Osteoporosis – una revisión actual de la prevención y

tratamiento farmacológico
Abstract: la osteoporosis es la enfermedad ósea más común, asociada con una disminución de la densidad mineral ósea
(DMO) y fracturas patológicas las cuales llevan a una morbilidad significativa. Se define clínicamente por una DMO de
2,5 desviaciones estándar o más por debajo de la media de la mujer adulta joven (T-score = -2,5). La osteoporosis fue un
enorme problema global tanto social como económicamente - sólo en el Reino Unido, en 2011 se gastaron 6 millones de
libras por día en tratamiento y atención social de los 230.000 pacientes con fractura osteoporótica - por lo que los
enfoques preventivos y terapéuticos viables son clave para manejar este problema dentro de la población envejecida de
hoy. Uno de los principales problemas que rodean el manejo de la osteoporosis es diagnosticar a los pacientes en riesgo
antes de desarrollar una fractura. Discutimos las posibilidades actuales y futuras de identificar pacientes susceptibles,
desde la evaluación del riesgo de fractura hasta el modelado de formas y en relación con la alta heredabilidad de la
osteoporosis ahora que una plétora de genes se han asociado con baja DMO y fractura osteoporótica. Esta revisión pone
de relieve la actual terapéutica en el uso clínico (incluyendo bifosfonatos, anti-RANKL [receptor activador de NF-κ B
ligando], intermitente de dosis bajas de la hormona paratiroidea, y ranelato de estroncio) y algunos de ésos en
desarrollo (anticuerpos anti-esclerostina e inhibidores de la catepsina K). Al destacar la relación íntima entre las
actividades de formación de hueso (osteoblastos) y células de resorción ósea (osteoclastos), incluimos una visión general
y una comparación de los mecanismos moleculares explotados en cada terapia.

Control fisiológico de la remodelación ósea

Un esqueleto sano se mantiene a lo largo de la vida por el proceso constante de remodelación ósea que se regula por las
actividades balanceadas de los osteoclastos que resorben los huesos y los osteoblastos que forman hueso (Figura 1)
para mantener la estructura fisiológica normal y el contenido mineral. El proceso de remodelación ósea se completa en
4-6 meses. Se realiza principalmente en forma no selectiva para eliminar el hueso viejo e implica la reabsorción del
hueso por los osteoclastos multinucleados derivados de la sangre periférica, seguido de la formación ósea por los
osteoblastos. El remodelado también tiene lugar en superficies óseas específicas dirigidas que desarrollan
microfracturas inducidas por el estrés atrayendo osteoclastos mediante señalización a través de osteocitos incrustados
profundamente dentro del hueso mineralizado. La activación de diferentes células óseas en el proceso de remodelado
óseo está orquestada por múltiples vías, tales como el activador del receptor del ligando del factor nuclear (NF) -KB
(RANKL) y las vías de señalización Wnt, y estas vías se explotan en el desarrollo de nuevas terapias para la osteoporosis.

Osteoporosis: un problema del siglo XXI en el que la población envejece

La Organización Mundial de la Salud define la osteoporosis con un valor de desviación estándar de la densidad mineral
ósea (DMO) de 2,5 o más por debajo de la media de la mujer adulta joven, denominada T-score de -2,5, donde un T-
score de cero equivale a una mujer joven. Se estima que una de cada dos mujeres y uno de cada cinco hombres de más
de 50 años en el Reino Unido (National Osteoporotic Society, Reino Unido) y un estimado de 44 millones de
estadounidenses (National Osteoporotic Society, EE.UU.) están en riesgo de fracturas osteoporóticas - las fracturas más
comunes son de la cadera, la muñeca y las vértebras. Las terapias para inhibir los osteoclastos son eficaces para prevenir
la pérdida ósea, pero la osteoporosis a menudo no se diagnostica hasta que un individuo recibe una gammagrafía ósea
después de una fractura. La exploración de la población mediante gammagrafía ósea por absorciometría de rayos X de
doble energía (DXA) (que es la prueba de oro actual para el diagnóstico de la osteoporosis) no es rentable, por lo que se
requieren métodos nuevos y confiables para identificar individuos con baja DMO. Dado que el tratamiento de la fractura
osteoporótica tiene un enorme impacto en la recuperación individual y en el presupuesto nacional de salud, esto sirve
para destacar el papel central del diagnóstico precoz, la prevención y el tratamiento de la osteoporosis.
Figura 1. Las células responsables del remodelamiento óseo, destacando las principales vías de señalización que son objetivos de las terapias
recomendadas para la prevención de la fractura osteoporótica.
Nota: Los osteocitos se encuentran dentro del hueso mineralizado y, en respuesta a la carga mecánica o al micro-daño, proporcionan señales a los
osteoclastos para reabsorción. La diferenciación y función de los osteoclastos depende de la vía de señalización RANKL-RANK, la cual, in vivo, está
regulada negativamente por OPG. La PTH circulante es un regulador fisiológico del calcio plasmático y se une a PTHR en los osteoblastos para
estimular indirectamente la actividad de los osteoclastos mediante la regulación positiva de RANKL y la regulación negativa de la expresión de OPG.
La calcitonina se une al CTR expresado en los osteoclastos maduros para inhibir reversiblemente la función de los osteoclastos, aunque la
relevancia fisiológica exacta de la calcitonina no se entiende completamente. E2 tiene un efecto positivo en el hueso, a través de los efectos sobre
osteoblastos y osteoclastos a través de ER α. CatK se secreta resorbiendo los osteoclastos a través del borde de la membrana y se requiere para
degradar el colágeno. La actividad de los osteoclastos libera factores del hueso, que atraen a los osteoblastos al sitio de la resorción. La
diferenciación y función de los osteoblastos es controlada por la vía de señalización Wnt a través de los co-receptores LRP5/6 y Frizzled, que está
regulada por inhibidores endógenos como la esclerostina, expresada por osteocitos y regulada positivamente en respuesta a la descarga.
Abreviaciones: CatK, catepsina K; CTR, receptor de calcitonina, E2, estrógenos; Erα receptor de estrógeno; LRP5/6, proteínas relacionada a
lipoproteínas; OPG, osteoprotegerina; PTH, hormona paratiroidea; PTHR, receptor de PTH; RANK, receptor activador del factor nuclear-kB; RANKL-
RANK ligando.

