I.

INTRODUCCION

Las citocinas son un grupo de proteínas de bajo peso molecular (por lo general
menos de 30 kDa) que actúan mediando interacciones complejas entre células
de linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas. Sus funciones son
muy variadas: diferenciación, maduración de células del sistema inmunitario;
comunicación entre células del sistema inmunitario; en algunos casos, ejercen
funciones efectoras directas. (1)
Los interferones fueron identificados como proteínas secretadas por células
infectadas por virus que son capaces de proteger de la infección viral a otras
células, debido a que los interferones estimulan en las células no infectadas la
producción de proteínas que inhiben la replicación de diferentes tipos de virus.
Sin embargo, hoy en día el término interferón se refiere a varias proteínas que
manifiestan esta actividad antiviral aunque no todas estas proteínas son
producidas por células infectas por virus. Existen dos tipos principales de
interferón. Los tipo 1 están representados por el interferón alfa (IFN alfa) y el
interferón beta (IFN beta); ambos tienen una actividad biológica muy similar
siendo ejemplos de la llamada respuesta inmune inespecífica y sus estructuras
moleculares son muy parecidas. El IFN alfa es producido principalmente por los
leucocitos infectados por virus, mientras que el IFN beta es producido por
fibroblastos infectados por virus. El IFN alfa también estimula la sintésis de
proteínas clase 1 del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC- clase 1),
estas moléculas están presentes en las membranas de todas las células con
núcleo y participan en la presentación de antígenos (en particular de antígenos
virales) para que sean reconocidos por el sistema inmune. (1)
II. OBJETIVOS
- Entender acerca de las citoquinas.
- Conocer el rol del interferón.

III. MARCO TEÓRICO

 RESPUESTA INFLAMATORIA INESPECÍFICA: CITOQUINAS

PROINFLAMATORIAS

El concepto de que la expresión del genotipo de H. pylori y las

características fenotípicas de diferentes cepas podría ser un
determinante de la intensidad y evolución de la infección, ha surgido
de los estudios realizados que demuestran la considerable diversidad
genética que existe entre las diversas cepas de H. pylori y el
desarrollo de diferentes fenotipos La naturaleza de la respuesta
celular puede variar considerablemente en diferentes circunstancias
cambiando las proporciones de neutrófilos, eosinófilos, basófilos,
linfocitos (T y B), linfocitos NK (natural killer) y células del linaje de
monocitos y macrófagos. (2)

La respuesta inflamatoria que se observa durante la infección por H.

pylori, es una gastritis activa caracterizada por infiltración de
leucocitos polimorfonucleares (PMN) en la superficie del epitelio. En
un porcentaje muy bajo de pacientes esta gastritis evoluciona con los
años a una gastritis atrófica, y en forma poco frecuente a un linfoma
tipo MALT o un adenocarcinoma gástrico; la infiltración de PMN juega
un papel importante en la patogénesis del daño del epitelio, ya que
estas células tienen un efecto directo en la citotoxicidad liberando
productos como agentes oxidativos (ROI, RNI) y elastasa.

También la IL-8 está relacionada con la respuesta inmune innata y

adaptativa contra H. pylori aumentando la permeabilidad celular,
reclutando y activando neutrófilos, además de aumentar la
interacción de la bacteria con células de la lámina propia, incluyendo
los macrófagos y las células del tejido linfoide. (2)

La ureasa tiene la capacidad de estimular a los fagocitos

mononucleares y producir citocinas proinflamatorias «in vitro», con la
posibilidad de que esta misma enzima u otras proteínas de H. pylori
también induzcan la secreción de citocinas reguladoras por parte de
los linfocitos locales. De hecho, la ureasa induce una expresión dosis
dependiente del receptor de superficie para la interleucina-2 (IL-2), e
incrementa sustancialmente la densidad de moléculas HLA-DR en la
superficie de los monocitos, indicando que éstos fueron activados.

