Marsico y Kimberlin Italian Journal of Pediatrics ( 2017) 43:38

DOI 10.1186 / s13052-017-0358-8

REVISIÓN Acceso abierto

Congénita La infección por citomegalovirus:

avances y desafíos en el diagnóstico, prevención
y tratamiento
Concetta Marsico 1 * y David W. Kimberlin 2

Resumen

El citomegalovirus (CMV) es la causa más frecuente de infección congénita en todo el mundo, con una incidencia estimada en los
países en desarrollo de 0,6 - 0,7% de todos los nacidos vivos. La carga de enfermedad relacionada con CMV congénito en
substancial, ya que es la causa no genética principal de la pérdida auditiva neurosensorial y una causa importante de discapacidad
del desarrollo neurológico en los niños. A pesar de su importancia clínica, la infección congénita por CMV menudo no se detecta
debido a que la mayoría de los niños infectados son asintomáticos al nacer y los programas de detección no se han aplicado
sustancialmente. Aparte de las medidas de comportamiento, las intervenciones eficaces destinadas a la prevención de la infección
materna y la transmisión de madre a hijo se carece. Debido a la convergencia de los recientes avances en ambas estrategias
diagnósticas y terapéuticas en los bebés con CMV congénito, sin embargo, el campo será probablemente cambiando rápidamente
en sólo los próximos años. Específicamente,

Esta revisión destaca la importancia clínica de la infección congénita por CMV, los avances en el diagnóstico de laboratorio, y los beneficios de la terapia antiviral.
También identifica los esfuerzos globales todavía se requieren en la prevención de la infección materna y en la optimización de la terapia antiviral para reducir aún
más la carga de la enfermedad por CMV congénito.

palabras clave: citomegalovirus congénito, pérdida de la audición, la transmisión de la madre al niño, el cribado neonatal, terapia antiviral

Antecedentes las estrategias terapéuticas disponibles desarrollo e implementación de los

Citomegalovirus humano (CMV) es un virus de ADN humanspecific ubicua,
perteneciente a la Herpesviridae familia. La gran mayoría de las infecciones
por CMV son asintomáticos o autolimitada en niños y adultos sanos. En
pacientes inmunodeprimidos y los fetos infectados, sin embargo, el CMV
produce una alta carga de la enfermedad. La infección congénita por CMV
es la infección congénita más común en todo el mundo, y en el mundo
desarrollado es la primera causa no genética de la pérdida auditiva
neurosensorial (HNS) en niños y una causa importante de retraso del
desarrollo neurológico [1 - 3]. Esta revisión destaca la importancia clínica de
la infección congénita por CMV, los avances en las técnicas de diagnóstico
que pueden tener implicaciones directas para la
* Correspondencia: conce.marsico@gmail.com
1 Departamento de Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales Ciencias Médicas y Quirúrgicas, Neonatología
y, Hospital St.Orsola-Malpighi, Universidad de Bolonia, a través de Massarenti 11, 40138 Bolonia, Italia
programas de cribado, y para prevenir la transmisión de madre a hijo
(TMH) y para mejorar los resultados a largo plazo de los lactantes
sintomáticos.
Significado clínico de la infección congénita por CMV
La infección por CMV es endémica y no muestra variaciones estacionales [4]. La
seroprevalencia CMV varía ampliamente entre las poblaciones y se caracteriza
por un aumento agedependent. En los países desarrollados, la seroprevalencia
de CMV en mujeres en edad de procrear va desde menos de 50 a 85%,
mientras que en los países en desarrollo donde la infección generalmente se
adquiere muy temprano en la vida a través de la lactancia materna y las
condiciones de hacinamiento de la seroprevalencia se aproxima al 100%. Los
factores adicionales asociados con mayor seroprevalencia son más bajos
niveles socioeconómicos, razas no blancas, el cuidado de los niños pequeños, y
la actividad sexual [5 - 7].