La osteoporosis es causada por un desacoplamiento de la resorción de la formación ósea de tal manera que las
actividades de los osteoclastos superan por mucho a las de los osteoblastos. La masa ósea máxima se logra en la edad
adulta temprana y, después de este punto, tanto las mujeres como los hombres pierden hueso con el aumento de la
edad. Sin embargo, este proceso se acelera en mujeres posmenopáusicas por lo que la pérdida de estrógeno se asocia
con un aumento en la actividad de los osteoclastos. Décadas de investigación indican que el estrógeno desempeña un
papel multifactorial dominante en el mantenimiento de la formación ósea cortical mediante el apoyo de osteoblastos y
la prevención de la reabsorción ósea mediante la supresión de la formación de osteoclastos y la estimulación de la
apoptosis por osteoclastos.

En los hombres, la testosterona juega un papel crucial en la protección del esqueleto. Experimentos con el
receptor de andrógenos en modelos de ratones knockout mostraron que la ausencia de receptores de andrógenos en la
superficie de las células óseas conduce al desarrollo de la osteoporosis en ratones machos, pero no en ratones hembra.
Estos experimentos mostraron que la acción protectora de la testosterona está mediada a través de la actividad de
apoyo de los osteoblastos sobre los osteoclastos, no directamente sobre los propios osteoclastos. Aunque la
testosterona tiene un efecto directo sobre el hueso, el estrógeno también es importante para mantener la salud ósea en
los hombres, ya que la actividad de los estrógenos en las células óseas es a través de la conversión de andrógenos a
estrógeno, indicando una doble acción protectora de los andrógenos en los hombres.

La osteoporosis secundaria se define como la osteoporosis que se desarrolla como consecuencia de una causa
subyacente no relacionada. Estos pueden incluir un tratamiento farmacológico (por ejemplo, uso crónico de
corticosteroides), hipogonadismo, desnutrición o trastornos alimentarios tales como anorexia nerviosa, ejercicio
excesivo y trastornos neoplásicos.

La integridad del esqueleto también está estrechamente relacionada con el apetito y el equilibrio energético, y
el mecanismo subyacente por el cual la masa ósea es regulada por el cerebro es a través de una vía de la serotonina
derivada del cerebro mediada por leptina. Esta investigación indica efectos adversos potenciales de la terapia con
leptina para la obesidad en la masa ósea y confirma la base molecular de la pérdida ósea que se asocia con el
tratamiento prolongado con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Osteopenia - destinada a la osteoporosis?

La osteopenia se diagnostica cuando un T-score por DXA está entre -1 y -2.5. No hay consenso claro sobre si
tratar la osteopenia con farmacoterapia. La osteopenia per se no es un criterio para la farmacoterapia bajo las guías
actuales, aunque el tratamiento podría iniciarse si se asocian otros factores de riesgo, particularmente en los hombres.
Un estudio mostró que la mayoría de las fracturas ocurrieron en las mujeres osteopénicas, lo que puso énfasis en la
evaluación cuidadosa de los pacientes osteopénicos con factores de alto riesgo, mientras que se restringe el
tratamiento de todos los pacientes osteopénicos. Se sugirió que una mayor evaluación de estos pacientes con
tomografía computarizada cuantitativa de alta resolución periférica (HR-pQCT) fue necesaria.

Métodos de screening para osteoporosis

DXA de la cadera y la columna lumbar es la herramienta diagnóstica más comúnmente utilizada para la evaluación de la
osteoporosis. DXA es muy cara, y muchos pacientes sólo reciben una exploración después de una fractura. Identificar a
las personas que están en mayor riesgo de fractura patológica y por lo tanto es probable que se beneficien de
tratamiento preventivo es un objetivo importante en el manejo de la osteoporosis. Esto podría lograrse usando métodos
de exploración alternativos, ya que por ejemplo, HR-pQCT junto con el análisis de elementos finitos para la resistencia
ósea ha demostrado una mejor predicción del riesgo de fractura que las mediciones con DXA. Las calculadoras de
predicción de fracturas, como FRAX® (Fracture Risk Assessment), QFractureScores® y la calculadora de fracturas Garvan
Institute, son métodos basados en algoritmos para estimar el riesgo de fractura, considerando factores de estilo de vida
como el índice de masa corporal y el alcohol y el tabaquismo. Las calculadoras de riesgo de fractura pueden usarse como
herramientas para determinar individuos que se beneficiarían de una exploración con DXA, y FRAX® y Garvan también se
pueden usar junto con mediciones de DMO para proporcionar una puntuación de predicción de fractura. FRAX® ha sido
validado para su uso en muchos países; Sin embargo, existe cierto debate acerca de si estas calculadoras de riesgo
proporcionan realmente una mejor predicción de la fractura osteoporótica que la evaluación de la edad y la DMO sola, y
la importancia de la calibración de los algoritmos para las cohortes locales, el período para la evaluación del riesgo y la
inclusión del riesgo de mortalidad se ha destacado y discutido en detalle. Es probable que se requieran otras
evaluaciones además de la medición de DMO con DXA para mejorar la detección de osteoporosis. La formación activa y
el modelado se desarrollaron sobre la base de observaciones anteriores de que las diferencias en la geometría femoral y
la calidad ósea podrían aumentar la susceptibilidad a la fractura de cadera. Diferentes estudios han empleado una serie
de algoritmos estadísticos para evaluar el aspecto y la forma del cuello femoral a partir de imágenes de tomografía
computarizada, rayos X y DXA en estudios transversales y longitudinales. Se encontró una correlación entre la textura y
la apariencia y la medición real de la resistencia ósea de los fémures, apoyando el desarrollo de modelos de apariencia, y
en estudios transversales y prospectivos recientes, los modelos de apariencia y forma activa de la cadera predecían
significativamente más fracturas que las mediciones de DMO por sí solas . Común a cada estudio fue que el aumento de
la probabilidad de fractura se asoció con mayor ángulo del eje del cuello. Estos resultados sugieren que la forma sutil y
diferencias de apariencia entre los individuos podrían actuar como biomarcadores adicionales, que podrían ser
incorporados en las herramientas de evaluación de la fractura con la adaptación adecuada para permitir la colocación
automática de puntos.
¿Existe susceptibilidad a la osteoporosis en los genes?