 REGULACIÓN DE LA RESPUESTA T HELPER: IL-10 E IL-

12

En los últimos años con el objeto de buscar patrones de

citoquinas en la respuesta inmune del huésped frente a una
infección por H. pylori, se han estudiado cuales citoquinas
podrían regular la diferenciación de Th0. Dentro de ellas IL-10
 e IL-12 son las más estudiadas. IL-10 es característica de una
respuesta Th2, antiinflamatoria, que debería regular
negativamente un aumento de la respuesta proinflamatoria o
inhibir la diferenciación Th1. Por lo tanto, existe la posibilidad
de que IL-10 pueda ser un factor dominante en el control de la
gastritis por H. pylori, siendo la producción de IL-12 y por lo
tanto IFN- anulada por células accesorias. De la misma
manera, otros autores demostraron que IL-10 puede inhibir la
producción de citoquinas como TNF- e IL-1 y estaría asociada
con la severidad de la inflamación21. Por medio del uso de
ratones knock out (KO) IL-10 /- se propuso que el aumento de
la secreción de esta citoquina podría ser un intento por controlar
la inflamación. (2)

 RESPUESTA LINFOCÍTICA ESPECÍFICA: IL-4 E IFN-y

Estudios in vitro sugieren que bajo estimulación antigénica por H.

pylori, IL-4 tiene una acción sobre las células B en reposo
aumentando la expresión del mecanismo de histocompatibilidad tipo
II y un aumento en la producción de IgG e IgE por la población de
células B estimulados por lipopolisacáridos. Además, IL-4 ha
demostrado un incremento en la viabilidad y estimulación del
crecimiento de células T normales y algunas líneas de células T7. Se
puede plantear, que una vacuna que logre inducir una respuesta Th2
efectiva, puede asociarse a la prevención o erradicación de la
bacteria.

 APOPTOSIS

El efecto que tiene H. pylori en la mucosa gástrica no se centra solo

en producir una respuesta inflamatoria, sino que también en la
inducción de apoptosis celular. Con el fin de mantener estable el
número de células gástricas epiteliales, y mantener una proliferación
celular balanceada, existe la muerte programada de células
(apoptosis), la cual también se presenta como mecanismo de defensa
sobre infecciones bacterianas y virales. (2)
 IV. CUESTIONARIO

1. En algunos pacientes con Helicobacter pylori, la gastritis activa se

presenta como una respuesta inflamatoria, que de no ser tratada se
complica. ¿Cuáles son estas complicaciones en que se deriva esta
gastritis?

La respuesta inflamatoria que se observa en la infección por H. pylori es una

gastritis activa caracterizada por la infiltración de leucocitos polimorfonucleares
(PMN) en la superficie del epitelio. En un porcentaje muy bajo esta gastritis
evoluciona con los años a una gastritis atrófica, y en forma poco frecuente a un
linfoma tipo MALT o un adenocarcinoma gástrico. La infiltración de PMN juega
un rol importante en la patogénesis del daño del epitelio ya que estas células
tienen un efecto directo en la citotoxicidad liberando productos como agentes
oxidativos y elastasa.
También la producción de IL-8 está relacionado con la respuesta inmune innata
y adaptativa frente a H. pylori lo que aumenta la permeabilidad celular, puede
reclutar y activar neutrófilos, y aumentar la interacción de la bacteria con células
de la lámina propia incluyendo macrófagos y células pertenecientes al linaje
linfoide. De la misma manera, citoquinas como IL-6 han estado asociadas con
un incremento de su producción frente a la presencia de la bacteria induciendo
una inflamación crónica, con una severa infiltración de PMN y células
mononucleares (MNC) (3).
 2. ¿Cuál es el patrón de linfokinas que caracteriza a una respuesta Th1?

La respuesta celular es mediada a través de citoquinas producidas por linfocitos

T-helper tipo 1 (Th1) como son: el interferón (IFN)-y, la IL-2 y el TNF-y, que, por
tanto, promueven una reacción celular de hipersensibilidad retardada.
Así, la presencia predominante de IL-12 favorecerá una respuesta Th1(4).

3. ¿Qué es un linfocito Th0, y qué factores hacen que se diferencie?