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© El Autor (s). 2017 Acceso abierto En este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia 4.0 de Creative Commons Reconocimiento Internacional
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la transmisión de CMV intrauterina puede ocurrir en madres sin inmunidad
preexistente que primero adquieren la infección por CMV en el embarazo
(infección primaria), o en mujeres con anticuerpos preexistentes contra el
citomegalovirus, ya sea por la reactivación de una infección materna anterior o
por la adquisición de una cepa viral diferente (no primaria infección) [8]. Las
infecciones primarias CMV se asocian con el mayor riesgo de transmisión en el
útero en 30 - 35%, mientras que para las infecciones no primarios la velocidad de
transmisión es significativamente menor a 1,1 - 1,7% [1]. Debido a la alta
seroprevalencia de CMV en adultos, congénitas por CMV infección resulta de
infecciones maternas no primarios en casi dos tercios de los niños infectados [9,
10]. La tasa de transmisión vertical aumenta con mayor edad gestacional en la
infección, mientras que hay un mayor riesgo de daño fetal cuando se produce la
infección en las primeras etapas del embarazo [11 - 14].
La infección congénita por CMV es la infección congénita más común del
mundo, con una incidencia estimada en los países desarrollados, que está
entre un 0,6 hasta el 0,7% de todos los nacimientos vivos, lo que resulta en
aproximadamente
60.000 recién nacidos que nacen cada año con la infección congénita por
CMV en los Estados Unidos y la Unión Europea combinados [1, 2, 15].
Dado que la incidencia de la infección por CMV congénita paralelos de
seroprevalencia materna,
la incidencia estimada en el desarrollo
países es aún mayor, entre 1 y 5% de todos los nacidos vivos [5, 6].
El espectro clínico de la infección por CMV congénita varía ampliamente,
desde la completa ausencia de signos de infección (infección asintomática) para
la enfermedad diseminada potencialmente amenazan la vida. Al nacer, el 85 - 90%
de los bebés infectados son asintomáticos y 10 - 15% presente con infección
clínica aparente (enfermedad sintomática) [1, 2]. La presentación de este último
grupo es un continuo de expresión de la enfermedad cuyos hallazgos más
comunes son petequias, ictericia, hepatomegalia, esplenomegalia, microcefalia,
y otros signos neurológicos. Los hallazgos de laboratorio y de imagen incluyen
trombocitopenia, transaminitis, hiperbilirrubinemia directa, coriorretinitis,
neuroimagen anormalidades indicativas de la implicación del sistema nervioso
central (SNC), y SNHL [16, 17]. Sin embargo, los criterios diagnósticos de la
infección sintomática varían ampliamente en la literatura. Por ejemplo, algunas
series de casos consideran sujetos con anormalidades detectadas mediante el
uso de pruebas específicas, incluyendo SNHL, como asintomáticos, mientras
que otros no lo hacen [18, 19]. Y algunos estudios han categorizado los bebés
con bajo peso al nacer aislado como un síntoma, mientras que otros tienen no
[3, 17]. Estas diferencias pueden ser responsables de parte de la variabilidad en
la prevalencia de la infección sintomática y de la gravedad de la enfermedad en
todos los estudios.
Entre los niños que desarrollan HNS relacionadas con el CMV, la pérdida de
audición puede estar presente en el nacimiento o puede retrasarse al inicio. De
inicio tardío HNS se produce durante los primeros años de vida, con una mediana
de edad al inicio de la
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33 meses para sintomática y de 44 meses para los niños asintomáticos.
Aproximadamente el 50% de los niños con pérdida auditiva
neurosensorial tiene un mayor deterioro o la progresión de su pérdida
durante la infancia, y el grado de pérdida auditiva puede fluctuar en hasta
la mitad de los niños [20]. Por lo tanto, es importante que todos los recién
nacidos con infección congénita por CMV, con independencia de su
presentación clínica en el nacimiento, reciben monitoreo audiológico en
serie a lo largo de los primeros años de vida para permitir la detección
temprana de posibles HNS. Incluso si no hay un tratamiento
farmacológico específico puede ser ofrecido a los niños que desarrollan
HNS relacionadas con el CMV, la identificación temprana y las
intervenciones no farmacológicas pueden reducir el deterioro funcional
que resulta de la pérdida de audición, mejorar significativamente el
lenguaje receptivo y expresivo y también el desarrollo social y emocional
del niño afectado [21, 22]. En general, casi el 50% de los síntomas y el
10% de los lactantes asintomáticos desarrollan algún grado de pérdida
auditiva, por lo que la infección congénita por CMV la causa no genética
líder de HNS en niños [2, 3]. Se estima que casi el 25% de la pérdida de
audición en los niños de 4 años de edad es atribuible a congénita por
CMV [23]. una alteración vestibular también se ha informado con
frecuencia, y, posiblemente, puede mostrar un deterioro progresivo en el