Como un trampolín para determinar un vínculo genético en la osteoporosis, estudios gemelos y familiares han
demostrado que hasta un 85% de variación en la DMO puede atribuirse a los genes. Aunque inicialmente el genoma de
todo el escaneo no reveló ninguna asociación significativa a los genes individuales debido a la baja sensibilidad, estudios
del genoma de asociación más adelante mostraron polimorfismos de nucleótido único (SNPs) asociado con la variación
de la DMO, y más recientemente, hasta 56 loci se asociaron con baja DMO , De los cuales 14 se asociaron con fracturas
osteoporóticas. Muchos de estos genes están asociados con la regulación de la homeostasis mineral ósea. A medida que
se hace evidente que múltiples SNPs son responsables de la osteoporosis, puede ser posible en un futuro próximo para
detectar el riesgo de desarrollo de la osteoporosis utilizando SNPs como biomarcadores y permitir el seguimiento y la
gestión terapéutica de los pacientes genéticamente en riesgo.

Factores de riesgo y prevención de fracturas y fragilidad ósea

Los factores de riesgo para desarrollar baja DMO, osteoporosis y fractura incluyen factores inherentes, no modificables,
así como aquellos que los individuos pueden abordar para prevenir o retrasar el inicio de la osteoporosis. La edad, el
sexo y los antecedentes familiares son factores de riesgo independientes para desarrollar baja DMO. Todo el mundo
pierde masa ósea con la edad, pero las mujeres están en mayor riesgo ya que rápidamente pierden hueso cerca y
después de la menopausia. Los factores de riesgo modificables para el desarrollo de la osteoporosis han sido
sistemáticamente estudiados usando observaciones de los participantes del Framingham Heart Study, mostrando que el
bajo peso basal, la pérdida de peso y el consumo de alcohol en las mujeres y el tabaquismo en los hombres se asociaron
con pérdida de DMO. Un antecedente de fracturas previas (vertebral o de cadera) es un fuerte predictor de futuras
fracturas, y dado que la caída es también un fuerte predictor de fractura, los enfoques para evaluar el riesgo de caerse
junto con el riesgo de fractura probablemente serán beneficiosos.

Adecuado estado de calcio y vitamina D se asocian con buena salud ósea, y los estudios que han examinado el
efecto de una gama de diferentes vitaminas y otros factores dietéticos en el mantenimiento de la DMO destacan la
necesidad de una nutrición adecuada y equilibrada

Opciones actuales de manejo terapéutico para la osteoporosis

Existe una gama de opciones anti-reabsorción o anabólica para la prevención de la fractura osteoporótica. En la Figura
se detalla la historia de cuándo cada medicamento fue aprobado para su uso en la osteoporosis por la Administración de
Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) o la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en el caso del
ranelato de estroncio. Todas las estrategias terapéuticas para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis incluyen
recomendaciones para el suplemento de calcio y vitamina D.

Medicamentos antirreabsortivos

Bifosfonatos

Los bifosfonatos son los fármacos más utilizados para el tratamiento de la osteoporosis. Se unen con avidez al hueso y
son internalizados por los osteoclastos para inhibir la reabsorción (Figura 3). Se administran tanto por vía oral como por
vía intravenosa y se dividen en dos clases: los bisfosfonatos de baja potencia que no contienen nitrógeno y los potentes
bifosfonatos que contienen nitrógeno. Estas dos clases tienen dianas intracelulares distintas y mecanismos moleculares
de acción que conducen a la inhibición de la resorción ósea mediada por osteoclastos.

Todos los bifosfonatos tienen un esqueleto fosfato-carbono-fosfato con dos cadenas laterales (R1 y R2). Los
bifosfonatos que no contienen nitrógeno tienen cadenas laterales simples (en etidronato R1 y R2 son grupos CH3, en
clodronato R1 y R2 son grupos Cl) y se metabolizan en osteoclastos a análogos no hidrolizables de adenosina trifosfato
(ATP), cuya acumulación provoca apoptosis de los osteoclastos. En la clínica, el etidronato se administró con éxito para
tratar a un paciente joven con miositis osificante progresiva en 1968, y antes del uso de etidronato (Didronel®) como un
fármaco anti-osteoporótico se usó para tratar la enfermedad de Paget de hueso antes de que Procter y Gamble lo
utilizaran para el tratamiento de la osteoporosis.