Un linfocito T (CD4+), no diferenciado (Th0), se puede diferenciar en dos vías:

Th1 y Th2, por la secreción diferencial de citoquinas predominantemente IL-10 e
IL-12. El compromiso de un linfocito Th0 hacia alguna de las vías de respuesta,
puede ser influido en una forma sustancial por la presencia de citoquinas en la
mucosa al momento de la presentación antigénica. Así, la presencia
predominante de IL-12 favorecerá una respuesta Th1 y la presencia de IL-10
favorecerá una respuesta Th2. Estudios inmunológicos en humanos, ratones y
en macacus rhesius demostraron que en la mucosa gástrica frente a una
infección aguda por H. pylori se produce un aumento de la presencia de linfocitos
T CD4+ y CD8+ que producen IL-2, IFN-y, TNF-y y MIP-1. En cambio se observó
una disminución en linfocitos productores de IL-4 e IL-13. Estos hallazgos
sugieren que la infección aguda induce mayormente una respuesta
proinflamatoria y que durante la gastritis crónica por H. pylori, linfocitos CD4+ y
CD8+ que tienen un fenotipo Th0 o Th1 infiltran la mucosa gástrica16-18.
Regulación de la respuesta T helper frente a una infección por H. pylori. En este
esquema se representan los dos caminos que en los cuales las células T nativas
(Th0) pueden diferenciarse ya sea por una vía celular (Th1) o vía humoral (Th2).
Esta diferenciación del linfocito, hacia una u otra vía puede estar mediado por la
secreción de citoquinas característica de cada respuesta. IL-10 inhibe el
desarrollo de una respuesta Th1, dejando sin contraregulación la diferenciación
a una respuesta Th2. IL-12 favorece una respuesta tipo Th1 o celular, e inhibe
una respuesta Th2. Th: respuesta linfocítica de ayuda (5).

4. IL10 e IL12 parecen ser citokinas fundamentales en la reacción de la

respuesta inflamatoria en pacientes con H. Pylori. ¿Cuál es el rol que
cumplirían para ejercer esta función?

En los últimos años se han buscado modelos para estudiar las citocinas durante
la respuesta inmune del huésped frente a la infección por H. pylori, se han
estudiado citocinas que podrían regular la diferenciación de los Th-0. Los
linfocitos T (CD4+), no diferenciados Th-0, los cuales se pueden diferenciar en
cualquiera de los linfocitos Th-1 o Th-2, por la secreción diferencial de las
citocinas predominantemente IL-10 e IL-12. El compromiso de un linfocito Th-0
hacia alguna de las dos vías de respuesta puede ser influenciado por la
presencia de citocinas en la mucosa al momento de la presentación del antígeno.
La IL-10 y la IL-12 son las más estudiadas. La IL-10 es característica de una
respuesta antiinflamatoria tipo Th-2, que regula negativamente un aumento de la
respuesta proinflamatoria o inhibe la diferenciación de los linfocitos Th-1, por lo
que podría existir la posibilidad de que la IL-10 pueda ser un factor dominante en
el control de la gastritis por H. pylori, y la producción de IL-12 y el IFN- ser
anuladas por las células accesorias. (6)
5. ¿Cuál es el rol de IFN-y, y el de IL4, en la gastritis por H. pilory?

En los últimos años ha adquirido una gran importancia el rol de IFN-y e IL-4
frente a la infección por H. pylori. Células CD4+ y CD8+ del antro de pacientes
con gastritis por H. pylori, producen altas concentraciones de IFN-g en
comparación con IL-4. Estudios realizados por Smyties en ratones KO para
IFN-y e IL-4, mostraron que en animales IFN-y -/-, frente a una infección por H.
pylori, presentaron significativamente menos gastritis que en ratones "wild type"
(silvestres) y que ratones KO para IL-4 presentaban el mayor nivel de gastritis
histológica sugiriendo que en este modelo animal, infectado por la cepa
humana de Helicobacter, se produce una respuesta de predominio Th125. Un
posible mecanismo del efecto de IFN-g producido por las células Th1 durante
la gastritis por H. pylori, podría ser mediado por la inducción y regulación de la
expresión de proteínas que pertenecen al complejo de histocompatibilidad tipo
II en células epiteliales, lo cual puede aumentar la adherencia de H. pylori al
epitelio gástrico e inducir apoptosis. (7)
Estudios in vitro sugieren que bajo estimulación antigénica por H. pylori, IL-4
tiene una acción sobre las células B en reposo aumentando la expresión del
 mecanismo de histocompatibilidad tipo II y un aumento en la producción de IgG
e IgE por la población de células B estimulados por lipopolisacáridos. Además,
IL-4 ha demostrado un incremento en la viabilidad y estimulación del
crecimiento de células T normales y algunas líneas de células T7. Se puede
plantear, que una vacuna que logre inducir una respuesta Th2 efectiva, puede
asociarse a la prevención o erradicación de la bacteria. (7)

6. ¿Cuál es la importancia de la apoptosis y como es inducida durante la

infección por helicobacter pylori?
El efecto que tiene H. pylori en la mucosa gástrica no se centra solo en
producir una respuesta inflamatoria, sino que también en la inducción de
apoptosis celular. Su importancia radica en mantener estable el número
de células gástricas epiteliales, y mantener una proliferación celular
balanceada.