tiempo [24]. Además, CMV congénita es la causa viral principal de
retraso del desarrollo neurológico, con una gran proporción de lactantes
sintomáticos que sufren de cierto grado de psicomotoras y cognitivas
discapacidad, y con deficiencia visual en hasta la mitad de los lactantes
sintomáticos [2, 17, 25]. S t siglo [26].
El diagnóstico de la infección congénita por CMV
A pesar de su salud, sociales, y la carga económica, la infección congénita por CMV
a menudo no se detecta al nacer debido a que la mayoría de los lactantes
afectados son asintomáticos o presentan síntomas que son lo suficientemente
específica que lo hacen los médicos no prontas para sospechar la infección por
CMV. Los programas de detección, tanto en mujeres embarazadas y en recién
nacidos, no se han desarrollado o implementado. En los últimos años uno de los
obstáculos para la implementación de un programa de cribado neonatal ha sido la
falta de una prueba de detección muy adecuado para el análisis de alto
rendimiento. Tradicionalmente, el aislamiento del virus a partir de orina o saliva en
cultivos de tejidos ha sido el método estándar para el diagnóstico de la infección por
CMV congénita. Esta técnica es en mano de obra y que consume muchos recursos,
requiere cultivos de tejidos, y por lo tanto no es adecuado para fines de selección
generalizado.
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La optimización de la tecnología de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real
(PCR) ha dado lugar a avances importantes en las posibilidades de diagnóstico, ya que es
susceptible de automatización, es de bajo costo, y es poco probable de ser afectados por
almacenamiento de las muestras y las condiciones de transporte [27 , 28].
En vista de las rutas de los programas metabólicos y de cribado genético
existentes en muchos países, manchas de sangre seca (DBS) se han planteado
la hipótesis de que una muestra de detección prácticas para la infección
congénita CMV. El único basado en la población, la comparación grande,
prospectivo de la detección de ADN de CMV por PCR en tiempo real en DBS a
un ensayo basado en cultivo en la infección congénita CMV se llevó a cabo por
el Instituto Nacional de la Sordera y Otros Trastornos de Comunicación (NIDCD)
CMV y multicéntrico audición Prueba de detección (CARILLONES) Estudio. En
este ensayo, los ensayos de DBS de PCR produjeron resultados decepcionantes
[27]. Se utilizaron dos protocolos de extracción de ADN y PCR diferentes para
determinar la sensibilidad y especificidad de los ensayos de PCR en tiempo real
de DBS. De los 20.448 niños tamizados, 92 (0,45%) había confirmado la
infección congénita CMV, pero sólo 28 de estos 92 lactantes infectados (30%)
fueron diagnosticados con la infección por CMV congénita mediante el uso de
ensayos de PCR en tiempo real de DBS. En general, la sensibilidad de DBS
PCR varió de 28,3% (95% intervalo de confianza [IC],
intervención de cribado neonatal, y la terapia antiviral neonatal.
17,4% - 41,4%) utilizando un ensayo de un único cebador a 34,4% (IC del 95%, 18,6% - 53,2%)
utilizando un ensayo de dos cebadores. La especificidad de los dos protocolos de PCR
fue 99,9% (IC del 95%,
99,9% - 100%). Otros estudios informaron de forma variable una mayor
sensibilidad de la detección de ADN de CMV por PCR en DBS, hasta el 100%,
pero todos eran estudios retrospectivos o estudios prospectivos de poblaciones
seleccionadas con infección conocida CMV [29 - 33]. Las razones de esta gran
variabilidad en la sensibilidad podrían estar relacionadas con cuestiones técnicas
(método de extracción de ADN, protocolo de PCR, la cantidad de papel
manchado), pero también podría ser debido al hecho de que no todos los recién
nacidos con infección congénita por CMV, ya sea sintomática o asintomática ,
tienen viremia detectable en el nacimiento [34]. En este momento y con los
métodos disponibles, las pruebas de CMV con DBS-PCR en tiempo real, por lo
tanto no es adecuado para el propósito de la revisión de CMV, y su utilidad
principal sigue siendo el diagnóstico retrospectivo de la infección congénita por
CMV en los niños que presentan secuelas de aparición tardía. En estas
situaciones, sin embargo, un resultado positivo confirma la infección congénita por
CMV, pero un resultado negativo no descarta la infección congénita por CMV. A
diferencia de las muestras de DBS, en tiempo real el ensayo de PCR en hisopos
de saliva de estudio CHIMES produce excelentes resultados, tanto para hisopos
secaron al aire y para hisopos enviadas al laboratorio en medio de transporte viral
[28]. La sensibilidad y especificidad del líquido-saliva (los enviados en medio de
transporte viral) ensayo de PCR fueron 100% (IC del 95%,
95,8% a 100%) y 99,9% (IC del 95%, 99,9% a 100%), respectivamente; para
la saliva seca PCR sensibilidad y especificidad del ensayo fueron 97,4% (IC
del 95%, 90,8% a 99,7%) y 99,9%
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(CI 95%, 99,9% a 100%), respectivamente. Los ensayos de PCR se llevaron a cabo