Figura 2 Hitos clave en el curso de la vida de la terapia de la osteoporosis. El ranelato de estroncio no está aprobado por la FDA, pero todos los
demás agentes han sido aprobados tanto por la FDA como por la EMA.
Nota: los datos representan el año que fueron aprobados por la FDA para su uso en el tratamiento de la osteoporosis.

En los bifosfonatos que contienen nitrógeno, R1 tiende a ser -OH y R2 contiene una molécula de nitrógeno
unida a una cadena lateral de carbono múltiple (como en alendronato y pamidronato) o en un grupo heterocíclico (tal
como risedronato y zoledronato). Estos bisfosfonatos no se metabolizan en análogos de ATP no hidrolizables, sino que
inhiben la farnesil pirofosfato sintasa (FPPS), una enzima en la vía del mevalonato. Además de la biosíntesis de
colesterol, esta vía es responsable de la síntesis de farnesilo y geranilgeranil pirofosfato, necesaria para la prenilación y
correcta localización subcelular de proteínas, incluyendo pequeñas GTPasas que regulan procesos críticos para la
función de los osteoclastos, incluyendo el tráfico vesicular. La potencia de bifosfonatos que contienen nitrógeno para
inhibir la actividad de FPPS se correlaciona con su capacidad para inhibir la resorción in vivo.

Alendronato (Fosamax®, oral, 70mg) es el fármaco más comúnmente prescrito para el tratamiento de la
osteoporosis posmenopáusica y se asocia con una mayor DMO y reducción del riesgo de fracturas. Los bifosfonatos
orales pero especialmente el alendronato están asociados con efectos secundarios gastrointestinales, a pesar de la
orientación detallada sobre cuándo y cómo tomar la medicación. Risedronato (Actonel®) y etidronato (Didronel®) se
recomiendan para pacientes que no pueden tolerar el alendronato. Estos efectos secundarios son probablemente una
de las razones del incumplimiento del paciente con bifosfonatos orales. La administración intravenosa de otros
bifosfonatos nitrogenados (pamidronato, zoledronato) supera este incumplimiento del paciente y una dosis de 5mg de
zoledronato (Aclasta®) es altamente efectiva para reducir el riesgo de fracturas y prevenir nuevas fracturas si se
administra como una infusión única anual. Está aprobado para uso en mujeres con alto riesgo de fractura o que han
experimentado una fractura osteoporótica previa. Los bifosfonatos intravenosos generalmente son bien tolerados y el
efecto secundario más comúnmente observado son los síntomas similares a la gripe autolimitados que persisten
durante aproximadamente 3 días después de la primera administración, mediados por monocitos circulantes y la
activación de subconjuntos específicos de células T. La osteonecrosis de la mandíbula (ONJ) es un efecto secundario raro
pero reconocido que resulta del uso a largo plazo de bifosfonatos. Las tasas de aparición estimadas en los pacientes con
osteoporosis que toman bisfosfonatos orales oscilan entre 1/100.000 y 1/10.000 pacientes/año de administración oral
de bifosfonatos. La vía de administración de bisfosfonato y la duración del tratamiento afecta el tiempo proyectado para
el inicio de ONJ (tiempo mediano de 3 años para la vía intravenosa y 5 años para la vía oral) y puede explicar por qué
ONJ es más común en pacientes con cáncer que reciben dosis más altas de zoledronato por vía intravenosa que en
pacientes con osteoporosis cuya terapia de primera línea es alendronato oral. La acumulación de pruebas sugiere que el
uso a largo plazo de bifosfonatos se asocia con una fractura atípica del fémur, diagnosticada tras la presentación con una
combinación peculiar de características para distinguirla de fracturas típicas del fémur. Las recomendaciones de la FDA
en 2010 aconsejaron que se cambiara el etiquetado de bisfosfonatos para aumentar la concienciación sobre el potencial
aumento del riesgo de tales fracturas con el uso prolongado de bifosfonatos. El mecanismo fisiopatológico de este tipo
único de fractura es probable que esté relacionado con la afinidad de bifosfonatos para las áreas de aumento de
remodelación ósea, por lo tanto, se acumulan en alta concentración en la matriz ósea. Esto significa una prolongada
ausencia de actividad osteoclástica, que en virtud del estrecho acoplamiento de la actividad de los osteoblastos con los
osteoclastos dará lugar a una subsiguiente incapacidad de los osteoblastos para reparar el microdaño.

Figura 3. Sitios de acción de los diferentes fármacos que están en uso clínico (lado izquierdo) o en desarrollo (lado derecho).
Nota: Medicamentos que inhiben la reabsorción: Los BP se internalizan e inactivan los osteoclastos de resorción, mientras que la calcitonina se
une a un receptor de la superficie celular para inhibir la función de los osteoclastos. El Denosumab evita que RANKL interactúe con RANK, por lo
que potencialmente inhibe tanto la diferenciación de los osteoclastos como la función de los osteoclastos maduros. Fármacos que estimulan la
formación: Teriparatide, un análogo de la PTH, se une a la PTHR en los osteoblastos y, tras un aumento transitorio en la actividad de los
osteoclastos, se observa un incremento acoplado en la actividad osteoblástica. Los anticuerpos anti-esclerostina previenen la unión de la
esclerostina al co-receptor LRP5/6, permitiendo así que los ligandos de Wnt activen la vía de señalización canónica en los osteoblastos. Drogas que
desacoplan la formación de hueso de la resorción: Raloxifene interactúa con ERα intracelular en osteoblastos y, a través de regulación positiva de
OPG y regulación negativa de RANKL, inhibe los osteoclastos. El raloxifeno también tiene efectos positivos sobre la proliferación de osteoblastos. El
ranelato de estroncio (Sr2 +) sustituye al Ca2 + en el hueso e interactúa con el CaSR en los osteoblastos, regulando la expresión de la OPG y
disminuyendo la expresión de RANKL para inhibir indirectamente los osteoclastos, mientras que actúa directamente sobre el CaSR de los propios
osteoclastos para inducir la apoptosis. El efecto anabólico del ranelato de estroncio en los osteoblastos también está mediado a través de la CaSR,
así como potencialmente otros receptores no identificados. Los inhibidores de la catepsina K desacoplan la reabsorción de la formación, ya que se
mantiene la conversación cruzada entre los osteoclastos inactivos y los osteoblastos.
Abreviaciones: DMO, densidad mineral ósea; BP, bifosfonatos; CaSR, receptor sensible de calcio; CatK, catepsina K; CTR, receptor de calcitonina;
Erα, receptor de estrógeno; LRP5/6, lipoproteína relacionada a la proteína 5/6; OPG, osteoprotegerina; PTH, hormona paratiroidea; PTHR, receptor
de PTH; RANK, receptor activador del factor-kB nuclear; RANKL, ligando de RANK, OB, osteoblasto; OC, osteoclasto

