento, desarrollo y
diferenciación de la estirpe celular inmune. Esto se logra por
1) Expresión recíproca de receptores a sustancias comunes,
2) Coexistencia de sustancias inmunes y neuroendócrinas
en tejidos linfáticos, endócrinos y neuronal; 3) Existencia y
síntesis de citocinas en sistemas endocrino y nervioso. Por
Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15
la amplitud del tema sólo ejemplificaré un poco lo anterior.
1.11.2. Citocinas en los órganos endócrino y el sistema
nervioso central
La adenohipófisis segrega IL-6 espontáneamente, cuya
liberación es inhibida por los glucocorticoides en este
mecanismo también participan la vasopresina y la oxitocina
quienes inhiben la liberación de la IL-6, sin afectar la secreción
de otros productos de las células de la adenohipófisis. La
adeno y la neurohipófisis liberan más cantidad de IL-6
bioactiva que el hipotálamo medio basal. La IL-1b reactiva
se aisló en gránulos de células de la adenohipófisis. También
hay ARNm para TNF-alfa e IL-8, que atrae a los neutrófilos.
Se demostró reactividad a IL-1 en células cromafines
noradrenérgicas (Sistema-Neuro-Endócrino-Difuso, SNED).
En estudios de fetos humanos se vieron niveles medibles de
TNF-alfa, no corroborándose esto en la población adulta. En
la zona glomerular adrenal, se observó la producción de IL-6
cuya liberación es estimulada por diversos agonistas, como
la IL-1 a y b, la angiotensina y la ACTH. La dexametasona,
no inhibe su producción, como lo hace en otros tejidos. Los
testículos poseen grandes cantidades de IL-1, provenientes
de las células de Sertoli y del intersticio testicular. Se
detectó TNF-alfa en cultivo de fracciones espermáticas, así
como también RNAm en espermatocitos y espermátides.
Los macrófagos testiculares muestran producción de
TNF-alfa. Hay producción de citoquinas en astrocitos y
microglia. Se ha reportado que algunas neuronas también
pueden producir citocinas, como IL-1. No está claro, si las
citocinas inducidas localmente contribuyen a la regulación
de la respuesta inmune en el SNC. En el resto del SNC se
comprobó la presencia de IL-1 y su receptor antagonista,
IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12 e IFN gamma. Se ha demostrado
la inmunorreactividad para IFN gamma, en terminales
nerviosas de la médula espinal, en células ganglionares
sensoriales primarias, en pequeñas neuronas sensoriales
de los ganglios de la raíz dorsal y neuronas postsinápticas
del sistema nervioso autónomo; y así se podrían mencionar
innumerables evidencias de la presencia y actividad de
componentes del sistema inmune en diversos órganos del
SNC (17).
1.11.3. Hormonas en el sistema inmune
Es conocido ampliamente que las hormonas pueden
deprimir o estimular respuestas inmunes. En general, los
glucocorticoides, los andrógenos, la progesterona y la ACTH
deprimen la respuesta inmune in vivo. Mientras que la GH,
la prolactina, la T-4 y la insulina estimulan dicha respuesta.
Sin embargo, ex vivo estas características dependen del
tipo de dosis y del tiempo de administración. Han sido
descriptas algunas respuestas inmunológicas más fuertes,
dado que poseen concentraciones de inmunoglobulinas más
elevadas y a la vez son más resistentes a la inducción de
tolerancia inmune. Tal vez, por ello, la incidencia a ciertas
enfermedades autoinmunes es mayor. Existen hallazgos
contundentes sobre el rol modulador de las hormonas
hipofisarias sobre la inmunidad. La hipofisectomía produce
cuadros de inmunodeficiencia, caracterizados por supresión
13
de hematopoyesis y proliferación celular inmune, atrofia de ganglios linfáticos y deterioro BIBLIOGRAFIA
progresivo de todas las funciones inmunes. Esto puede ser revertido por la administración 1. Akdis M, et al. Interleukins from 1 to 37, and interferon-γ:
de PRL, GH y lactógeno placentario. Finalmente, el diagrama siguiente intenta resumir receptors, functions, and roles in diseases. J Allergy Clin
la mayoría de las interacciones encontradas entre los sistemas orgánicos y sus posibles Immunol 2011; 127(3): 701-721.
efectos regulatorios en la actividad de los componentes del sistema inmune, fenómenos que
conforman la materia del estudio de la PNEI (22). 2. Tian L, et al. Neuronal regulation of immune responses in
the central nervous system. Trends Immunol 2009; 30(2):
91-99.
3. Ashrafi GH, et al. Down-regulation of MHC class I is a
property common to papillomavirus E5 proteins. Virus Res
2006; 120(1-2): 208-211.
4. Gibson A, et al. Identification of a lineage negative cell
population in bovine peripheral blood with the ability to
mount a strong type I interferon response. Dev Comp
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5. Taams L, et al. Immune regulation by CD4+CD25+
regulatory T cell: implications for transplantation tolerance.
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as a novel tool to study Foxp3 regulation and Treg fate. J
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expansion strategies for (CD4(+)CD25(+)) regulatory T
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9. Luo C, et al. Immunogenicity and efficacy of a DNA vaccine
encoding a human anti-idiotype single chain antibody against
nasopharyngeal carcinoma. Vaccine 2010; 28(15): 2769-
2774.
13. Powell JD. The induction and maintenance of T cell anergy.
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14. Holl TM, et al. Stromal cell independent B cell development
in vitro: generation and recovery of autoreactive clones. J
Immunol Methods 2010; 354(1-2): 53-67.
15. Clark MR, et al. Receptors, subcellular compartments and
the regulation of peripheral B cell responses: the illuminating
state of anergy. Mol immunol 2011; 48(11): 1281-1286.
16. Effros RB. Telomere/telomerase dynamics within the
human immune system: Effect of chronic infection and stress.
Exp Gerontol 2011; 46(2-3): 135-140.
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responses of the human psycho-neuro-endocrino-immune
network. Environ Int 2008; 34(6): 765-772.
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tolerance and other T cell anergy models. Semin Immunol
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into T(H)17 cells. Clin Immunol 2009; 131(12): 298-2-307.
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to stress and relaxation. Pak J Biol Sci 2011; 14(6): 363-374.

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pillars of immune tolerance restrict the risk of autoimmune
disease caused by molecular mimicry. J Autoimmun 2007;
29(4): 262-271.

12. Kamradt T, Mitchison NA. Tolerance and autoimmunity. N

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14 Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15 Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15 15
de hematopoyesis y proliferación celular inmune, atrofia de ganglios linfáticos y deterioro BIBLIOGRAFIA
progresivo de todas las funciones inmunes. Esto puede ser revertido por la administración 1. Akdis M, et al. Interleukins from 1 to 37, and interferon-γ:
de PRL, GH y lactógeno placentario. Finalmente, el diagrama siguiente intenta resumir receptors, functions, and roles in diseases. J Allergy Clin
la mayoría de las interacciones encontradas entre los sistemas orgánicos y sus posibles Immunol 2011; 127(3): 701-721.
efectos regulatorios en la actividad de los componentes del sistema inmune, fenómenos que
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14 Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15 Romero-Rojas A. MedLab 2013; Año 5 (4): 5-15 15