sin una etapa de extracción de ADN, haciendo de esta estrategia aún más práctico
para propósitos de selección. La tasa de resultados falsos positivos en ambos
hisopos era menos de
0,03%; Así, si el ensayo de PCR saliva se utiliza para detectar los recién nacidos, un
resultado de cribado positivo se debe confirmar en las primeras 3 semanas de edad
para evitar resultados de detección de falsos positivos [28, 35]. La excelente
sensibilidad analítica y la facilidad de la recogida de saliva en los recién nacidos
hacen de este espécimen ventajoso para la detección de CMV neonatal. Los otros
espécimen en la que CMV se excreta constantemente en grandes cantidades en la
infección congénita es la orina, pero su colección usando una bolsa pueden ser
complicados en los recién nacidos por un número de factores (por ejemplo, diuresis
insuficiente, pérdida de muestras, contaminación). La aplicación de PCR en tiempo
real en orina recogida mediante el uso de otras estrategias, tales como bolas de
algodón o tarjetas de filtro en pañales, no ha sido evaluado en programas de cribado
grandes, basados ​en la población y no se ha comparado con un método de
diagnóstico estándar de oro [36, 37].
Prevención de la infección congénita por CMV
Las estrategias para reducir la carga de enfermedad por CMV congénito puede
ser implementada en diferentes etapas, e incluyen la prevención de la infección
materna, la prevención de la transmisión vertical, la detección precoz y la
A diferencia de muchos otros agentes infecciosos potencialmente
dañinos para el feto y el recién nacido, el diagnóstico prenatal mediante
el uso de la serología materna para el CMV no se recomienda de forma
rutinaria por varias razones, siendo la más importante la falta de
disponibilidad de intervenciones específicas probadas para las mujeres
embarazadas que experimentan una primaria por CMV infección y
también el hecho de que los bebés más infectados congénitamente
nacen a las mujeres que sufren una infección materna no primaria. En
2005 un estudio no aleatorio indicó que la administración de globulina
hiperinmune CMV-específica (HIG) para las mujeres embarazadas con
infección primaria por CMV podría conducir a una disminución
significativa en la tasa de transmisión vertical (que pasó del 40 al 16%) y
sobre el riesgo de la enfermedad congénita (decrece de 50 a 3%) [38].
Después, - 41]. Sin embargo, en 2014 los resultados de la primera fase II
aleatorizado, controlado con placebo sobre el uso de virusspecific HIG
para la prevención de la infección congénita por CMV se publicaron y
reveló que la diferencia en la tasa de infección congénita entre el grupo
de mujeres embarazadas que tenían HIG recibido y el grupo de placebo
no fue estadísticamente significativa (30% vs. 44%, P = 0.13) [42]. Debido
a que el efecto fue menor de lo esperado (puntos 14% de porcentaje), sin
embargo, la potencia para detectar una diferencia de este tipo con el
tamaño de la muestra disponible (123 mujeres) también era pequeño. El
estudio también mostró que los resultados clínicos de la congénita
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la infección en el nacimiento fueron similares en los dos grupos, y que el número
de eventos adversos obstétricos fue mayor en el grupo HIG en comparación con
el grupo placebo (13% vs. 2%). Otros dos ensayos de fase III aleatorizados,
controlados con placebo de HIG en el embarazo para la prevención de la
transmisión vertical de CMV están actualmente en curso en los Estados Unidos
(ClinicalTrials.gov, NCT01376778) y en Europa (ClinicalTrialsRegister.eu,
EudraCT Nº 2007-004692-19 ); Ambos tratan de inscribir a un gran número de
mujeres embarazadas, que está resultando difícil en el juicio Estados Unidos.
Hasta que esos resultados están disponibles, sin embargo, no hay pruebas
controladas que apoya el uso de HIG en mujeres embarazadas para la prevención
o tratamiento de la infección congénita por CMV.
La terapia antiviral en las mujeres con infección por CMV en el embarazo
también se ha estudiado en pequeñas series. Recientemente se han
publicado resultados de una fase II, multicentro, estudio de etiqueta abierta
con un brazo que evaluó la eficacia de dosis alta valaciclovir oral (8 g al día)
en mujeres embarazadas que llevan un feto infectado moderadamente CMV
[43]. Un feto moderadamente infectados por CMV se definió por la presencia
de uno o más mensurables características de ultrasonido extracerebrales
compatibles con la infección por CMV y / o uno anormalidad cerebral aislada
y / o hallazgos de laboratorio de la infección por CMV en la sangre fetal. Se
excluyeron las mujeres con fetos sin signos de infección y los fetos con
anomalías cerebrales graves ultrasonidos. En este ensayo, 41 mujeres
recibieron valaciclovir durante una media de 89 días. El fármaco fue bien
tolerado en esta población. El uso de un Simon ' s diseño óptimo de dos
etapas, el valaciclovir se supone que tienen un efecto positivo si al menos
31/43 recién nacidos eran asintomáticos en el nacimiento. Los resultados del