Ha habido algunos informes de casos de fracaso del tratamiento o la incidencia de fracturas por fragilidad
en pacientes que toman medicamentos anti-osteoporóticos, en particular bifosfonatos. Este grupo de pacientes se
clasificó como no respondedores o resistentes al tratamiento con bifosfonatos, y sería interesante determinar si esta
falta de respuesta era el resultado de diferencias genéticas. Recientemente se asoció un polimorfismo de un solo
nucleótido (rs2297480) dentro de la región promotora de FPPS con baja DMO y respuesta reducida al tratamiento con
bifosfonatos en mujeres posmenopáusicas, con portadores del alelo raro que demostraron una mejora
significativamente menor en DMO en tratamiento con bifosfonato a largo plazo en comparación con homocigotos
portadores del alelo común. Se sugirió que el alelo variante destruye un sitio de unión Runx1, lo que probablemente
conduce a una mayor transcripción de FPPS. Recientemente se ha encontrado que la resistencia al tratamiento con
bifosfonatos se induce in vitro cuando los FPPS endógenos están regulados.

Denosumab

La interacción de RANKL con RANK es crítica para la formación y función de los osteoclastos que resorben los huesos.
Denosumab (Prolia®), un anticuerpo monoclonal humano antagonista de RANKL, es un fármaco anti-reabsorción que
actúa evitando que RANKL interactúe con RANK en las células precursoras de osteoclastos (Figura 3). Esto inhibe la
diferenciación y la función de estas células y se asocia con la prevención de la fractura en múltiples sitios. En 2010, el
denosumab (60mg, inyección subcutánea cada 6 meses) fue autorizado por la FDA para su uso en mujeres
posmenopáusicas que están en alto riesgo de fractura osteoporótica y para aquellos que no han respondido a otras
terapias contra la osteoporosis. En 2012, fue aprobado para el tratamiento de la osteoporosis en hombres con alto
riesgo de fractura. Cuando se comparó la eficacia del tratamiento con denosumab y alendronato en mujeres
posmenopáusicas, el denosumab fue al menos tan eficaz al aumentar la DMO en la cadera y la columna lumbar. Aunque
la eficacia clínica se mantuvo hasta 6 meses después de una sola inyección de denosumab, el cese del tratamiento se
asoció con una reducción más rápida de la DMO en comparación con la terapia con bifosfonatos, ya que a diferencia de
los bifosfonatos, el denosumab no se incorpora a la estructura del propio hueso y por lo tanto la resolución del ONJ
asociado al denosumab puede ser más rápida que la ONJ inducida por bifosfonatos si el tratamiento se detiene.

Calcitonina

La calcitonina es una hormona peptídica de origen natural sintetizada y secretada por las células T tiroideas. El papel
preciso de la calcitonina en la fisiología humana no se entiende completamente, pero los niveles de calcitonina se elevan
cuando los niveles séricos de calcio son bajos y se ha propuesto que la calcitonina es importante para regular los niveles
de calcio durante períodos de estrés fisiológico como durante la lactancia y el embarazo. Los osteoclastos maduros
expresan receptores de calcitonina y, in vitro, la calcitonina actúa directamente sobre los osteoclastos para inhibir la
reabsorción (Figura 3). La calcitonina es menos eficaz para aumentar la DMO en mujeres posmenopáusicas en
comparación con 10mg de alendronato. La calcitonina de salmón intranasal (200UI por día) tiene licencia para el
tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Sin embargo, la EMA realizó una revisión del uso de calcitonina para la
osteoporosis posmenopáusica y recomendó que la calcitonina ya no se prescriba para el tratamiento de la osteoporosis.
Esto se atribuyó a pruebas que vinculaban el uso de calcitonina con el aumento del riesgo de cáncer. La FDA realizará
una revisión similar a principios de 2013.