Esta es inducida por Fas que es una proteína de transmembrana, la cual

cuando es expresada se une específicamente a su ligando (FasL)
produciendo una cascada de eventos que resultan con la apoptosis
celular. Estudios han demostrado la asociación de Fas y el nivel de
apoptosis en una infección por H. pylori. La vía podría ser regulada tanto
a nivel de este receptor como de su ligando (FasL) como por la expresión
de IL-1, IL-2, INF-y y principalmente TNF-alfa. También la apoptosis ha
estado asociada con la activación de caspasas, específicamente la
caspasa-3, la cual es conocida como una pieza clave dentro de la
cascada apoptótica, ya que esta proteína activa las DNasas
citoplasmáticas, las cuales subsecuentemente migran al núcleo y
degradan el DNA. Un mecanismo sugiere que el aumento en la secreción
de TNF-alfa debido a la infección de la mucosa gástrica por H. pylori,
contribuiría al aumento de la apoptosis celular y la actividad de la
caspasa-3, vía la activación de la caspasa-8. De igual manera la
activación de células T, especialmente del tipo Th1, por esta infección
que expresan FasL, y el sistema Fas-FasL, aumentarían la apoptosis (8).
COMENTARIO

Artículo: “Rol de la microbiota gastrointestinal en la regulación de la respuesta

inmune”

En este artículo se trata acerca del amplio número de microorganismos con los
que convivimos están presentes en la piel, la boca, el sistema genitourinario
femenino y el tracto gastrointestinal, conocidos y descritos como microbiota
humana normal, las mayores concentraciones de organismos comensales se
encuentran en el tracto gastrointestinal, el cual tiene un área aproximada de 400
m2 de superficie, constituyendo la segunda superficie más grande en el cuerpo
después del tracto respiratorio y albergando una rica microbiota de
1014 microorganismos bacterianos, con una densidad de la colonización
creciente desde el estómago hasta el colon distal y más de 500 especies
bacterianas diferentes; de estas, se ha podido cultivar in vitro sólo 300-500
especies. Estas bacterias tienen funciones importantes en la salud, tales como
estimular el sistema inmune, proteger al huésped ante la invasión de bacterias y
virus2, y mejorar la digestión, especialmente de carbohidratos complejos. Se
refiere al epitelio intestinal como una sola capa densa de enterocitos a lo largo
de las vellosidades de la cripta y se caracteriza por uniones intercelulares
estrechas. La arquitectura especial del epitelio intestinal consiste en moléculas
altamente específicas sobre la superficie de los enterocitos, las cuales permiten
el control y la toma de sustratos para ser absorbidos, manteniendo al mismo
tiempo una barrera intacta frente a los impactos antigénicos. La importancia
primordial de la función de barrera del epitelio queda en evidencia en el
desarrollo espontáneo de colitis en ratones que expresan una mutante
dominante de N-cadherina, asociada con la interrupción de las uniones
estrechas entre enterocitos que le confieren
esta función. Un hallazgo importante en el que
se basa esta investigación es sobre el
bacteroides thetaitaomicron el cual es uno de
los principales microorganismos que degradan
polisacáridos no digeribles de la dieta, su
genoma tiene 226 glucósidos hidrolasas y 15
polisacáridos liasa. El genoma humana solo
contiene 98 glucósidos hidrolasas y una
polisacárido liasa. La microbiota intestinal va a
favorecer la trasformación metabólica de los
ácidos biliares, estos ácidos biliares actuarían
como señalización de moléculas que regulan la
absorción de lípidos y la homeostasis del colesterol (5).
Conclusiones
Referencias bibliográficas
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Patologia Clinica; 2015. [Consultado el 15 de setiembre del 2019]. Disponible en:
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8. Rol de la microbiota gastrointestinal en la regulación de la respuesta inmune,
(INTERNET)(Consultado el 14 de septiembre del 2019) URL Disponible en:
https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-
98872016000700013