estudio mostraron que el número de niños asintomáticos al nacer era de
34/43, lo que implica beneficio de este enfoque terapéutico. Además, en
comparación con una cohorte histórica, el uso de valaciclovir aumentó
significativamente la proporción de recién nacidos asintomáticos de 43% sin
tratamiento a 82% con el tratamiento. Aunque estos datos son alentadores,
dada la limitación tanto en el tamaño de la muestra y el diseño del estudio,
esta estrategia terapéutica debe investigarse más a fondo antes de la terapia
antiviral puede ser considerado en mujeres embarazadas.
Otra limitación importante para el diagnóstico prenatal para el CMV es
que, como se mencionó anteriormente, un alto porcentaje de recién nacidos
con infección congénita por CMV es nacido de madres con infecciones no
primarios durante el embarazo. El diagnóstico de una infección por CMV no
primario en el embarazo es un reto, ya virológica o marcadores
inmunológicos para las infecciones por CMV no primarios no han sido
todavía identificado [5].
Esta compleja naturaleza de la inmunidad protectora CMV, con la
posibilidad tanto de reactivación de una infección previa y el riesgo de
reinfección por cepas virales genéticamente distintas, también produce
un gran desafío para el desarrollo de una vacuna eficaz contra el CMV.
Un
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vacuna ideal destinado a reducir el impacto de la infección congénita por
CMV debe tener la capacidad de proteger a las mujeres seronegativas
tanto de la infección primaria, sino también para aumentar
la respuesta inmune en
mujeres seropositivas para prevenir la reactivación o reinfección. Muchos
candidatos a vacuna de CMV se encuentran en diferentes etapas de la
investigación, e incluyen vacunas de proteínas recombinantes con
adyuvante basado en la capacidad inmunógena de la glicoproteína de
envoltura B (gB) o en la subunidad de múltiples componentes para producir
una inmunogenicidad más amplio; vacunas replicationimpaired o
defectuosos en la replicación vivas atenuadas recombinantes; vacunas que
expresan productos génicos de CMV inmunogénica usando el plásmido de
ADN o tecnologías basadas en péptidos; enfoques vacuna vectorizada
basado en la expresión de antígenos de CMV utilizando sistemas partícula
similar a virus (VLP) de virus vivo y [44]. Un estudio anterior de fase II de
una vacuna subunidad adyuvante gB / MF59 en mujeres después del parto
demostró una eficacia de aproximadamente el 50% contra la infección
primaria, con la protección observada predominantemente en los primeros
12 meses después de la vacunación [45]. En una evaluación posterior de las
muestras de estudio, las mujeres que se inscribieron y resultado
seropositivos también recibieron la vacuna GB / MF59 o un placebo para
determinar si la vacuna produce una respuesta de anticuerpos aumentada;
esta investigación encontró que los títulos de anticuerpos
en las mujeres vacunadas eran
potenciado y mantenido más alto 6 meses después de la vacuna final en
comparación con el grupo placebo [46]. Si tal impulso puede prevenir la
infección no primaria sin embargo, no se conoce. A pesar de estas
observaciones y los muchos resultados prometedores recientes de
vacunas candidatas en modelos animales y en los receptores de
trasplante [44, 47], la perspectiva de una vacuna para la prevención de la
infección materna y congénita no parece factible en un futuro próximo.
Hasta la fecha, el pilar de intervenciones para la prevención de la
infección materna, ya su vez de la infección congénita, sigue siendo la
educación de las mujeres embarazadas con respecto a las fuentes de
exposición y las intervenciones conductuales para limitar la exposición al
CMV [35, 48]. Una fuente clave de la exposición CMV está representada
por niños pequeños que pueden arrojar CMV en la saliva y la orina. Por
lo tanto, ' nariz, evitando besar a los niños en su boca y evitar compartir
alimentos, bebidas y otros utensilios que puedan estar expuestas a los
niños ' s fluidos corporales. Los estudios han demostrado que estas
intervenciones basadas en el asesoramiento para las mujeres
seronegativas CMV pueden ser eficaces en la reducción de la
transmisión del CMV [49, 50], y es concebible que limitar la exposición al
CMV podría beneficiar también a las mujeres CMV seropositivos.
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El tratamiento de la infección congénita por CMV
Los avances en la terapia antiviral neonatal para lactantes sintomáticos han
sido sustanciales en los últimos años. Los estudios que evalúan el tratamiento
de la infección congénita por CMV se iniciaron hace 30 años, con ganciclovir
(GCV, que es un análogo acíclico desoxiguanosina) como el primer fármaco
para ser evaluados.
En 2003 la Antiviral Grupo de Estudio de Colaboración (CASG) del
Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) publicó
los resultados de la primera fase III, aleatorizado y controlado de la
terapia GCV 6-semanas versus ningún tratamiento, para determinar los