Agentes anabólicos

Teriparatide

La hormona paratiroidea (1-84, PTH) juega un papel central en la homeostasis del calcio manteniendo el nivel sérico de
calcio dentro del rango fisiológico indirectamente (vía osteoblastos) estimulando osteoclastos para resorber el hueso.
Aunque en el hiperparatiroidismo este efecto catabólico conduce a la pérdida de contenido mineral óseo, la PTH tiene
un efecto anabólico en la remodelación ósea cuando se administra de forma intermitente. La teriparatide (péptido de 1-
34 aminoácidos) es un análogo de PTH humana que también tiene un efecto osteoanabólico cuando se administra
intermitentemente a dosis bajas. Teriparatide (Forteo®) es eficaz (20μg/día subcutáneamente) al aumentar la DMO en la
posmenopáusica y la osteoporosis inducida por glucocorticoides y es más eficaz que el alendronato para reducir la
incidencia de fracturas vertebrales y de cadera. Tanto las funciones pro-resortiva y anabólica de teriparatide son
necesarias para la eficacia clínica. La combinación de la terapia anti-reabsorción (para inhibir la pérdida ósea) con
terapia con teriparatide (para estimular la formación ósea) tiene efectos específicos del agente sobre la eficacia global
de la terapia con teriparatide. La administración de raloxifeno antes de teriparatide mejora la DMO por encima de la
teriparatide sola. En estudios abiertos, el alendronato aumentó la capacidad de la teriparatide para aumentar la DMO
cuando se combinaron las terapias, mientras que en otro estudio los pacientes que habían sido previamente tratados
con risedronato mostraron mejoría en la DMO en respuesta a la teriparatide que los pacientes que habían estado
previamente con alendronato. Los ensayos aleatorios que examinaron el efecto de la combinación de PTH (1-84) con
alendronato no mostraron efectos sinérgicos sobre la DMO en múltiples sitios. Sin embargo, los pacientes que habían
tomado PTH (1-84) durante 1 año fueron asignados al azar al alendronato, mostraron una mejoría significativa en la
DMO. Recientemente, un estudio experimental aleatorizado que examinó el efecto de la administración concurrente o
secuencial de ibandronato con apenas 6 meses de PTH (1-84) demostró mejoras generales en la DMO, pero con una
disminución del efecto anabólico de la PTH. En conjunto, estos datos demuestran que se necesitan más estudios para
aclarar las terapias de combinación más apropiadas para aprovechar al máximo el potencial anabólico de las terapias
intermitentes basadas en la PTH.

El mecanismo exacto que conduce al efecto anabólico de la teriparatide no se entiende completamente,

pero se ha demostrado que mejora la formación de osteoblastos a partir de sus precursores circulantes y previene la
apoptosis osteoblástica. Su efecto anabólico sobre el hueso, el uso de teriparatide en la osteoporosis permanece
guardado debido a la alta incidencia asociada de osteosarcoma en modelos animales; Sin embargo, un estudio clínico a
largo plazo no ha encontrado hasta ahora ninguna asociación entre el osteosarcoma y el teriparatide en seres humanos.
Teriparatide es aprobado por la FDA como un tratamiento anabólico para la osteoporosis en individuos con alto riesgo
de fractura. El potencial para reducir la frecuencia de administración (y por lo tanto aumentar el cumplimiento) es una
posibilidad dado que una sola dosis de 20μg de teriparatide es eficaz hasta por una semana. Además, actualmente se
están probando sistemas de administración alternativos (tales como intranasales y transdérmicos), y un dispositivo
implantable de suministro de fármacos controlado inalámbricamente para la teriparatide está en ensayos clínicos para la
osteoporosis posmenopáusica.

Ranelato de estroncio

Los iones de estroncio divalentes tienen la capacidad de sustituir el calcio dentro del hueso sin afectar adversamente la
mineralización. El ranelato de estroncio (Protelos®) aumenta la DMO y reduce el riesgo de fracturas vertebrales y no
vertebrales. El efecto protector del ranelato de estroncio resulta de un desacoplamiento de la formación ósea de la
reabsorción, aumentando así los osteoblastos funcionales mientras simultáneamente disminuyen los osteoclastos. Se
cree que el mecanismo por el cual el estroncio tiene estos efectos concomitantes implica, al menos en parte, el receptor
de detección de calcio (CaSR) (Figura 3), el receptor responsable de mediar las respuestas celulares a los iones de calcio
extracelulares. Sin embargo, también hay evidencia para vías independientes de CaSR.

El ranelato de estroncio no está aprobado por la FDA, pero está autorizado (formulación oral de 2gr/día)
para uso restringido para la prevención de fracturas vertebrales y no vertebrales en la UE, en pacientes donde el
tratamiento con bifosfonatos ha fracasado o está contraindicado. Las pautas de prescripción han sido modificadas
recientemente para explicar los efectos adversos reportados del tratamiento con ranelato de estroncio, incluyendo
erupciones cutáneas y trombosis venosa profunda.

Raloxifeno
Dado los efectos adversos potenciales del uso a largo plazo de la terapia de reemplazo hormonal en los tejidos extra-
óseos, incluido un ligero aumento del riesgo de trastornos cardiovasculares y de cánceres uterinos y de mama que
parecen estar directamente relacionados con la duración del tratamiento, las terapias de reemplazo hormonal a largo
plazo no se recomiendan para la prevención de la osteoporosis.