efectos de GCV en la función auditiva en recién nacidos sintomáticos con
la participación del SNC [51]. Cien recién nacidos, todos
≤ 1 mes de edad, fueron incluidos y asignados al azar a recibir GCV a 6 mg /
kg / dosis por vía intravenosa dos veces al día o ningún tratamiento. El criterio
de valoración principal fue escuchar la mejora, o para las personas con
audición normal en la preservación de línea de base de la audición normal,
entre el inicio y los 6 meses de seguimiento. A pesar de que los perdidos
durante el seguimiento tasa en el estudio fue alta, los resultados demostraron
que una terapia GCV 6 semanas mejora los resultados de escuchar a los 6
meses. De hecho, 84% de los receptores GCV había mejorado o protegido
audiencia a los 6 meses, en comparación con 59% del grupo no tratado ( P = 0,06);restantes de las puntuaciones de Bayley-III también. Notablemente, VGCV
ninguno de los destinatarios GCV había audición deterioro a los 6 meses, en
comparación con 41% del grupo no tratado ( P < 0,01). Además 21% de los
receptores GCV tenía empeoramiento de la audición en su mejor oído entre el
inicio y 1 año o más, en comparación con 68% en el grupo no tratado ( P = 0,002). el 63% en el estudio anterior de 6 semanas de GCV intravenoso. Después de
La principal toxicidad relacionada con esta estrategia terapéutica fue el
desarrollo de una neutropenia clínicamente significativa en el 63% de los
pacientes tratados, en comparación con 21% en el grupo no tratado ( P < 0.01),
así como la necesidad de un acceso intravenoso a largo plazo. A
farmacocinético estudio posterior / farmacodinámico por el CASG determinó
que 16 mg / kg / dosis de valganciclovir (VGCV), el profármaco oral de GCV,
administrada por vía oral dos veces al día proporciona de forma fiable la
exposición sistémica comparable a GCV como logrado en el ensayo de fase
III de GCV intravenoso , evitando así la necesidad de la conexión intravenosa
[34].
Con base en el hecho de que la diseminación viral prolongada se
produce en niños infectados congénitamente, que puedan presentar con
secuelas retardada, y que el ADN de CMV se ha detectado en la perilinfa
de niños sometidos a la implantación coclear para SNHL CMV inducida por
hasta 4 años de edad [52 ], el CASG la hipótesis de que una mayor
duración de la terapia antiviral podría resultar en la supresión más
prolongada de la replicación viral y una mejora adicional en los resultados.
En el 2008 - 2013 período, el CASG llevó a cabo una fase III, aleatorizado,
controlado con placebo comparando 6 semanas de tratamiento VGCV oral
(6-semanas grupo) con 6 meses de terapia oral VGCV (grupo 6-meses)
[19].
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La población del estudio consistió en lactantes sintomáticos, los 30 días de
edad o menos, con o sin afectación del SNC. Esta extensión de los criterios
de inclusión, en comparación con el primer juicio en el que sólo se incluyeron
los niños con afectación del SNC, se basó en los resultados de un estudio de
seguimiento durante un período de 30 años lo que sugiere que la enfermedad
por CMV diseminada al nacer con o sin SNC participación fue predictivo de
HNS [53]. VGCV se administró a 16 mg / kg / dosis dos veces al día. El punto
final primario del estudio fue el cambio en la audición bestear desde el inicio
hasta 6 meses, y los puntos finales secundarios incluido el cambio en la
audición desde la línea base a los 12 y 24 meses, y la comparación de
resultado del desarrollo neurológico a los 12 y 24 meses mediante el uso de
el Escalas de Bayley de Desarrollo Infantil y del niño, edición III (Bayley-III),
entre los grupos de estudio. En el estudio participaron 109 niños, 96 de los
cuales fueron asignados para recibir la medicación del estudio ciego después
de recibir 6 semanas de VGCV. Los resultados mostraron que una mayor
duración de la terapia antiviral no mejora aún más la función de audición a los
6 meses, pero mejora los resultados de audición a los 12 y 24 meses, en
comparación con una terapia de 6 semanas (73% vs. 57%, P = 0,01; 77% vs.
64%, P = 0,04). A los 24 meses, el grupo de 6 meses también tuvo
puntuaciones mejor desarrollo neurológico en el componente
languagecomposite de la Bayley-III ( P = 0,004), y no había sugerencia de
beneficios para el desarrollo adicional de la terapia en los componentes
oral se asocia con un menor riesgo de neutropenia en comparación con GCV
intravenoso: 19% de los sujetos desarrolló una neutropenia clínicamente
significativa durante las primeras 6 semanas de tratamiento, comparado con
la asignación al azar en el ensayo más reciente, la incidencia de neutropenia
fue similar entre el 6 semanas y el grupo de 6 meses (21% frente a 27%, P = 0,64).
Sobre la base de este estudio, VGCV durante 6 meses ahora se considera
una opción terapéutica eficaz y bien tolerado para lactantes sintomáticos para
mejorar la audición y los resultados a largo plazo del desarrollo neurológico
[35]. La decisión de iniciar la terapia antiviral en recién nacidos con infección
congénita por CMV sintomática debe implicar una defensa adecuada en
relación con los beneficios y riesgos potenciales de la terapia antiviral. Al lado
de la neutropenia, hay evidencia de carcinogenicidad y gonadotoxicidad de
GCV en algunos modelos animales, aunque no aparezcan estos efectos se
han demostrado en los seres humanos en este momento.
A pesar de estos avances prometedores en la terapia antiviral, algunas
preguntas siguen sin respuesta sobre el tratamiento de la infección
congénita por CMV. Actualmente no hay evidencia de beneficio de la
terapia antiviral en los lactantes asintomáticos, ya que no fueron incluidos
en ninguno de los estudios antes mencionados, y por lo tanto los niños
asintomáticos no deben recibir antivirales
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terapia. Un ensayo de fase II de valganciclovir oral en esta población se evaluación (mejora o ningún cambio en comparación con otros) desde el inicio
pondrá en marcha en breve por el CASG. Puesto que los niños hasta 6 meses (ClinicalTrials.gov, NCT01649869).
asintomáticos representan la gran mayoría de los recién nacidos con
infección congénita por CMV y están en (una aunque menor en
conclusiones
comparación con los lactantes sintomáticos) riesgo de desarrollar
La infección congénita por CMV es responsable de una alta carga de la
secuelas de aparición tardía, se han realizado muchos esfuerzos para
enfermedad en todo el mundo. Las estrategias preventivas distintas de las
identificar un predictor neonatal de HNS en esta población. Si tiene éxito,
medidas de comportamiento durante el embarazo aún faltan, pero hay un gran
la identificación de un biomarcador fiable para clasificar los lactantes
interés en la investigación se centró en el campo. avances significativos en las
asintomáticos en grupos de riesgo sería importante ayudar a su gestión,
modalidades de diagnóstico y de terapias antivirales neonatales se han producido
tanto a partir de una investigación y una perspectiva de la atención
en los últimos años. A, a gran escala prueba de detección altamente sensible
clínica. La gran atención se ha centrado en un papel predictivo potencial
aplicable usando una muestra fácilmente recogido en los recién nacidos se ha
de la carga viral en la sangre periférica, con algunos estudios publicados
desarrollado, por lo que es factible considerar el desarrollo e implementación de
(pero otros no) que apoyan esta hipótesis [54 - 57]. Algunos de estos
un programa de cribado generalizado. Una terapia antiviral eficaz y bien tolerado
estudios informaron un umbral por encima del cual viral el riesgo de HNS
ya está disponible para los lactantes sintomáticos para mejorar la audición y del
parece ser el aumento [55, 56], mientras que otros no tienen. En el
desarrollo neurológico resultados, aunque no elimina completamente el riesgo de
momento actual, los datos de carga viral en la infección congénita por
secuelas a largo plazo. No hay opciones farmacológicas están disponibles para
CMV no son sencillos, y con frecuencia se basan en un pequeño número
los lactantes asintomáticos y para los niños con la morbilidad relacionada con el
de sujetos o que carece de una adecuada a largo plazo de seguimiento.
CMV-más allá del período neonatal, pero un gran estudio de fase II realizado por
Se necesitan urgentemente más estudios para clarificar la utilidad de la
el CASG en lactantes asintomáticos va a empezar pronto en los Estados Unidos.
carga viral en la sangre como un predictor de HNS. Este punto es de
Los esfuerzos en curso están destinadas a proporcionar evidencia para apoyar el
especial importancia alta a la luz del renovado interés en los programas
proceso de toma de decisiones en estos bebés, con el objetivo final de mejorar la
de cribado para la infección congénita por CMV en todo el mundo. Es
calidad de vida de los miles de niños que cada año nacen con la infección
probable que los bebés más asintomáticos serán identificados por los
congénita por CMV.
programas de detección, lo que conduce a una necesidad urgente de la
comprensión de la mejor gestión de estos infantes. Otro reto importante
en la aplicación del tratamiento de datos es si el tratamiento antiviral debe
ofrecerse a los niños con hallazgos inespecíficos,, leves aisladas, así
como a los lactantes con HNS aislado; los niños con esas características
no se inscribieron en gran número en el CASG ' s ensayos clínicos, y por lo abreviaturas
tanto no hay ninguna evidencia sobre la eficacia de la terapia en estos CASG: Grupo de Estudio antiviral de colaboración; CARILLONES: CMV y Audición multicéntrico; CMV:
citomegalovirus; SNC: sistema nervioso central; DBS: Secado manchas de sangre; GCV: El ganciclovir;
recién nacidos. El último punto crítico es el tratamiento de los niños con
HIG: globulina hiperinmune; TMI: madre a hijo transmisión; PCR: reacción en cadena de la polimerasa;
aislados de aparición tardía HNS, y en concreto si la terapia antiviral se HNS: La pérdida auditiva neurosensorial; VGCV: El valganciclovir