Para superar los potenciales efectos no deseados del estrógeno sobre tejidos específicos, se investigaron
los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) como un papel potencial en el tratamiento de la
osteoporosis. El tamoxifeno, utilizado para tratar el cáncer de mama, también tiene efectos beneficiosos sobre la DMO,
y el clorhidrato de raloxifeno (Evista®) mejora la DMO en mujeres posmenopáusicas y fue aprobado por la FDA para su
uso en la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas en 1997. En el ensayo EVA (EVISTA vs
Alendronato), una comparación directa con el alendronato oral diario (10mg) demostró que el raloxifeno oral diario
(60mg) era igual de eficaz para reducir el riesgo de fracturas; sin embargo, este estudio fue finalizado rápidamente
debido al lento desarrollo, por lo que los números del análisis final fueron bajos. Un análisis retrospectivo reciente de la
base de datos encontró mejoras similares en las tasas de fractura en alendronato versus cohortes tratadas con
raloxifeno, con riesgo reducido de cáncer de mama en los pacientes tratados con Raloxifeno. Los efectos secundarios del
tratamiento con raloxifeno incluyen un mayor riesgo de accidente cerebrovascular fatal y tromboembolismo venoso que
se observaron en los ensayos RUTH. Dado que el raloxifeno también es eficaz para reducir el riesgo de desarrollar cáncer
de mama, la FDA posteriormente lo aprobó en 2007 para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de
cáncer de mama. Además de los SERM sintéticos, existe un interés creciente en la aplicación terapéutica de
fitoestrógenos naturales en la regulación de la remodelación ósea y prevención de la pérdida ósea. Un ejemplo es la
genisteína, una isoflavina que se encuentra en la soja, que evita eficazmente la pérdida ósea posmenopáusica sin efectos
adversos sobre otros tejidos. Sin embargo, no se ha demostrado la eficacia global de los fitoestrógenos en el riesgo de
fracturas.

Monitorización de la respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento con agentes terapéuticos anti-reabsortivos o anabólicos se controla evaluando los
marcadores bioquímicos del metabolismo óseo (Tabla 1). Estos permiten la evaluación de la eficacia del tratamiento y
destacan la falta de respuesta. Las estrategias de tratamiento pueden ser revisadas y enmendadas en base a estas
mediciones, de acuerdo con las directrices locales aprobadas. Además, los escáneres DXA se realizarán para monitorear
los cambios de la DMO, pero estos cambios pueden tomar años para ser detectados por DXA, y un estudio reciente
sugirió el uso de isótopos estables de calcio para evaluar rápidamente los cambios en la DMO.

¿Es posible comparar la efectividad clínica general de diferentes terapias contra la osteoporosis?

En ausencia de ensayos clínicos aleatorizados y cegados que comparen todos los tratamientos disponibles, los grupos de
investigación han empleado enfoques de metaanálisis de la red para comparar la eficacia relativa de diferentes
bifosfonatos en las fracturas vertebrales o el rango de diferentes clases de agentes aprobados descritos en esta revisión
en fractura de cadera, vertebras y otras. En general, concluyen que todos los agentes (excepto el etidronato) reducen el
riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en comparación con el placebo. Jansen et al concluyeron que el
zoledronato era más eficaz que otros bifosfonatos en la reducción de las fracturas vertebrales y Freemantle et al
demostraron que el denosumab no era diferente al zoledronato pero era más efectivo para reducir la aparición de
fracturas vertebrales que el ranelato de estroncio, raloxifeno, risedronato y alendronato.

¿La próxima generación de terapias para el manejo de la osteoporosis?

Anticuerpos anti-esclerostina

La esclerostina se expresa por los osteocitos, secretada como monómero, y se identificó por primera vez como el gen
mutado en la esclerosteosis, una enfermedad que presenta huesos hiperostóticos. La esclerostina es un regulador
negativo de la formación ósea antagonizando la interacción entre el ligando Wnt y el co-receptor LRP5 / 6 en los
osteoblastos, inhibiendo así la señalización canónica Wnt. La expresión de esclerostina es regulada durante la descarga
mecánica, que está asociada con la reducción de la DMO, y los anticuerpos esclerostina previenen la pérdida ósea
asociada con la descarga en ratones. Los ensayos de fase I de AMG785 (un anticuerpo monoclonal humano contra la
esclerostina) mostraron un aumento de la formación ósea y una reducción de los marcadores de resorción ósea en
hombres sanos y mujeres postmenopáusicas y se están realizando ensayos de Fase II (NCT00896532). AMG 167
(también un anticuerpo monoclonal humano contra la esclerostina) ha completado los ensayos clínicos de fase I para el
tratamiento de la osteopenia (NCT01101048; resultados pendientes).

Inhibidores de la catepsina K

La catepsina K se clonó primero en una biblioteca de ADNc humano en 1995 y la expresión se localizó
predominantemente en tejido de osteoclastoma. Es una cisteína proteasa lisosómica liberada por los osteoclastos a
través del borde de su membrana durante la resorción ósea y cataliza la degradación del colágeno tipo I. Se identificaron
mutaciones de la catepsina K en pacientes con picnodisostosis, una enfermedad caracterizada por osteoclastos no
funcionantes, y esto fue junto con el fenotipo osteopetrótico de ratones Ctsk - / - que confirmaron la catepsina K como
un posible blanco terapéutico para la osteoporosis. Se ha desarrollado una serie de inhibidores de la catepsina K, y hasta
la fecha se han interrumpido como resultado de reacciones adversas debidas a la falta de selectividad o a las
interacciones farmacológicas. Odanacatib es un inhibidor biarılico no peptıdico, selectivo, reversible, de la catepsina K,
que es eficaz para aumentar la DMO con dosis semanales de 50mg, dada una semivida relativamente larga (hasta 93
horas). Odanacatib reduce la resorción ósea manteniendo la formación de hueso - un desacoplamiento de la formación
ósea de la reabsorción probablemente como resultado del hecho de que la inhibición de la catepsina K no reduce el
número de osteoclastos y por lo tanto los factores de acoplamiento osteoclasto-osteoblastos (como las efrinas) tienen el
potencial para mantener la funcion y reclutamiento de los osteoblastos. Odanacatib ha alcanzado los ensayos clínicos de
fase III en mujeres posmenopáusicas (NCT00529373 y NCT00729183). En 2012, Medivir AB (Suiza) inició un ensayo de
Fase I de su inhibidor de la catepsina K de plomo MIV-711.