puede ofrecer más allá del período neonatal a los niños que presentan o
desarrollan HNS. Algunos de estos puntos se espera que se aclare en los
Agradecimientos
próximos años, ya que los diferentes ensayos con bebés y niños con
Ninguna.
pérdida auditiva neurosensorial relacionadas con el CMV en los que se
inicia el tratamiento más allá del primer mes de vida están en curso. Una
Fondos
fase III, ensayo no aleatorizado de 6 semanas VGCV está reclutando El trabajo descrito en este informe ha sido financiado en su totalidad o en parte con fondos federales del

niños infectados congénitamente con aislados HNS hasta 12 semanas de
edad en los Países Bajos, para evaluar el efecto de VGCV en la
prevención del deterioro de la audición a los 20 meses de edad
(ClinicalTrials. gov, NCT02005822). Y una fase
Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud, en virtud
de contratos No. N01-AI-30025, HHSN272201100035C y HHSN2722016000017C.
La disponibilidad de datos y materiales
No aplica.

autores ' contribuciones

CM redactó el manuscrito inicial. DWK revisado y revisión crítica del manuscrito. Todos los
autores aprobado el manuscrito final como presentado.

Conflicto de intereses
Los autores ' declaran que no tienen ningún interés en competencia.

El consentimiento para la publicación

II, aleatorizado, controlado con placebo de 6 semanas VGCV frente a las 6
No aplica.
semanas de placebo por el CASG está reclutando a niños con pérdida auditiva
neurosensorial de 1 a 48 meses de edad, para evaluar el cambio en la la aprobación ética y el consentimiento para participar
audiencia total de la oreja No aplica.
Marsico y Kimberlin Italian Journal of Pediatrics ( 2017) 43:38
Editor ' s Nota
Springer Naturaleza se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en los mapas
publicados y afiliaciones institucionales.
datos del autor
1 Departamento de Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales Ciencias Médicas y Quirúrgicas, Neonatología
21. Academia Americana de Pediatría, Comité Conjunto sobre Audición Infantil. Año 2007 declaración de
y, Hospital St.Orsola-Malpighi, Universidad de Bolonia, a través de Massarenti 11, 40138 Bolonia, Italia. 2 Departamento
de Pediatría, División de Enfermedades Infecciosas de Pediatría, Universidad de Alabama en Birmingham,
niños ' s Harbour Building 303, 1600 7th Avenue South, Birmingham, AL 35233, EE.UU..
Recibido: 27 Marzo 2017 Aceptado: 8 de Abril 2017
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pérdida de audición en los niños pequeños con infección congénita. Pediatr Infect Dis J. 2009; 28: 588 - 92.
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