Tabla 1. Biomarcadores séricos de osteoporosis

Marcadores de actividad osteoblástica
Fosfatasa alcalina total o especifica del hueso
Osteocalcina
Pro péptido de protocolágeno tipo I terminal C o N
Marcadores de actividad osteoclástica
La fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP)
El telopéptido C-terminal del colágeno tipo I (ICTP)
Beta – Cross Laps (beta - CTX)
Telopéptido N-terminal de colágeno tipo I (NTX)

Terapia con células madre

En los últimos años, la terapia con células madre en la investigación musculoesquelética ha explotado, y existe una
amplia gama de posibles aplicaciones clínicas para estas tecnologías, muchas de las cuales se centran en la reparación de
tejidos después de daños, incluyendo fracturas óseas, lesiones de ligamentos y tendones. Un obstáculo en el desarrollo
de terapias que explotan las células madre mesenquimatosas endógenas (MSCs) es su falta de capacidad para albergar
las superficies óseas. Un estudio reciente indicó la posibilidad de dirigir las MSC endógenas a la superficie del hueso
usando la tecnología piggyback en la que LLPA2, el ligando para la integrina α4β1 expresada por MSC, se administra in
vivo, colgado sobre el alendronato. Cuando LLPA2 se une a MSCs, el bifosfonato dirige esas células madre a la superficie
ósea donde se produce la diferenciación osteoblástica y posterior regeneración ósea. En estudios en ratones, este
enfoque fue efectivo cuando se empleó para dirigir MSC trasplantados a la superficie ósea, y los resultados indicaron
que el MSC endógenos también estaba influenciado positivamente.

Guías de tratamiento
En la Figura 4 se resumen las pautas de tratamiento representativas para las mujeres postmenopáusicas. En hombres,
no se publican guías específicas, sin embargo la Sociedad Endocrina sugiere una guía para el tratamiento farmacológico
de la osteoporosis en hombres basado en un puntaje T de -1 o inferior y puntuación FRAX® . Se recomienda a los
ancianos con testosterona sérica baja y riesgo de fractura que tomen testosterona y un fármaco protector de los huesos
como bifosfonato o teriparatide. Cualquier mejoría en el tratamiento puede ser monitoreada cada 1-2 años.

Prevención primaria Prevención

de fracturas secundaria de
fracturas

T-score -2.5
Dependiente de la Bifosfonatos orales Bifosfonatos orales
edad vs factores de Alendronato Alendronato
riesgo clínicos
independientes

T-score -2.5 a -3.5

Dependiente de la T-score -2.5 a -3.0
Etidronato o Etidronato o Dependiente de la
edad vs factores de
risedronato risedronato edad vs factores de
riesgo clínicos
independientes riesgo clínicos
independientes

T-score -3.0 a -4.5

T-score -2.5 a -4.0
Dependiente de la Ranelato de estroncio Ranelato de estroncio Dependiente de la
edad vs factores de o denosumab o denosumab edad vs factores de
riesgo clínicos
riesgo clínicos
independientes
independientes

T-score -3.5 a -4.0

Dependiente de la
Teriparatide edad vs factores de
riesgo clínicos
independientes

Nota: El alendronato es el tratamiento de elección en cada caso, pero para los intolerantes o contraindicados para el alendronato, se recomienda
una jerarquía de opciones de tratamiento y los pacientes se asignan a cada tratamiento basado en el T-score, cuya magnitud depende de la edad y
el número de factores de riesgo clínicos independientes.

¿Cuánto tiempo debe continuar el tratamiento de la osteoporosis?

A medida que la vida humana aumenta gradualmente, cada vez más personas mayores son tratadas por osteoporosis
primaria y secundaria durante períodos de tiempo cada vez mayores. Se plantea la cuestión de si es necesario o
clínicamente prudente tratar la osteoporosis durante muchos años. Esto es particularmente relevante para los
bifosfonatos, que son el tratamiento de primera elección. Como los bifosfonatos tienen una vida media aparente de más
de 10 años debido a la adhesión selectiva a la superficie ósea, el tratamiento sucesivo a lo largo de los años no sólo
tendría un efecto acumulativo, sino que podría ser perjudicial para la salud ósea al prevenir los cambios cíclicos
necesarios para mantener la arquitectura ósea normal. En un informe reciente de la FDA, se sugirió que, basándose en la
evidencia de tres ensayos clínicos a largo plazo, es poco probable que los pacientes se beneficien del tratamiento
continuado con bifosfonatos más allá de 3-5 años, y era difícil predecir cuánto tiempo se mantendrian los beneficiosos
de los bifosfonatos después de la interrupción del tratamiento. Una alternativa es detener la terapia con bifosfonatos
para una "vacunación con fármacos" para permitir que la remodelación ósea normal se reanude y luego para reiniciar la
terapia.

Conclusión

Actualmente, los bifosfonatos son el principal tratamiento para la osteoporosis. Aunque existen preocupaciones sobre
su efecto a largo plazo, son uno de los fármacos más seguros debido a una semivida sérica muy corta (4 mg/5 min de
infusión intravenosa que alcanza menos del 1% de la concentración sérica inicial a las 24 horas post administración) y
alta especificidad del tejido. Por otra parte, ya que el alendronato ahora está fuera de licencia y por lo tanto un
medicamento genérico, es mucho más barato en comparación con otros tratamientos disponibles para la osteoporosis.
Como se describe en esta revisión, hay una amplia gama de alternativas al uso de bifosfonatos, para aquellas personas
que son incapaces de tolerar o están contraindicadas para bifosfonatos. Además, hay nuevas y emocionantes opciones
de tratamiento en el horizonte, cuyo desarrollo ha seguido directamente desde la identificación de moléculas clave
críticas para el mantenimiento de un esqueleto saludable.